第三十二章抗病毒藥品

臨床應(yīng)用安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第1頁本章節(jié)學(xué)習(xí)綱領(lǐng)教學(xué)目標(biāo)與要求：了解抗病毒藥品發(fā)展歷史掌握慣用抗病毒藥抗病毒譜及臨床應(yīng)用掌握抗艾滋病病毒藥品分類及代表藥品

4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第2頁第一節(jié)抗病毒藥品概述4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第3頁

一、概述病毒感染，尤其是“非典”肆虐,已成為當(dāng)代社會人們關(guān)注一個沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%流行性傳染病是由病毒感染引發(fā)?？共《舅幤费芯颗c開發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資熱點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第4頁迄今，全世界已發(fā)覺病毒超出3000種,而且新病毒還在不停被發(fā)覺。年8月在巴黎召開世界病毒學(xué)大會上,由國際病毒分類委員會提出第7份匯報收錄了3600各種病毒,其中使人類致病病毒有1200各種，分為29個科，7個亞科，53個屬。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第5頁上世紀(jì)80年代醫(yī)學(xué)家發(fā)覺人免疫缺點病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高傳染病。1991年至今新發(fā)覺人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7、8型病毒，引發(fā)成人呼吸窘迫綜合征SinNombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第6頁常見病毒種類形態(tài)模式圖4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第7頁對病毒性疾病治療至今

仍缺乏專屬性強藥品！4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第8頁二、慣用抗病毒藥品－國內(nèi)外研究方向和熱點（１）利用病毒復(fù)制過程中病毒基因組所需關(guān)鍵性酶，如ＨＩＶ逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白合成酶和整合酶作為靶點篩選新藥。

（2）開發(fā)反義寡核苷酸藥品，對病毒基因組某一片段進(jìn)行核苷酸測序，然后合成其對應(yīng)反義寡核苷酸，可用于抑制病毒復(fù)制。

4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第9頁二、慣用抗病毒藥品－國內(nèi)外研究方向和熱點（3）尋找和發(fā)覺病毒新受體，合成其抑制劑，可干擾病毒顆粒與受體細(xì)胞融合及穿透細(xì)胞膜侵入宿主細(xì)胞。（4）以病毒顆粒表面抗原為靶點，合成新抑制劑。（5）采取構(gòu)效分析設(shè)計新化合物，再用組合化學(xué)制備一系列衍生物，最終選定特異性酶進(jìn)行高通量篩選。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第10頁二、慣用抗病毒藥品－作用機理抗病毒藥品作用機理就是經(jīng)過阻斷病毒復(fù)制過程中某個步驟，到達(dá)抑制病毒繁殖，控制病毒感染發(fā)生和發(fā)展之目標(biāo)。

4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第11頁二、慣用抗病毒藥品－類型臨床上慣用藥品主要有以下幾類：抑制病毒復(fù)制抗病毒藥增強機體免疫功效免疫調(diào)整劑針對臨床癥狀止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥預(yù)防繼發(fā)感染抗感染藥預(yù)防病毒感染疫苗及阻斷病毒傳輸消毒藥等。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第12頁二、慣用抗病毒藥品－作用靶點4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第13頁【藥理作用】

本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒核酸釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒復(fù)制?！九R床應(yīng)用】

本品主要用于甲型流感防治，對乙型流感無效?！静涣挤磻?yīng)及防治】視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可快速消失。嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時逆轉(zhuǎn)。金剛烷胺（Amantadine）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第14頁碘苷（idoxuridine,IDUR,皰疹凈）【藥理作用】

IDUR可同時作用于病毒和宿主細(xì)胞DNA，經(jīng)過競爭性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒尤其是皰疹病毒和水痘病毒復(fù)制?！九R床應(yīng)用】

本品僅適合用于單純皰疹病毒(HSV)局部感染，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等?！静涣挤磻?yīng)】

局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有過敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第15頁【藥理作用】人工合成嘌呤類抗病毒藥，抑制HSVDNAP，對細(xì)胞αDNAP也有輕度抑制作用?！九R床應(yīng)用】

HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染和免疫缺點患者水痘帶狀皰疹病毒感染【不良反應(yīng)】一過性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第16頁【藥理作用】為第二代核苷類似藥，口服后快速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性潘昔洛韋（Penciclovir），生物利用度達(dá)77%，有抑制HBVDNAP活性，但對細(xì)胞聚合酶親和力小?！九R床應(yīng)用】HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV都有作用?！静涣挤磻?yīng)】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋（Famciclovir）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第17頁【藥理作用】能反抗全部皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作用?！九R床應(yīng)用】艾滋病及其它免疫缺點者CMV感染【不良反應(yīng)】骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效障礙，靜脈炎和局部疼痛等。動物試驗有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第18頁【藥理作用】為焦磷酸鹽衍生物，可與病毒RNA多聚酶焦磷酸鹽解離部位結(jié)合，因而抑制病毒生長，也可非競爭性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒?！具m應(yīng)證】主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染?！静涣挤磻?yīng)】可引發(fā)多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。膦甲酸鈉（Foscarnetsodium）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第19頁【藥理作用】

