原發(fā)性膽汁性肝硬化病例討論病史簡介：一般情況：患者女性，63歲，因“乏力、皮膚黃染五月”入院?；颊呓逶聛頍o誘因下出現(xiàn)乏力不適，間斷性，時輕時重，皮膚黃染較明顯，間斷惡心感，尤其進食油膩食物時明顯，無嘔吐，伴有消瘦，近半年來體重逐漸減輕約8kg，無腹痛、腹瀉，無反酸、噯氣，無黑便和陶土樣大便，尿色深黃，無發(fā)熱等。既往有高血壓病史5年，口服絡(luò)活喜控制血壓可，余無特殊。2021/3/102病史簡介體格檢查：T36.5℃P56bpmR18bpmBp140/80mmHg，全身皮膚粘膜輕度黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙眼內(nèi)眥處黃色瘤，鞏膜輕度黃染，雙肺呼吸音清，未及干濕性羅音，HR56bpm，律齊，無雜音；?？茩z查：腹平軟，未見胃腸型及蠕動波無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)、雙腎區(qū)無叩壓痛，移動性濁音陰性，腸鳴音4-5次/分，雙下肢不腫，病理征陰性。2021/3/103病史簡介輔助檢查：（2011-02-25當?shù)匦l(wèi)生院）腫瘤指標示：AFP5.18ng/ml、CEA1.34ng/ml、CA125:23.06U、ml、CA199:26.74U/ml，肝功能示：ALT18.5U/L，AST99U/L，LDH117U/L，GGT708U/L，TBIL45.2umol/l，DBIL22.5umol/l。2021/3/104初步診斷(一)診斷

1）初步診斷：肝損原因待查

2）依據(jù)：①乏力、皮膚黃染五月；②全身皮膚粘膜輕度黃染，鞏膜輕度黃染，余無特殊；③腫瘤指標示：AFP5.18ng/ml、CEA1.34ng/ml、CA125:23.06U、ml、CA199:26.74U/ml，肝功能示：ALT18.5U/L，AST99U/L，LDH117U/L，GGT708U/L，TBIL45.2umol/l，DBIL22.5umol/l。

3）治療：入院后予以保肝、降轉(zhuǎn)氨酶及退黃等對癥處理，并進一步完善檢查明確診斷。2021/3/105實驗室檢查血常規(guī)基本正常；尿糞常規(guī)正常，糞隱血陰性。血沉34mm/h。血生化：ALT93U/L，AST92U/L，ALP695U/L，GGT776U/L，TBIL49.7umol/l，DBIL25.4umol/l，TBA14.10umol/l,TG2.15mmol/l，CRP24.51mg/l。乙肝五項正常。甲肝、丙肝、戊肝均陰性。AFP、CEA正常，ca199：27.88U/ml，ca125、ca153、ca724均正常。甲功：甲狀腺素215.60nmol/ml，過氧化物酶抗體62.72IU/ml。凝血功能：FIB1.8g/l，余正常?？滤_奇病毒抗體陰性；CMV-IgG（+），CMV-IgM（-）；EB-IgG（+），EB-IgM（-）；免疫球蛋白E、A正常；免疫球蛋白G：16.30g/l；免疫球蛋白M>5.72g/l。2021/3/106抗核抗體HEP2/猴肝顆粒型、抗核抗體HEP2/猴肝均質(zhì)型、抗核抗體HEP2/猴肝核仁型、抗核抗體HEP2/猴肝著絲點型、抗核抗體HEP2/猴肝核點型、抗核抗體HEP2/猴肝胞漿型、抗核抗體HEP2/猴肝其他型均陰性；抗核抗體HEP2/猴肝核膜型陽性（1:320）。抗線粒體抗體、抗線粒體抗體II型均陰性。平滑肌抗體陰性；抗肝腎微粒抗體I型、肝細胞質(zhì)抗體I型、抗可溶性肝抗原/肝胰原抗體陰性。B超：（03-02）血吸蟲肝病，膽囊壁毛，脾腫大。（03-15）血吸蟲肝病，膽囊炎，膽囊附壁結(jié)石。上腹部CT平掃：肝硬化、脾大，膽囊泥沙樣結(jié)石，右側(cè)腎盂旁囊腫。上腹部MR平掃+MRCP：肝大、脾大；肝硬化待除外。右腎囊腫，右腎盂積液。2021/3/107B超檢查超聲所見肝臟：大小正常，形態(tài)規(guī)則，包膜光整，內(nèi)部回聲欠均勻呈網(wǎng)狀，肝內(nèi)血管走形清晰。門靜脈11mm。膽囊：顯示欠清。膽總管：內(nèi)徑6mm。胰腺：大小正常，形態(tài)規(guī)則，內(nèi)部回聲增強尚均勻，主胰管不擴張。脾臟：大小正常，形態(tài)規(guī)則，包膜光整，內(nèi)部回聲均勻超聲提示肝硬化2021/3/1082021/3/109根據(jù)進一步檢查結(jié)果該患者診斷考慮：原發(fā)性膽汁性肝硬化依據(jù)：①老年女性；②“乏力、皮膚黃染五月”表現(xiàn)；③脾腫大；雙眼內(nèi)眥處黃色瘤；④ALT、AST、TBA、TG升高；⑤抗核抗體HEP2/猴肝核膜型陽性（1:320）。

