古老的中醫(yī)與抗抑郁治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念抑郁癥與千年古醫(yī)典的郁癥當(dāng)人們?cè)谏钪性絹?lái)越多的聽(tīng)到“抑郁癥”這個(gè)名詞的時(shí)候，全球罹患抑郁癥的患者已然増至3億以上了?，F(xiàn)代生活中，經(jīng)常身處逆境、傷痛（失業(yè)、喪親之痛、心理創(chuàng)傷）的人更易罹患抑郁癥。而抑郁癥也可導(dǎo)致更大的壓力和功能障礙，影響患者的生活并加劇抑郁癥狀。西醫(yī)研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑郁癥與身體健康狀況相互關(guān)聯(lián)。例如，心血管疾病可導(dǎo)致抑郁癥，反之亦然。導(dǎo)致抑郁癥的因素較為復(fù)雜，是社會(huì)、心理和生理因素復(fù)雜的相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。抑郁癥的主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動(dòng)性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。抑郁癥是精神科自殺率最高的疾病。抑郁癥目前已成為全球疾病中給人類造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的第二位重要疾病，對(duì)患者及其家屬造成的痛苦，對(duì)社會(huì)造成的損失是其他疾病所無(wú)法比擬的。大部分抑郁病人甚至出現(xiàn)心悸、胸悶、胃腸不適、便秘、食欲下降和體重減輕。睡眠障礙突出，多為入睡困難。部分患者還伴有頭暈頭痛、無(wú)力和失眠等癥狀。成書(shū)2000多年前的黃帝內(nèi)經(jīng)所典出的“郁證”，是指因情感拂郁,氣機(jī)郁結(jié)不舒，而逐漸引起氣機(jī)阻滯所致的一類病證。從發(fā)病機(jī)制而言，中醫(yī)學(xué)有“六郁證”之說(shuō)?！傲糇C”是指情志不舒，進(jìn)而導(dǎo)致血滯、痰結(jié)、濕聚、熱郁的病證。常以精神抑郁、胸悶納呆，以及氣、血、痰、濕、食、熱等實(shí)邪阻滯的臨床表現(xiàn)為特征。金元四大家之一的朱丹溪在《丹溪心法》中，獨(dú)辟蹊徑，見(jiàn)解獨(dú)到。指出：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有拂郁，諸病生焉”?！坝舨〈舐视辛?，曰氣郁、曰濕郁、曰熱郁、曰痰郁、曰血郁、曰食郁”。六郁學(xué)說(shuō)認(rèn)為,在氣郁之基礎(chǔ)上，多食則傷脾，脾依于腹中，其經(jīng)脈絡(luò)胃，與胃相表里，脾的功能是主運(yùn)化輸布營(yíng)養(yǎng)精微，升清降濁，為營(yíng)養(yǎng)生化之源,五臟六腑和四肢百骸皆賴以養(yǎng)，且有益氣統(tǒng)血、主肌肉四肢、化痰化濕等重要生理功能。故脾土傷而其氣不能轉(zhuǎn)輸滲利，可為濕郁。多憂則傷肺，肺主氣司呼吸，主肅降，通調(diào)水道為人體內(nèi)外氣體交換之通道,朝百脈以充全身之氣，受傷不能通調(diào)轉(zhuǎn)輸可為痰郁。多慮傷神，心主神明,為情志思維活動(dòng)的中樞，主血脈循環(huán)，是人體生命活動(dòng)的中心，包絡(luò)之火受阻，則不能宣明敷暢可為火郁。暴怒則傷肝,肝為將軍之官而主謀慮、主筋、調(diào)節(jié)貯藏全身之血液，肝傷則沖脈血海之血不能統(tǒng)運(yùn)循經(jīng)，則為血郁。重食則傷胃，胃為水谷之海，胃的主要生理功能就是受納水谷和腐熟水谷。胃氣受傷,不能運(yùn)化消磨,可為食郁。若人抑郁不樂(lè),情思不暢,懷抱不舒,勢(shì)必遏制生機(jī)使?fàn)I血不調(diào),三焦不利,而精神血無(wú)不受傷矣?？梢?jiàn)，抑郁癥與郁證有著相似的癥狀,特別是抑郁癥臨床上多見(jiàn)因情志不舒為主因而發(fā)病,其表現(xiàn)也與六郁中的因氣、痰導(dǎo)致的郁證極為相符。抑郁癥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名詞，中醫(yī)雖無(wú)“抑郁癥”的病名。但《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為，人的精神意識(shí)、思維活動(dòng)，以喜、怒、憂、思、悲、恐、驚七種情志的變化為其表現(xiàn)形式。外有所觸，則情有所變，內(nèi)有所動(dòng)。正常情況下，人與外界保持著動(dòng)態(tài)的平衡，而七情五志的太過(guò)不及又直接地影響臟腑功能的運(yùn)轉(zhuǎn)和氣血津液的輸化甚則氣機(jī)郁滯，產(chǎn)生病證。