各類口服降糖藥品作用特點各類降糖藥作用特點第1頁糖尿病治療糖尿病教育飲食控制運動控制降糖藥品血糖自我監(jiān)測各類降糖藥作用特點第2頁

加磺脲類加格列酮類加用基礎胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類診療生活方式干預+二甲雙胍A1C≥7%否是*加基礎胰島素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲類-最廉價A1C≥7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C≥7%否加基礎胰島素A1C≥7%否是*胰島素強化A1C≥7%否是**每3個月，最少每6個月1次檢測HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干預+二甲雙胍胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基礎胰島素－最有效加基礎胰島素或胰島素強化各類降糖藥作用特點第3頁口服降糖藥種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑各類降糖藥作用特點第4頁各類口服降糖藥作用部位↑諾和龍（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損↓葡萄糖苷酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑各類降糖藥作用特點第5頁口服降糖藥種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑各類降糖藥作用特點第6頁磺脲類藥品作用機理那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥品受體磺脲類藥品受體去極化格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K+通道關閉胰島素釋放各類降糖藥作用特點第7頁與B-細胞膜上Su受體特異性結合抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，B-細胞去極化，改變膜電位。鈣離子通道開啟。鈣離子內流增加，B細胞內結合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促進B細胞內結合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。抑制內原性肝糖形成。降低靶細胞胰島素抵抗，增加胰島素受體敏感性。一些磺脲類藥品可改變脂代謝，使HDL-C增加，降低TG濃度，降低血小板聚集，黏附等胰外作用

磺脲類降糖藥作用機制（一）各類降糖藥作用特點第8頁格列美脲（Glimepiride，亞莫利）

與其它SU類有所不一樣格列苯脲所結合SU類受體是140kd亞單位而格列美脲所結合是65kd亞單位。格列美脲與β細胞結合比格列苯脲快3倍能使Ins快速釋放，而與β細胞解離速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖頻率發(fā)生較低。激活GS轉運子活性，較其它SU類控制血糖更加好，而ns分泌更少。提升外周組織Ins敏感性。對β細胞相對更特異，血管活性副作用少。各類降糖藥作用特點第9頁1.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代：優(yōu)降糖（格列本脲）2.5-15mg/日美吡噠（格列吡嗪）5-30mg/日

瑞易寧（控釋片）5-20mg/日達美康（格列齊特）80-320mg/日糖適平（格列喹酮）30-180mg/日3.第三代？格列美脲（亞莫利）1-8mg/日磺脲類各類降糖藥作用特點第10頁降低血糖幅度約3-4mmol/L（54-72mg/dL）各類降糖藥作用特點第11頁慣用磺脲類降糖藥作用特點（1）藥名半衰期（h)作用時間(h)天天劑量(mg)特點D860（1959）氯磺丙脲（1957）格列苯脲（1969）格列吡嗪（1971）7355-102-46-1024-7216-2412-14500-3000100-5002.5-152.5-30藥效時間短，肝臟代謝，活性低產物在1-2天內從腎臟排出藥效時間長，可引發(fā)連續(xù)性低血糖，尤其在肝腎功效下降者和老年人。全部排出體外需10天以上藥效最強，50%從腎臟排出，輕易發(fā)生低血糖，全部排出需5天藥效僅次于優(yōu)降糖，半衰期短，較少發(fā)生低血糖，二十四小時內由腎臟排97%各類降糖藥作用特點第12頁慣用磺脲類降糖藥作用特點（2）藥名半衰期（h)作用時間(h)天天劑量(mg)特點格列齊特（1979）格列喹酮（1975）格列美脲2-61.5-25-810-125-816-2480-32030-1800.5-8作用緩解，低血糖少，代謝產物在2天內排泄98%。95%從胃腸道排出，故適適用于輕度腎功效不全者刺激胰島素分泌，減輕胰島素低抗，大部分從腎臟排泄。每日一次服藥。各類降糖藥作用特點第13頁磺脲類降糖藥品選擇（1）氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰）為第一代磺脲類降糖藥作用遲緩而持久，半衰期長代謝產物由腎臟排出，代謝產物比母藥作用更強可發(fā)生嚴重低血糖及夜間低血糖偶有引發(fā)水潴留及夜間低血糖各類降糖藥作用特點第14頁磺脲類降糖藥品選擇（2）格列本脲（Glibenchamide，優(yōu)降糖）為第二代磺脲類第一個品種半衰期較長，口服后與B-細胞結合后遲緩釋放，連續(xù)作用時間長。降糖作用最強，以降空腹血糖效果較佳。從小劑量開始，每日一次，按需要遲緩調整。有胃腸道反應，但價格廉價。各類降糖藥作用特點第15頁磺脲類降糖藥品選擇（3）

