沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第1頁沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第2頁一、概述十九世紀德國學者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產品大全》中收載藥品及其制劑達六十余種植物中存在生物堿大多有顯著生理活性如：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第3頁一、概述

鴉片中嗎啡——鎮(zhèn)痛作用麻黃中麻黃堿——止喘作用長春花中長春堿——抗癌活性黃連中小檗堿——抗菌消炎作用

山莨菪堿——抗中毒性休克作用生物堿化學結構研究為合成藥品提供了線索，如：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第4頁一、概述植物古柯中有效成份古柯堿（cocaine）雖有很強局部麻醉作用，不過毒性較大，久用易成癮普魯卡因procaine(合成品)局麻藥古柯堿cocaine（可卡因）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第5頁指天然產一類含氮有機化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內；多數(shù)有較強生理活性。一、概述㈡分布

存在于一百多個科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。㈠生物堿定義沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第6頁一、概述1.游離堿：堿性極弱，以游離堿形式存在。2.成鹽：有機酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊酸類：烏頭酸、綠原酸等無機酸：硫酸、鹽酸等。3.苷類：以苷形式存在于植物中；4.酯類：各種吲哚類生物堿分子中羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中氮氧化物約一百余種。㈢存在形式沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第7頁一、概述㈣命名規(guī)則1.類型命名⑴基核化學結構，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以起源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成份命名⑴以植物起源屬、種名稱命名；如一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠)⑶以人名命名；如：pelletierine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第8頁一、概述㈤分類方法1.按植物起源分類；如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學結構分類；如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結合化學分類；如：起源于鳥氨酸吡咯生物堿。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第9頁本章內容沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第10頁結構特點二、分類㈠有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不結合在環(huán)內一類生物堿。ephedrinepseudoephedrine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第11頁麻黃堿特點:二、分類㈠有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）

游離時可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應生成沉淀。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第12頁二、分類㈠有機胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）

秋水仙堿colchicine治療急性痛風，并有抑制癌細胞生長作用益母草堿leonurine對動物子宮有增加其擔心性與節(jié)律性作用沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第13頁二、分類㈡吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生生物堿。主要分：簡單吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第14頁二、分類㈡吡咯衍生物簡單吡咯衍生物紅古豆堿cuscohygrine紅古豆苦杏仁酸酯（無活性）（有活性）似阿托品藥品散瞳等作用沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第15頁二、分類㈡吡咯衍生物野百合堿monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第16頁二、分類㈡吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶indolizidine一葉萩堿securinine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第17頁二、分類㈢吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第18頁二、分類㈢吡啶衍生物actinidinericininecytisine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第19頁二、分類㈢吡啶衍生物matrineoxymatrine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第20頁二、分類㈣莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）古柯生物堿（cocaalkaloids）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第21頁二、分類莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成酯：莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第22頁二、分類顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）莨菪堿hyoscyamine阿托品atropine東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿anisodine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第23頁二、分類古柯生物堿（cocaalkaloids）愛康寧ecgonine古柯堿cocaine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第24頁二、分類㈤喹啉衍生物喜樹堿camptothecine治白血病和直腸癌內酯結構堿化開環(huán)成鹽溶于水沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第25頁二、分類㈥異喹啉衍生物分：1-苯甲基異喹啉型雙苯甲基異喹啉型原小檗堿型阿樸啡型原阿樸啡型嗎啡烷型原托品堿型異喹啉isoquinoline沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第26頁二、分類㈥異喹啉衍生物1-苯甲基異喹啉型那可丁narcotine存在于鴉片中，含有鎮(zhèn)咳作用與可待因相同，但無成癮性，可替換可待因。1-benzyl-isoquinoline沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第27頁二、分類雙苯甲基異喹啉型唐松草堿thalicarpine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第28頁二、分類原小檗堿型protoberberine小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第29頁二、分類原小檗堿型四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第30頁二、分類阿樸啡型阿樸啡aporphine土藤堿tuduranine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第31頁二、分類原阿樸啡型原阿樸啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第32頁二、分類嗎啡烷型嗎啡烷morphinane嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第33頁二、分類原托品堿型原托品堿protopine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第34頁二、分類㈦菲啶（phenanthridine）衍生物屬異喹啉類衍生物，主要類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類苯駢菲啶benzo-phenanthridine菲啶沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第35頁二、分類㈦菲啶（phenanthridine）衍生物苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類白屈菜堿chelidonine石蒜堿lycorine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第36頁二、分類㈧吖啶酮（acridone）衍生物吖啶山油柑堿acronycine含有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已經(jīng)有些人工合成品。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第37頁二、分類㈨吲哚（yinduo）衍生物吲哚麥角新堿ergonovineergometrine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第38頁二、分類㈨吲哚（yinduo）衍生物毒扁豆堿physostigmine治療青光眼玫瑰樹堿ellipticine抗癌作用，低毒。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第39頁二、分類㈩咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第40頁二、分類(十一)喹唑酮（quinazolidone）衍生物喹唑酮常山堿-dichroinefebrifugine抗瘧作用沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第41頁二、分類(十二)嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤eritadenine具降脂作用沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第42頁二、分類(十三)甾體生物堿類貝母堿peimineverticine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第43頁二、分類(十四)萜生物堿類石斛堿dendrobine烏頭堿aconitine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第44頁二、分類(十五)大環(huán)生物堿類美登堿maytansine高效低毒、安全幅度大抗癌活性成份沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第45頁二、分類(十六)其它類型生物堿四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine蓮氏花烷hasubanane間千金藤堿metaphanine短防已堿acutumine沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第46頁本章內容沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第47頁三、理化性質（一）普通性質（一）普通性質1.形態(tài)——多為結晶固體，少為粉末；有熔點。少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）毒藜堿dl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第48頁三、理化性質（一）普通性質2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第49頁三、理化性質（一）普通性質一葉萩堿成鹽后則無色。一葉萩堿（黃色）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第50頁三、理化性質（一）普通性質3.味覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。有產生變旋現(xiàn)象。如：菸堿中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第51頁三、理化性質（一）普通性質*酸、堿均為1%。6.溶解度(1)游離堿類別極性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性較弱脂溶性—