繼《內(nèi)經(jīng)》之后的歷代醫(yī)家也認(rèn)為郁證乃情志不遂所致。如《吳醫(yī)匯講》曰“郁證之起，必有所因，蓋因郁致疾，不待外感六淫，而于情志更多”。而明代《醫(yī)學(xué)正傳》則明確地提出了“郁證”的病名。綜上所述,抑郁癥與郁證有著相似的癥狀，特別是抑郁癥臨床上多見(jiàn)因情志不舒為主因而發(fā)病,其表現(xiàn)也與六郁中的因氣、痰導(dǎo)致的郁證極為相符,因此抑郁癥應(yīng)與郁證的為同一范疇。關(guān)于郁癥、抑郁癥的中醫(yī)治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,精神壓力是促發(fā)抑郁的一個(gè)重要因素，精神壓力主要源于社會(huì)及自然環(huán)境因素產(chǎn)生的情志刺激，疾病過(guò)程中病理變化的影響和個(gè)體心理素質(zhì)的差異。早在宋代以后的部分醫(yī)家已注意到社會(huì)心理因素對(duì)疾病的產(chǎn)生、發(fā)展有很大影響。朱丹溪正是在這種背景下創(chuàng)建了肝郁學(xué)說(shuō)，提出“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有拂郁諸病生焉?！钡於ㄒ钟舭Y從肝郁論治的基礎(chǔ)?！兜は姆ā穼⒘舭Y歸納為氣、濕、熱、痰、血和食郁。人憤懣郁怒或憂愁思慮致情志失調(diào)，引起肝氣郁結(jié)，脾失健運(yùn)，從而導(dǎo)致氣、血、火、食、濕、痰郁結(jié)于體內(nèi)而產(chǎn)生病證。簡(jiǎn)而言之即，情志失調(diào)導(dǎo)致人體氣血津液的代謝失常，痰、濕等滯留于體內(nèi)是郁結(jié)的根本所在。因此，調(diào)理氣機(jī)，相因治郁是關(guān)鍵，而越鞠方，可解諸郁。越鞠丸最早出現(xiàn)于《丹溪心法?卷三?六郁五十二》中：“越鞠丸，解諸郁?！币孕袣忾_(kāi)郁、疏肝理脾而治氣郁為主。在臨床上經(jīng)常用于肝氣郁結(jié)者。由蒼術(shù)、香附、川芎、神曲、梔子等五味藥組成。方中香附行氣解郁，其為“氣病之總司”，針對(duì)氣郁而設(shè)；川芎活血祛瘀，針對(duì)血郁而施，且其為血中之氣藥可助香附行氣之功，強(qiáng)化了本方行氣為主的思路；蒼術(shù)苦溫燥濕健脾，以除濕郁梔子瀉心肺之熱解三焦之郁火；神曲消食導(dǎo)滯，以消食郁。方中行氣、燥濕之品使氣郁消、濕郁解，生痰無(wú)源，則痰郁自除。越鞠丸主治氣郁而兼治諸郁，清除血瘀、痰結(jié)、食積、火郁、濕阻等病理產(chǎn)物。而且，越鞠丸多視其以何郁為主而調(diào)整其君，并加味運(yùn)用，使方證相符，切中病機(jī)?？梢?jiàn)，越鞠丸古為治療郁證代表方，今用于治療抑郁癥是有其中醫(yī)理論基礎(chǔ)的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病與遺傳、神經(jīng)介質(zhì)、軀體、心理和環(huán)境等因素有關(guān)。抑郁癥與機(jī)體免疫功能降低、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂相關(guān)。專家認(rèn)為：?jiǎn)伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，主要包括5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)、去甲腎上腺素（NE）系統(tǒng)和多巴胺（DA）系統(tǒng)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。越鞠方的組方及治療抑郁癥的臨床效果近年來(lái)，臨床應(yīng)用越鞠方治療原發(fā)性抑郁癥、中風(fēng)后抑郁癥、更年期抑郁癥等均取得了良好的效果。臨床研究顯示，越鞠方治療中風(fēng)后抑郁有效率為85.19%越鞠升降湯治療老年抑郁癥的長(zhǎng)期效果與西酞普蘭相當(dāng)；越鞠方與度洛西汀聯(lián)用，療效明顯高于單用度洛西汀，副作用少。朱丹丹等人進(jìn)行了一項(xiàng)越鞠丸聯(lián)合氟西汀治療抑郁癥患者隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，治療組采用越鞠丸兩種不同劑量合用氟西汀，對(duì)照組采用中藥安慰劑加氟西汀，治療7天。其結(jié)果顯示，符合納入標(biāo)準(zhǔn)病人中，越鞠實(shí)驗(yàn)組13例，越鞠普通劑量組10例，對(duì)照組9例。HAMD-24評(píng)分，越鞠實(shí)驗(yàn)組在第3、5、7天與對(duì)照組比顯著降低，且停服中藥3天后差異仍然顯著，而與服藥前比，服藥第3~10天都有差異(P<0.05)。