⑥熊去氧膽酸治療有效。

診斷2021/3/1010原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一種原因未明的慢性進行性膽汁淤積性肝病，其病理特征主要為肝內(nèi)小膽管非化膿性、進行性、破壞性炎性，導致膽汁流形成障礙，出現(xiàn)慢性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)與生化改變，最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化及肝功能衰竭。有證據(jù)表明本病的發(fā)生與免疫及遺傳因素有關(guān)，但具體機制尚不清楚。90%發(fā)生于中年婦女，10%可發(fā)生于男性，大多數(shù)患者在40歲以后診斷。2021/3/1011病因和發(fā)病機理原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因和確切發(fā)病機制至今尚不完全清楚。但以下證據(jù)提示本病可能和自身免疫有關(guān)：(1)PBC有家族聚集性，同一家庭內(nèi)成員(如姐妹、母女)可相繼發(fā)病，先證者一級親屬的發(fā)病率明顯高于普通人群，而且不發(fā)病者也常伴有類似的免疫學異常；(2)常合并其它自身免疫性疾病，如干燥綜合征，硬皮病等；(3)和其它自身免疫性疾病一樣，PBC和人白細胞抗原（HLA）有一定關(guān)聯(lián)性(主要是HLA-DR8)；(4)90%以上的患者血循環(huán)中存在AMA抗體，約60%存在抗平滑肌抗體(ASM)，多數(shù)患者血清IgM升高；(5)膽管上皮細胞HLA-I類抗原表達增強，而且表達HLA-Ⅱ類抗原；(6)肝臟病變部位浸潤的淋巴細胞主為要CD4細胞，且以Th1占優(yōu)勢。一般認為本病的主要發(fā)病機理為：機體對自身抗原的耐受性被打破，因而肝內(nèi)中、小膽管不斷受到免疫系統(tǒng)的攻擊，遂發(fā)生破壞性膽管炎及膽汁淤積。但是，目前對于導致自身免疫反應(yīng)的始動因素及具體環(huán)節(jié)尚不清楚。2021/3/1012病理一、大體改變肝臟腫大，呈深綠色，邊緣鈍，硬度增加，表面光滑或略有不平。脾臟高度腫脹，并有顯著纖維性變，脾竇擴張和脾髓內(nèi)皮細胞增生。膽囊易并發(fā)結(jié)石，肝外膽管和肝內(nèi)大膽管均無明顯改變，腎臟腫脹，所有內(nèi)臟皆為膽色素所染。2021/3/1013病理二、組織學改變PBC的診斷性病理特征是非化膿性損傷性膽管炎或肉芽腫性膽管炎。根據(jù)肝臟組織病理變化分為4期：第1期（膽小管炎期）：以膽管損傷和壞死為特點，主要為肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿性炎癥，膽小管管腔、管壁及其周圍有淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和少數(shù)嗜酸粒細胞浸潤，匯管區(qū)擴大，約半數(shù)病例在匯管區(qū)有淋巴濾泡和典型的肉芽腫形成。肝細胞和肝細胞界板很少有破壞，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，無膽汁淤積。第2期（膽小管增生期）：特點為小膽管增生，小葉間膽管消失，周圍有炎性細胞或成纖維細胞，稱為膽小管周圍炎。炎癥從門靜脈三角區(qū)延伸出去并伴有膽管碎片狀壞死，出現(xiàn)特征性的門靜脈周圍肝細胞空泡樣變，圍繞以泡沫樣變性的巨噬細胞，膽管的破壞更為嚴重。第3期（纖維化期）：炎癥減輕，表現(xiàn)為進展性纖維化和疤痕，相鄰的門靜脈之間以纖維間隔連接起來，膽汁淤積更為嚴重。第4期（肝硬化期）：特點為纖維間隔和再生結(jié)節(jié)的形成，假小葉形成后使血管扭曲。2021/3/1014臨床表現(xiàn)---癥狀1、疲乏：為最為常見癥狀之一。2、皮膚瘙癢：早期皮膚瘙癢呈間歇性發(fā)作,可持續(xù)半年至數(shù)年后才表現(xiàn)為黃疸,瘙癢可呈局部性的或彌散性的，常出現(xiàn)的部位為手掌、足底、腰部，癥狀日輕夜重、夏輕冬重，常預(yù)示病情較重。