本品為鳥苷類似物。進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競爭性抑制各種細(xì)胞酶，阻斷鳥苷單磷酸合成，因而抑制各種RNA、DNA病毒復(fù)制。其抗病毒譜較廣，體外對甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等都有抑制作用。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第20頁【臨床應(yīng)用】①作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價貴，操作不便，并不實用，氣霧劑不推薦用于成人；

②本品靜滴或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者)；

③本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎治療?！静涣挤磻?yīng)】

長久大量應(yīng)用可引發(fā)血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。

4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第21頁

有α、β、γ三種類型，分別有些人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個（α）、166個（β）、143個（γ）。在同種細(xì)胞中含有廣泛抗病毒活性。干擾素（Interferon,IFN）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第22頁干擾素【藥理作用】機理4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第23頁

IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。用基因工程制成干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinantInterferon,rIFN）在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)整作用最強，INFα次之，INFβ最弱。慣用α干擾素。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第24頁INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國慣用α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達(dá)芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導(dǎo)，惠福仁），混合α亞型（干復(fù)津）等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。各亞型間抗病毒效果無顯著差異。影響干擾素療效是干擾素中和抗體。α干擾素4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第25頁【臨床應(yīng)用】慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤【不良反應(yīng)】主要有發(fā)燒、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板降低、脫發(fā)等。停藥后普通可恢復(fù)。α干擾素4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第26頁第二節(jié)抗艾滋病病毒藥品4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第27頁TheLifeCycleOfHIV4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第28頁抗病毒治療是關(guān)鍵！4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第29頁抗病毒治療HAART目標(biāo)病毒學(xué)目標(biāo)

最大程度地降低病毒載量將其維持在不可檢測水平，且時間越長越好。免疫學(xué)目標(biāo)

維持免疫功效取得免疫功效重建和/或部分免疫重建。終極目標(biāo)

延長生命并提升生活質(zhì)量。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第30頁抗病毒治療時機選擇因為抗病毒藥品副作用和療效原因，并非在任何情況下感染者都應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。急性感染期病人HIV血清陽轉(zhuǎn)6個月之內(nèi)和全部出現(xiàn)艾滋病臨床癥狀患者應(yīng)給予抗病毒治療。對于無癥狀期感染者，其抗病毒治療時機須參考CD4+T細(xì)胞計數(shù)及病毒載量綜合判定。普通CD4<200/ul和/或出現(xiàn)艾滋病指征性癥狀(如卡氏肺囊蟲肺炎等)時，就應(yīng)該開始規(guī)范抗病毒治療。CD4在200-350/ul之間，參考病毒載量水平。4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第31頁抗艾滋病病毒藥品分類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第32頁齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）拉米夫定（Lamivudine,3TC）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第33頁本品為1987年FDA同意上市第一個治療艾滋病有效藥品。本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競爭性抑制HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA合成、運輸和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。本品為各期艾滋病患者包含3個月以上嬰兒首選藥品。主要不良反應(yīng)為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對巨核細(xì)胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第34頁本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競爭性抑制作用，抑制病毒DNA合成，降低HIV對未感染細(xì)胞擴(kuò)散。本品對齊多夫定耐藥HIV病毒株仍有作用。主要適適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見惡化艾滋病患者。主要不良反應(yīng)為胰腺炎(6％)、周圍神經(jīng)病變（20％）本品應(yīng)與其它抗HIV藥品聯(lián)適用于HIV感染患者治療。去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第35頁為另一具抗HIV活性核苷類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強。本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dC，與細(xì)胞內(nèi)三磷酸去氧胞嘧啶核苷競爭病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA合成。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用?？膳c其它抗HIV藥聯(lián)適用于HIV感染者治療。不良反應(yīng)多見，主要嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變引發(fā)劇痛。扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第36頁

人工合成逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新細(xì)胞，可經(jīng)過血腦屏障，反抗AZT病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提升療效。適應(yīng)證：HIV感染劑量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減半。副作用：溶血、肝功效損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’didehydrothymidine,d4T）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第37頁本品亦為核苷類似物，含有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用臨床研究證實患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著降低、CD4細(xì)胞計數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其它聯(lián)合治療方案，且作用可連續(xù)達(dá)2年之久。不良反應(yīng)少見。拉米夫定（Lamivudine,3TC）4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第38頁

洛布卡韋（Lobucavir）阿地福韋（Adefovir）

FIC

國外Ⅱ期臨床試驗認(rèn)為上述藥抗病毒活性強，停藥后HBVDNA連續(xù)陰性率高。正在研制核苷類似物4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第39頁Nevirapine和Pyridinone

二者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對AZT耐藥株有效；對HIV-2無作用，易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑4/25/2023安醫(yī)大抗病毒藥物的臨床應(yīng)用第40頁

Ritonavir