服藥后的第3天開(kāi)始，HAMD遲滯因子有平行的顯著改善(P<0.05)。越鞠普通劑量組與對(duì)照組比較，及其分別與服藥前比較均無(wú)顯著差異。SDS評(píng)分結(jié)果與HAMD-24類似。結(jié)論：越鞠丸具有快速治療抑郁癥作用，主要是通過(guò)快速改善遲滯因子實(shí)現(xiàn)的。陳明等人的研究，觀察越鞠丸聯(lián)合度洛西汀治療伴有軀體焦慮抑郁癥的臨床療效。該研究納入90例伴有軀體焦慮的抑郁癥患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各45例。治療組接受度洛西汀和越鞠丸治療，對(duì)照組接受度洛西汀治療。治療后，2組患者治療前后HAMD總分和軀體因子評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療后第4周末、第6周末、第8周末治療組的HAMD評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組治療后第8周末軀體因子評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TESS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該項(xiàng)研究提示越鞠丸聯(lián)合度洛西汀能有效改善抑郁癥患者的軀體焦慮癥狀和抑郁癥狀，還可能減輕度洛西汀的不良反應(yīng)。?越鞠方治療抑郁癥的藥理機(jī)制在臨床研究基礎(chǔ)上，研究者開(kāi)展了越鞠方治療抑郁癥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究，進(jìn)一步深入探索了這一代表方劑的作用機(jī)制。研究提示，越鞠方可通過(guò)多種作用途徑發(fā)揮抗抑郁作用，主要包括以下兩個(gè)方面。1.增加腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）含量抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)是5-HT和/或去甲腎上腺素（NE）的利用缺陷，阻斷5-HT、NE重吸收和代謝的化合物已經(jīng)廣泛用于治療抑郁癥，如5-HT重?cái)z取抑制劑為代表的單胺增強(qiáng)類藥物是主流抗抑郁藥物。閆東升等的研究表明，越鞠方可增加慢性輕度不可預(yù)見(jiàn)性的應(yīng)激抑郁（CUMS）小鼠模型腦組織中的5-HT含量，降低血漿皮質(zhì)醇含量，發(fā)揮抗抑郁作用。尉小慧等則研究采用小鼠懸尾和強(qiáng)迫小鼠游泳2種行為絕望法復(fù)制小鼠抑郁模型證實(shí)，越鞠方提取物的抗抑郁作用與減少模型鼠腦內(nèi)5-HT代謝而增加5-HT含量有關(guān)。李蓉進(jìn)行了一項(xiàng)觀察越鞠丸治療抑郁癥患者對(duì)其體內(nèi)5-TH影響的研究。該研究共納入80例符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)CCMD-3》中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分組，治療組接受越鞠丸治療2個(gè)療程，對(duì)照組口服多慮平，25mg/天，治療8周。治療組患者治療前后體內(nèi)5-TH顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，越鞠丸治療抑郁癥患者，具有顯著療效，并可以提高患者體內(nèi)5-TH的濃度，療效與多慮平無(wú)顯著差異。2.增加神經(jīng)可塑性對(duì)于抑郁癥的治療，神經(jīng)可塑性假說(shuō)獲得更廣泛的認(rèn)同。該假說(shuō)認(rèn)為，抗抑郁治療引起的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)特定基因，包括由于環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）引起的基因表達(dá)變化及相關(guān)的突觸可塑性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和海馬神經(jīng)新生等神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的改變是抗抑郁作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）及其特異性受體酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）廣泛分布于大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)域，對(duì)神經(jīng)元的生存、生長(zhǎng)、分化維持神經(jīng)元功能和再生修復(fù)等多方面具有重要影響。