3、黃疸與色素沉著：黃疸出現(xiàn)較晚，開始為輕度或中度，約25%患者皮膚瘙癢和黃疸同時出現(xiàn)。大約25%～50%新發(fā)病例有皮膚色素沉著，是黑色素沉積所致，并非黃膽。4、右上腹部不適：8%～15%的PBC患者有不明原因的右上腹季肋區(qū)不適或隱痛。2021/3/1015臨床表現(xiàn)——癥狀5、并發(fā)癥的表現(xiàn)：PBC患者的常見并發(fā)癥有代謝性骨?。ü琴|(zhì)疏松、骨痛、壓縮性骨折），脂溶性維生素缺乏從而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀（如維生素A缺乏出現(xiàn)夜盲癥、維生素Ｋ吸收不良引起凝血酶原時間延長等），高膽固醇血癥（皮下膽固醇沉積出現(xiàn)黃瘤、黃斑瘤），脂肪瀉等。疾病晚期可出現(xiàn)靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病及肝細胞肝癌的表現(xiàn)。6、伴發(fā)的其他自身免疫性疾病的表現(xiàn)：大約80%的PBC患者可以合并各種自身免疫性疾病及結(jié)締組織病，包括類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥（75%）、硬皮病或CREST綜合征（鈣質(zhì)沉著、雷諾氏現(xiàn)象、食道動力異常、硬皮病和毛細血管擴張）、多肌炎、混合結(jié)締組織病等，還有自身免疫性甲狀腺疾病、糖尿病、腎小管疾病和腎小球腎病等。2021/3/1016臨床表現(xiàn)——體征1、皮膚：ＰＢＣ患者可有皮膚色素沉著與黃染、皮膚瘙癢抓痕、甲床光剝發(fā)亮和黃色瘤。其中黃色瘤多發(fā)生在眼瞼內(nèi)眥部、手掌、足底?；颊叱]有其它慢性肝病的皮膚表現(xiàn)如蜘蛛痣。2、肝脾腫大：常有明顯的肝腫大，在早期無癥狀的患者也較常見，隨疾病進展大約70%PBC患者出現(xiàn)肝腫大，脾腫大也很常見，尤其在晚期合并門靜脈高壓時。3、晚期出現(xiàn)肝硬化肝功能失代償及門脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥體征，如靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等。2021/3/1017輔助檢查一、尿、糞檢查：尿膽紅素陽性，尿膽原正?；驕p少，糞色變淺。二、肝功能試驗1、膽紅素及膽汁酸：血清膽紅素在疾病早期一般正常，隨著疾病進展，膽紅素可輕-中度升高，結(jié)合和游離膽紅素均可升高，但以結(jié)合膽紅素為主。如進行性升高提示預(yù)后不良。血清膽汁酸水平亦可明顯增高。2、堿性磷酸酶（ALP）：PBC最具特征性的肝功能異常表現(xiàn)為ALP升高，一般升高達正常5倍以上，大約20%患者在疾病早期ALP升高呈平臺期，隨后出現(xiàn)波動。是早期診斷和觀察治療反應(yīng)的指標。3、GGT和5-核苷酸酶（5-NT）：與ALP平行升高，一般升高達正常上限5倍以上。4、轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）：大多數(shù)病人僅輕度升高，一般很少超過正常上限5倍。此值易于波動，但對疾病的預(yù)后影響不大。5、其它肝功能指標：反映肝儲備功能的合成功能如：白蛋白及凝血酶原時間一般保持尚好直至晚期。凝血酶原時間延長提示可能有維生素K的缺乏，若通過靜注維生素K1不能糾正提示肝臟代償功能減退。2021/3/1018輔助檢查三、免疫學檢查血清免疫球蛋白增加，特別是IgM；90%～95%以上患者血清抗線粒體抗體陽性，滴度＞1:40有診斷意義，AMA的特異性可達98%，其中以M2型的特異性最好；約50%的患者抗核抗體陽性，主要是抗GP210S和抗SP100陽性，具有一定特異性。四、影像學檢查B超檢查常用于排除肝膽系統(tǒng)腫瘤及結(jié)石，CT和MRI可除外肝外膽道梗阻、肝內(nèi)淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性腺癌。影像學檢查還能提供其他信息，如門脈高壓表現(xiàn)（脾腫大、腹腔內(nèi)靜脈曲張及門靜脈逆向血流）和可能的隱性進展性疾病。