++

—季銨堿強水溶性+

—

++氮氧化物半極性中等水溶+

±

++兩性:Ar-OH較弱脂溶性—

+++-COOH強水溶性+

—

++沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第52頁三、理化性質（一）普通性質少數(shù)酚性堿，因為各種原因而造成不溶堿水中。如：去甲基粉防已堿因為空間位阻及能形成份子內氫鍵不易溶于堿水Ar-OH沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第53頁三、理化性質（一）普通性質6.溶解度

(2)成鹽Alk

多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。含氧酸鹽水溶性往往較大。與大分子有機酸所形成鹽水溶性差與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性很好。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第54頁三、理化性質（二）堿性（二）堿性1.堿性起源2.堿性強弱表示方法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第55頁三、理化性質（二）堿性2.堿性強弱表示方法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第56頁三、理化性質（二）堿性

3.影響堿性強弱原因（1）雜化方式沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第57頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應連接供電基團則使堿性增強。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第58頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應ABab沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第59頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應氮原子附近若有吸電基團，堿性減弱。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第60頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應氮原子孤電子對處于P~共軛體系時，堿性減弱。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第61頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（2）電子效應誘導——場效應：堿性降低。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第62頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（3）立體原因叔胺分子——堿性降低但如：苦參堿——使堿性增強沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第63頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（4）分子內氫鍵

若能形成穩(wěn)定分子內氫鍵，可使堿性增強。（指成鹽時接收質子能形成穩(wěn)定分子內氫鍵）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第64頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（4）分子內氫鍵沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第65頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（4）分子內氫鍵沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第66頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內互變異構沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第67頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內互變異構沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第68頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內互變異構沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第69頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內互變異構pKa=11.53小檗堿（醇胺型）小檗堿（季銨型）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第70頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內互變異構N原子處于稠環(huán)“橋頭”——張力較大沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第71頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因（5）分子內互變異構

互變異構條件：①環(huán)叔胺分子，氮原子α、β位有雙鍵；②環(huán)叔胺分子，氮原子α位有-OH；③處于稠環(huán)橋頭N，不能異構化。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第72頁三、理化性質（二）堿性3.影響堿性強弱原因堿性強弱：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第73頁三、理化性質（二）堿性

比較堿性強弱：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第74頁三、理化性質生物堿與酸成鹽，對質子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽時，質子多結合于氮原子。