研究表明，越鞠方給藥30min后即可檢測(cè)到海馬區(qū)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）及其受體酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）顯著提高，從而發(fā)揮快速持久的抗抑郁作用。王省等的研究提示，越鞠方可顯著提高磷酸化CREB表達(dá)（圖1）,激活海馬區(qū)PKA-CREB-BDNF信號(hào)通路，發(fā)揮快速抗抑郁作用。同時(shí)，越鞠方還可提高PACAP表達(dá)。PACAP是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，國(guó)內(nèi)外最新研究證實(shí)，PACAP在調(diào)控應(yīng)激和抑郁情緒障礙中發(fā)揮樞紐作用。>1.4ri-9fli4iH..-Fca-n圖1越鞠方對(duì)模型動(dòng)物CREB的調(diào)節(jié)作用注：與模型組相比，**PV0.01基于神經(jīng)可塑性假說(shuō)，選擇性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子激活被認(rèn)為是抗抑郁治療的新靶點(diǎn)。蔣麟開(kāi)展的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，越鞠方的抗抑郁作用可能與增加海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)有關(guān)，其可顯著增加慢性應(yīng)激大鼠抑郁模型的海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)（表）。除此外，在帕金森病抑郁模型小鼠中開(kāi)展的研究顯示，越鞠方可顯著上調(diào)前額皮層突觸可塑性相關(guān)蛋白PSD-95、Synapsin-1和GluR-1的表達(dá)水平（圖）提示越鞠方能夠增強(qiáng)帕金森病抑郁模型小鼠前額皮層的突觸可塑性。還有在慢性應(yīng)海激動(dòng)物模型中開(kāi)展的研究還提示，越鞠方還可通過(guò)調(diào)控前額葉NMDA/AMPA受體和相關(guān)的AKT-mTOR信號(hào)通路增加突觸可塑性，從而產(chǎn)生快速持久的抗抑郁作用。圖2越鞠方對(duì)帕金森抑郁模型小鼠前額皮層突觸蛋白表達(dá)的影響注：MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶小結(jié)抑郁癥（depression）為心境障礙，抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、認(rèn)知功能損害、意志活動(dòng)減退和軀體癥狀為主要臨床特征的一類心理障礙。WHO最新統(tǒng)計(jì)全球抑郁癥和惡劣心境者患病率達(dá)12.8%，并預(yù),2020年抑郁癥將成為全球第二位醫(yī)療疾患。抑郁癥不僅使患者健康受到損害，生活質(zhì)量下降，而且給家庭、社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)和醫(yī)療問(wèn)題。目前臨床上多用化學(xué)抗抑郁藥物（如多慮平、百憂解等）進(jìn)行治療，但由于不良反應(yīng)較多、需長(zhǎng)期服藥、起效時(shí)間長(zhǎng)、停藥后易復(fù)發(fā)等原因,患者接受度較差。而中醫(yī)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)越鞠丸治療抑郁癥具有顯著療效，不良反應(yīng)較少，患者依從性較好。但目前尚缺乏大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證明其卓越的療效。此外，近10年來(lái)，快速抗抑郁的藥物成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)，這類藥物以氯胺酮為典型代表。單次亞麻醉劑量的氯胺酮能迅速（2小時(shí)內(nèi)）地改善抑郁癥狀，藥效持續(xù)達(dá)2周之久。但是，氯胺酮本身的致精神病作用、神經(jīng)毒性以及成癮性，嚴(yán)重地阻礙其臨床上推廣使用。因此，臨床上也迫切需要具有快速抗抑郁作用又安全可靠的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型上，經(jīng)典的解郁名方越