PBC患者中15%可出現(xiàn)門靜脈周圍腺病需與惡性腫瘤鑒別。ERCP檢查在PBC患者常提示肝內(nèi)外膽管正常。五、組織學檢查肝活檢組織學檢查不僅可幫助明確診斷和分期，而且對指導治療、評估治療效果和預(yù)后具有重要作用。2021/3/1019診斷PBC的診斷標準應(yīng)包括以下三方面：①與肝內(nèi)膽汁淤積相關(guān)的肝酶（最常見是ALP）異常，持續(xù)半年或半年以上；②免疫學檢查AMA或M2抗體陽性；③肝組織學檢查符合PBC的特征。精確的診斷PBC須具備以上3項，若具備以上3項中的任何2項，在除外其他膽道梗阻疾病的基礎(chǔ)上即可基本診斷PBC。一些肝病學者認為肝活組織檢查對于PBC診斷并不必要。然而，對診斷有困難的病人（尤其血清AMA陰性患者），肝活組織檢查對確診必不可少；除此以外，肝活組織檢查對疾病的分期及治療評估也有重要意義。

2021/3/1020鑒別診斷1、自身免疫性肝炎：出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，并可伴肝外其他自身免疫性疾病,最常見甲狀腺炎。但其肝臟組織學病理與PBC不同，以肝細胞損害為主，而膽管損害較輕，血清AMA陰性而抗核抗體及抗平滑肌抗體陽性，且對皮質(zhì)激素反應(yīng)較好。文獻報告約10%PBC同時合并自身免疫性肝炎，即重疊綜合征。2、原發(fā)性硬化性膽管炎：男性多見,常伴潰瘍性結(jié)腸炎，AMA陰性或弱陽性，肝組織活檢提示小膽管增生性纖維化及洋蔥狀的膽管纖維化，膽管造影具有診斷價值。3、肝結(jié)節(jié)?。浩渑R床及組織學表現(xiàn)有時難以與PBC鑒別，也可有皮膚搔癢、ALP升高，但是肝結(jié)節(jié)病75%患者Kveim-Siltzbach試驗陽性，AMA陰性。組織病理肉芽腫病變更突出且膽管損傷較輕,胸部X線檢查可發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)病改變。一般預(yù)后良好。2021/3/1021鑒別診斷4、淤膽型藥物性肝?。河蟹酶螕p性藥物史（如氯丙嗪、氟哌丁苯、鹽酸丙咪嗪、阿莫西林克拉維酸可引起膽汁淤積），多出現(xiàn)在服藥后4～6周,急性起病，停藥后可緩解。AMA陰性，肝組織活檢提示匯管區(qū)單個核細胞浸潤，偶有嗜酸性細胞浸潤，肉芽腫和脂肪變性。5、肝炎肝硬化：患者常為男性，大部分患者有慢性肝炎病史；黃疸為肝細胞性，肝腫大不明顯。血清膽固醇正?；蚪档停珹LP和GGT無明顯升高。血清抗線粒體抗體為陰性，病毒性肝炎標志物陽性。2021/3/1022治療一、一般治療：適當休息，給以高蛋白、高碳水化合物，高維生素低脂飲食，每日脂肪<40－50g為宜。補充脂溶性維生素A、D、E、K。2021/3/1023治療二、藥物治療：1、熊去氧膽酸（UDCA）：是目前廣泛公認的治療PBC的有效藥物。研究發(fā)現(xiàn)UDCA在改善肝功能同時,可引起AMA滴度降低、血清免疫球蛋白下降及一些免疫標志物的減少。推薦劑量為每日13～15mg·kg-1·d-1，大約25～30%患者是明顯有效的，能延緩病程進展。2、免疫抑制劑：免疫抑制劑不是PBC患者的常規(guī)用藥，其作用效果也不一定，更不主張單獨應(yīng)用。一般是在足量UDCA治療不完全應(yīng)答的患者，在用UDCA同時聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，即便如此，其臨床效果仍存在爭議。主要的免疫抑制劑如下：糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、氨甲喋呤、其他如環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等。2021/3/1024【治療】三、手術(shù)治療：肝移植：肝移植是終末期PBC或繼發(fā)于PBC的頑固癥狀的唯一有效治療方法，證實能延長生存時間。肝移植后患者瘙癢和疲勞等癥狀可迅速緩解，1年后骨質(zhì)疏松明顯減輕，患者生活質(zhì)量明顯改善，且患者的免疫狀況和生化也發(fā)生顯著改善。肝移植的適應(yīng)癥為不能接受的生命質(zhì)量和預(yù)期將在一年內(nèi)死亡。2021/3/1025預(yù)后PBC預(yù)后差異很大，有癥狀患者的平均生存期為10～15年