季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及含有包括氮原子跨環(huán)效應形式存在生物堿，質子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。（三）成鹽（Alk成鹽機理）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第75頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）1.季胺堿成鹽質子與OH

結合成H2O沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第76頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）2.含氮雜縮醛Alk成鹽質子與RO-

結合成H-OR（醇或水）氮雜縮醛Alk亞胺鹽醇或水沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第77頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）2.含氮雜縮醛Alk成鹽（內酯環(huán)開裂，質子與COO-結合）斯米生亞胺鹽沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第78頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）3.含有烯胺結構Alk成鹽沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第79頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）3.含有烯胺結構Alk成鹽沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第80頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式鹽。有烯胺結構新士寧含氮雜縮醛結構阿馬林堿沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第81頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）4.包括氮原子跨環(huán)效應Alk成鹽N原子孤電子對空間上靠近酮基時，則產生跨環(huán)效應沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第82頁三、理化性質（三）成鹽（Alk成鹽機理）4.包括氮原子跨環(huán)效應Alk成鹽產生跨環(huán)效應生成鹽二甲氧基皮拉菲林dimethoxypicraphylline沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第83頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化大多生物堿在氧化劑作用下，被氧化生成亞胺及其鹽類、N-去烷基化、酰胺化、氮雜縮醛以及氮氧化物等。除氮氧化物外，氧化反應大多是經(jīng)過中間體亞胺鹽離子進行。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第84頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第85頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第86頁三、理化性質Alk可被氧化條件：當用Hg(OAc)2或KMnO4氧化時，只有滿足中間體中失去氫與離去基AcOHg成反式共平面關系時，才可生成亞胺鹽離子而被氧化。成反式共平面失去氫離去基亞胺鹽離子（氧化產物）中間體沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第87頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化1.氧化成亞胺及其鹽類：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第88頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化2.N-去烷基化（去N-甲基、N-乙基等）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第89頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化3.酰胺化沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第90頁三、理化性質（四）包括氮原子氧化4.氮雜縮醛形成沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第91頁三、理化性質（五）沉淀反應用途：判別——試管、TLC或PPC顯色劑；提取分離——檢驗是否提取完全。主要內容：1.沉淀試劑2.反應原理3.反應條件4.結果判斷沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第92頁三、理化性質（五）沉淀反應

1.沉淀試劑金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI類白色沉淀若加過量試劑，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4黃色晶形沉淀沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第93頁三、理化性質（五）沉淀反應

1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3

乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑)2,4,6-三硝基苯酚黃色復鹽——

雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑生成難溶性復鹽紫紅色沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第94頁三、理化性質（五）沉淀反應2.反應原理：生成更大多分子復鹽和絡鹽沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第95頁三、理化性質（五）沉淀反應

3.沉淀反應條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進行；

（若在堿性條件下則試劑本身將產生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量>50%；（當醇含量>50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。

（如：過量碘化汞鉀可使產生沉淀溶解）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第96頁三、理化性質（五）沉淀反應

4.結果判斷（1）判別時每種Alk需采取三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對各種Alk靈敏度不一樣）（2）直接對中藥酸提液進行沉淀反應，則

陽性結果——不能判定Alk存在

陰性結果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質、多糖、鞣質等+沉淀試劑——沉淀沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第97頁三、理化性質常規(guī)提純方法（排除水溶性成份干擾）中草藥水提液CHCl3H2OH+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白質多糖、鞣質等沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第98頁三、理化性質（六）顯色反應Labat反應5%沒食子酸醇溶液含有亞甲二氧基結構呈翠綠色Vitali反應發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液結構中有芐氫存在則呈陽性反應深紫—暗紅—最終顏色消失沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第99頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應（基本骨架測定）1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）2.Emde降解反應（Emdedegradation）3.vonBraun三級胺降解（vonBraunternaryaminedegradation）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第100頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第101頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第102頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）反應條件：

N原子位含有H；

位連電負性基團（苯），Hofmann不脫去三甲氨。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第103頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應2.Emde降解反應（Emdedegradation）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第104頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應