格列齊特（Gliclazide，達美康、優(yōu)達靈）為中-短效磺脲類降糖類藥?？纱龠M第一相胰島素分泌，發(fā)生低血糖機率較小。在磺脲類降糖藥中，降低血小板集聚作用顯著。有報道可延緩視網(wǎng)膜病變發(fā)展。各類降糖藥作用特點第16頁磺脲類降糖藥品選擇（4）格列吡嗪（Glipizide，美吡達，依比達，滅特尼）吸收快速、完全，為速效、短效制劑。服藥后作用高峰時間與餐后血糖高峰時間較一致。對餐后高血糖有很好控制作用，較少引發(fā)嚴重低血糖。慣用劑量為每日5-20mg。各類降糖藥作用特點第17頁磺脲類降糖藥品選擇(5)格列吡嗪控釋片（GlipizdeXL瑞易寧）是較特殊胃腸道控釋系統(tǒng)（GITS）設計控釋片。每日一次，可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定水平。每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)?？稍黾右葝u素敏感性。對減輕和阻止糖尿病心血管并發(fā)癥有益處。

各類降糖藥作用特點第18頁磺脲類降糖藥品選擇(6)格列喹酮（Gliqudone，糖適平）快速吸收而近乎完全吸收?？诜?-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要在肝臟代謝，約95%由膽汁排出。*少許（約5%）由腎臟排出。對腎功效較差者可應用，肝功效差者不用。各類降糖藥作用特點第19頁磺脲類降糖藥品選擇(7)格列美脲（Glimepiride，亞莫利）適合用于對其它磺脲類降糖藥失效糖尿病患者能同時降低空腹及餐后血糖?？诜?小時濃度顯著上升，2-3小時達峰值。代謝產物60%由尿排出，40%由腸道排出。伴有腎功效不全者，對本藥能很好耐受。各類降糖藥作用特點第20頁

SU類藥品適應癥單純飲食、運動治療不滿意，有一定胰島功效者均可使用。肥胖者用SU類要尤其注意加強飲食控制。各類降糖藥作用特點第21頁SU類藥品禁忌癥嚴重肝腎功效不全合并嚴重感染、創(chuàng)傷及大手術期間DKA孕婦對SU過敏其它顯著副作用各類降糖藥作用特點第22頁SU類藥品副作用胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉肝功效損害皮膚反應：瘙癢、皮疹、斑丘疹低血糖反應（優(yōu)降糖、氯磺丙脲）各類降糖藥作用特點第23頁磺脲類降糖藥

注意事項小劑量開始;短效藥品分次服用;中長期有效頓服;假如用到最大量效果仍不好，能夠換用作用更強磺脲類藥品或聯(lián)合其它類藥品或使用胰島素治療。各類降糖藥作用特點第24頁原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效原發(fā)性失效（Primaryfailure）約占15-20%繼發(fā)性失效（Secondaryfailure)