2.Emde降解反應（Emdedegradation）位無H時，或位有電負性基團時鈉汞齊/EtOH季銨鹵化物C-N鍵斷裂沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第105頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應2.Emde降解反應（Emdedegradation）裂解優(yōu)先發(fā)生在處于芐基或烯丙體系C-N鍵上如：娃兒藤堿（tylophorine）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第106頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解（vonBraunternaryaminedegradation）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第107頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解(1)反應機制沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第108頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解(2)分子結構與降解產物關系①N-烷基取代，體積小者易被取代裂除。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第109頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解

(2)分子結構與降解產物關系②N原子、為不飽和體系，則N原子位C-N鍵易斷裂（如：芐基或丙烯基）。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第110頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解

(2)分子結構與降解產物關系③C-N鍵中碳原子處于苯環(huán)中，則多不反應。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第111頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解

(2)分子結構與降解產物關系④C-N鍵碳原子處于叉鏈結構中，則C-N鍵不易斷開。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第112頁三、理化性質（七）C-N鍵裂解反應3.vonBraun三級胺降解(2)分子結構與降解產物關系⑤立體效應影響降解產物定向。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第113頁三、理化性質（一）普通性質（二）堿性（三）成鹽（四）包括氮原子氧化（五）沉淀反應（六）顯色反應（七）C-N鍵裂解反應沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第114頁本章內容沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第115頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（離子交換樹脂法、沉淀法）

2.醇類溶劑提取法

3.與水不相混溶有機溶劑提取法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第116頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法）酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣AlkOH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質親水性Alk沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第117頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法此法缺點：提取液體積較大（濃縮困難）提取液中水溶性雜質多處理方法：（1）離子交換樹脂法（2）沉淀法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第118頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（1）離子交換樹脂法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第119頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（2）沉淀法①酸提堿沉法藥材沉淀H2OH+/H2O提??；加堿堿化水溶性Alk、雜質不溶或難溶性Alk沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第120頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（2）沉淀法②鹽析法：適用中等弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達飽和掌葉防已堿沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第121頁四、提取分離（一）提取

1.酸水提取法（2）沉淀法③雷氏銨鹽沉淀法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第122頁四、提取分離（一）提取季銨堿水溶液水溶液沉淀(雷氏復鹽)雷氏銨鹽沉淀沉淀濾液濾液(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿鹽酸鹽加酸水調至弱酸性加新配制雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第123頁四、提取分離（一）提取2.醇類溶劑提取法生藥H+/H2O藥渣醇液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水堿性較弱堿親水性AlkCHCl3沉淀AlkOH-/H2OCHCl3沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第124頁四、提取分離（一）提取3.與水不相混溶有機溶劑提取法生藥殘渣CHCl3CHCl3H+/H2O堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀親水性Alk堿性較弱Alk沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第125頁四、提取分離（一）提取1.酸水提取法2.醇類溶劑提取法3.與水不相混溶有機溶劑提取法（二）分離溶解性——重結晶法堿性強弱——pH梯度萃取色譜法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第126頁四、提取分離（二）分離生物堿分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎研究側重于生產實用總堿單體Alk分離類別指酸堿性強弱部位指極性不一樣依據(jù)Alk理化性質沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第127頁四、提取分離（二）分離1.依據(jù)Alk及其鹽溶解度不一樣進行分離（1）已知成份——查文件選擇結晶溶劑（2）未知成份——色譜方法進行溶劑選擇2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

首先考慮問題：所選溶劑pH值多少為宜？萃取幾次能完全？萃取溶劑最正確體積？沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第128頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法①緩沖紙色譜沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第129頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第130頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第131頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法C+沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第132頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

（1）確定pH值方法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第133頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（1）確定pH值方法②利用pKa值來確定pH值pKa與pH關系：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第134頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

（1）確定pH值方法②利用pKa值來確定pH值例：某AlkpKa=8.0，用CHCl3從H2O中萃取，H2OpH應調多少？pH=pKa+2=8+2=10沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第135頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（2）判斷分離難易程度——萃取次數(shù)沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第136頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法