定義：SU足量1-2個月，F(xiàn)BS>180mg/dL處理：1.去除原因2.與其它OHA(口服降糖藥品)適用3.與胰島素聯(lián)用各類降糖藥作用特點第25頁口服降糖藥種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑各類降糖藥作用特點第26頁雙胍類增加周圍組織對葡萄糖攝取和利用，降低腸道對葡萄糖吸收，增加胰島素敏感性。各類降糖藥作用特點第27頁雙胍類藥品作用機制不增加胰島素分泌降低肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994各類降糖藥作用特點第28頁二甲雙胍藥品動力學小腸吸收吸收半量時間0.9-2.6h血漿半衰期1.7-4.5h生物利用度50-60%不與蛋白結合在尿中以原型排出，12h內去除90%各類降糖藥作用特點第29頁二甲雙胍藥理作用抗高血糖藥品對正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周圍組織對GS攝取和利用降低胃腸道GS吸收抑制肝糖異生，在肝細胞膜水平上，恢復胰島素對腺苷環(huán)化酶抑制能力，從而降低肝糖原異生，降低肝糖輸出降血脂、降體重、降血壓、降PAI(纖溶酶原激活物抑制劑1)改進胰島素抵抗各類降糖藥作用特點第30頁

降血糖幅度單用：空腹血糖↓20%以上餐后血糖降低更顯著與SU聯(lián)用：再降低20%各類降糖藥作用特點第31頁二甲雙胍優(yōu)點

降糖作用顯著，存在劑量—效應關系最小有效劑量0.5g，最正確劑量2.0g，治療劑量內二甲雙胍極少誘發(fā)乳酸性酸中毒應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素顯著高者為首選。不增高血胰島素水平，不增加體重，含有調脂、抗凝作用各類降糖藥作用特點第32頁適應癥肥胖T2DM與SU聯(lián)用與Insulin聯(lián)用（T1DM，T2DM）各類降糖藥作用特點第33頁禁忌癥嚴重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營養(yǎng)不良，缺氧性疾病DKA(酮癥酸中毒)、DK(酮癥)嚴重感染、手術、創(chuàng)傷等應激狀態(tài)妊娠血乳酸>3mmol/L,血肌酐>1.3m/dl，急性心機梗塞，心肺功效不全為停藥指征。各類降糖藥作用特點第34頁不良反應胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約20%頭痛、頭暈。少見乳酸性酸中毒（常見于應用苯乙雙胍者）各類降糖藥作用特點第35頁口服降糖藥種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑各類降糖藥作用特點第36頁

α-糖苷酶抑制劑淀粉多糖單糖（葡萄糖、果糖）血液主要作用：抑制α糖苷酶活性，延緩腸道對碳水化合物吸收。餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。α糖苷酶

淀粉酶

（小腸上段）

各類降糖藥作用特點第37頁a-糖苷酶抑制劑作用機制a-糖苷酶包含：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶等。其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形結果糖和葡萄糖。小腸刷狀緣a-糖苷酶被抑制后，造成腸道葡萄糖吸收減慢，降低餐后高血糖。各類降糖藥作用特點第38頁二、a-糖苷酶抑制劑代謝路徑口服后極少吸收，主要由腸道降解或以原形從腸道排出。對B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。對a-糖苷酶抑制是可逆，不會引發(fā)碳水化合物吸收障礙。各類降糖藥作用特點第39頁各類降糖藥作用特點第40頁α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---各類降糖藥作用特點第41頁主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收碳水化合物經細菌發(fā)酵造成腹脹、腹痛、腹瀉.個別患者出現(xiàn)黃疸

α-葡萄糖苷酶抑制引發(fā)不良反應原因糖十二指腸空腸回腸大腸排氣、腹部鼓脹、腹瀉時間血糖后藤由夫(東北厚生年金醫(yī)院內科)各類降糖藥作用特點第42頁臨床療效以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐步下降不升高血漿胰島素濃度各類降糖藥作用特點第43頁劑量及使用方法1.拜唐蘋（阿卡波糖，Acarbose）50-100mg3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg3/日餐前即刻或吃第一口飯時嚼服各類降糖藥作用特點第44頁不良反應腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多普通不產生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產生低血糖時——口服葡萄糖或靜注葡萄糖各類降糖藥作用特點第45頁口服降糖藥種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑各類降糖藥作用特點第46頁噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，減肥2.曲格列酮：1997年FDA同意年3月FDA停用（肝毒性作用）3.羅格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA同意4.吡格列酮（艾汀，Actos）1999年FDA同意各類降糖藥作用特點第47頁噻唑烷二酮羅格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O各類降糖藥作用特點第48頁主要作用機制

增加細胞核特異性受體：過氧化酶增殖子活化受體r(PPARr)在基因和分子水平調控與葡萄糖和脂肪等代謝相關酶和蛋白質表示：肌肉和脂肪細胞糖原合成酶脂蛋白脂酶葡萄糖激酶葡萄糖轉運體4各類降糖藥作用特點第49頁作用結果降低脂肪分解，增加脂肪合成，降低循周游離脂肪酸肝輸出葡萄糖降低增加葡萄糖利用各類降糖藥作用特點第50頁劑量及使用方法羅格列酮：4-8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15-45mg/日，1/日各類降糖藥作用特點第51頁不良反應及注意點貧血水腫使用中觀察肝功效女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴重心衰者忌用起效較慢，2-3周后血糖開始下降多囊卵巢者使用，可能受孕各類降糖藥作用特點第52頁相關文迪雅事件年初《新英格蘭雜志》首次報道心血管風險；5月21日、22日新華社兩篇報道《美藥管局提議糖尿病患者慎用文迪雅》以及《糖尿病藥品文迪雅可能大幅增加心臟病死亡率》；5月23日，另一份權威醫(yī)學雜志英國《柳葉刀》雜志發(fā)表文章認為，該研究“確實提出了一個值得關注信號”，而且研究人員自己認可研究存在不足，也沒得到其它更全方面研究證實，所以“為防止引發(fā)患者無須要恐慌，醫(yī)學界還需要更冷靜地進行更周全相關藥品安全性研究各類降糖藥作用特點第53頁相關文迪雅事件國內醫(yī)學界很多權威也在接收媒體采訪中呼吁，要對此事件給予更多理性態(tài)度，患者不用恐慌，應該在醫(yī)生提議下決定怎樣使用該藥。教授名單里包含有上海市藥品不良反應監(jiān)測中心副主任杜文民，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心孫忠實，北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科副主任醫(yī)師肖新華，中日友好醫(yī)院內分泌科主任醫(yī)師李光偉，和中華內分泌協(xié)會副主任委員、中國人民解放軍總醫(yī)院內分泌科主任潘長玉等。各類降糖藥作用特點第54頁口服降糖藥種類磺脲類雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑各類降糖藥作用特點第55頁非磺脲類胰島素促泌劑

（餐時血糖調整劑）

有促進胰島素分泌作用，類似磺脲類主要特點：快速促進胰島素分泌與磺脲類區(qū)分是：藥品與胰島細胞結合位點有所不一樣。各類降糖藥作用特點第56頁品種及劑量瑞格列奈（諾和龍，Novonorm,Repaglinide)0.5-2mg3/日那格列奈（唐力，Nateglinide,A-1466）30-180mg3/日餐前即刻口服，不進餐不服藥各類降糖藥作用特點第57頁瑞格列奈化學結構

化學名稱:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC各類降糖藥作用特點第58頁去極化

Ca++K+K+關閉

ATPADP瑞格列奈結合位點Ca++磺脲類降糖藥品結合位點

瑞格列奈結合位點Fuhlendorff,Diabetes1998;47各類降糖藥作用特點第59頁格列奈類藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200格列奈類濃

度

(mg/l)2520151050300400各類降糖藥作用特點第60頁藥代動力學

瑞格列奈血糖峰值：30分鐘左右半衰期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開始時間：45分鐘連續(xù)時間：約4小時各類降糖藥作用特點第61頁特點防止24小時連續(xù)刺激胰島素分泌低血糖較少，為2.4%，撫慰劑0.4%普通不產生夜間低血糖體重增加不顯著（<1kg，撫慰劑組≤1.6kg）各類降糖藥作用特點第62頁輕中度腎功效不全時，瑞格列奈無蓄積作用92%經糞膽路徑排出，無腎毒性作用歐洲藥品評審委員會認