（2）判斷分離難易程度——萃取次數(shù)β≥1001次萃取可達90%以上≥10萃取需10~12次≈2需1000次以上萃?。–CD法）≈1不能分離沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第137頁四、提取分離（二）分離2.Alk堿性不一樣——pH梯度萃取法（3）萃取溶劑最正確體積——容積比（R）例：設K1=1.3K2=3.0按上式計算得R=1/2。即，有機相與水相容積比為1:2，1份有機相與2份水相進行萃取。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第138頁四、提取分離（二）分離3.色譜法⑴吸附劑：柱色譜法慣用氧化鋁（偶用硅膠）；⑵展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫⑶化合物極性判斷：①相同結構：雙鍵多、含氧官能團多——則極性大②在含氧官能團中：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第139頁四、提取分離

提取分離實例——長春堿與長春新堿沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第140頁四、提取分離長春花全草(干粉80目)苯滲漉液藥渣苯液H+/H2O苯滲漉pH=46%酒石酸水溶液萃取過濾，氨水堿化至pH=6~7CHCl3提除水雜除脂雜除堿性較強成份沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第141頁四、提取分離H2OCHCl3弱堿Alk硫酸鹽回收氯仿，蒸干溶于無水乙醇H2SO4調pH=3.8~4.1Alk沉淀溶于H2O，氨水堿化至pH=8~9CHCl3萃取除脂雜除水雜精制沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第142頁四、提取分離H2OCHCl3游離Alk長春堿醛基長春堿回收氯仿溶于苯:氯仿(1:2)液中經(jīng)過Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脫色譜分離沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第143頁四、提取分離（一）提取1.酸水提取法2.醇類溶劑提取法3.與水不相混溶有機溶劑提取法（二）分離溶解性——重結晶法堿性強弱——pH梯度萃取色譜法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第144頁本章內容沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第145頁五、結構判定（一）色譜法測定理化常數(shù)（如：熔點），與文件報道數(shù)據(jù)進行對照，與對照品共薄層，測定其衍生物理化數(shù)據(jù)等。1.薄層色譜法2.紙色譜法沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第146頁五、結構判定（二）譜學法紫外光譜、紅外光譜、質譜、核磁共振UV——反應分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR——利用特征吸收峰，判定結構中主要官能團；NMR——各種技術圖譜測定結構；MS——依據(jù)文件，結合主要生物堿類型質譜特征進行解析。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第147頁1.難于裂解或由取代基或側鏈裂解產生特征離子五、結構判定生物堿MS普通規(guī)律：

特點：M+或M+-1多為基峰或強峰。普通觀察不到由骨架裂解產生特征離子。主要包含兩大類：①芳香體系組成份子整體或主體結構；

如喹啉類、吖啶酮類等②含有環(huán)系多、分子結構緊密生物堿；

如苦參堿類、秋水仙堿類等沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第148頁五、結構判定2.主要裂解受氮原子支配主要裂解方式是以氮原子為中心α-裂解，且多包括骨架裂解。

特征：基峰或強峰多是含氮基團或部分。主要類型生物堿：金雞寧類、甾體生物堿類等。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第149頁五、結構判定3.主要由RDA裂解產生特征離子

特點：裂解后產生一對強互補離子，由此可確定環(huán)上取代基性質和數(shù)目。主要有：四氫原小檗堿類、無N-烷基取代阿樸菲類等。四氫原小檗堿類型生物堿，主要從Ｃ環(huán)裂解，發(fā)生逆Diels-Alder反應(RDA反應)。如：輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）裂解過程表示以下：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第150頁五、結構判定輪環(huán)藤酚堿（cyclanoline）裂解過程沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第151頁五、結構判定4.主要由芐基裂解產生特征離子

特點：同3。即裂解后產生一對強互補離子如：芐基四氫異喹啉類、雙芐基四氫異喹啉類等。如異喹啉類型中1-苯甲基-四氫異喹啉類型生物堿，其在裂解過程中易失去苯甲基，得到以四氫異喹啉碎片為主強譜線。沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第152頁五、結構判定1-苯甲基-四氫異喹啉類型生物堿裂解：沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第153頁THEEND苦參沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第154頁練習題沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第155頁練習試題一、選擇判斷題二、是非題三、化學判別題四、分析比較堿性大小五、提取分離沈陽藥科大學天然藥物化學生物堿專家講座第156頁一、選擇判斷題◆用pH梯度萃取法從氯仿中分離生物堿時，可順次用（）緩沖液萃取。A.pH=8~3B.pH=6~8C.pH=8~14D.pH=3~8◆生物堿鹽若從酸水中游離出來，pH應為（）