營養(yǎng)支持與免疫調節(jié)第1頁/共52頁營養(yǎng)概念的演變營養(yǎng)支持代謝支持營養(yǎng)藥理學（免疫營養(yǎng)）第2頁/共52頁具有免疫藥理作用的營養(yǎng)素以特定的方式增強免疫細胞的應答能力，維持適度的免疫反應，調控細胞因子產生和釋放，減輕過度的炎癥反應，維持腸屏障功能。特殊營養(yǎng)素：谷氨酰胺（Gln），

ω-3FA（Fishoil），精氨酸（Arg），核苷與核苷酸，膳食纖維，益生菌第3頁/共52頁

在細胞外液中,占游離氨基酸的25%

在細胞內液中，占游離氨基酸的60%

主要存在于骨骼肌中很少比例的游離谷氨酰胺存在于血漿中谷氨酰胺

—體內最豐富的游離氨基酸其它氨基酸（克）第4頁/共52頁在組織間轉運氮源體內濃度最高的游離氨基酸蛋白質合成的前體嘌呤、嘧啶、核苷酸和氨基酸合成的前體快速增殖細胞的主要代謝原料（腸粘膜細胞、免疫細胞）谷氨酰胺—體內最重要的游離氨基酸第5頁/共52頁

創(chuàng)傷 局部/全身性損傷 大手術 感染 腸道疾病 燒傷 營養(yǎng)不良 胰腺炎分解代謝時谷氨酰胺嚴重缺乏細胞內谷氨酰胺顯著下降這種下降不能被傳統(tǒng)的營養(yǎng)支持扭轉第6頁/共52頁創(chuàng)傷引起器官間谷氨酰胺的流動肌肉和肺臟谷氨酰胺的外流加速谷氨酰胺下降的原因谷氨酰胺轉移到—胃腸道—免疫細胞—腎臟修復損傷的胃腸道粘膜促進淋巴細胞增殖調節(jié)酸堿平衡:第7頁/共52頁

肌肉蛋白降解腸道粘膜的通透性增加免疫功能受損谷氨酰胺水平下降的后果

只有補充谷氨酰胺,才能糾正這種不良狀況!

持續(xù)分解代謝狀態(tài)腸道細菌和毒素移位免疫機能下降第8頁/共52頁谷氨酰胺臨床作用

給予分解代謝病人必需的谷氨酰胺能有效地：改善氮平衡，增加蛋白質合成維持腸道粘膜完整性保護腸道整體防御功能調節(jié)免疫功能降低重癥患者醫(yī)院感染

第9頁/共52頁谷氨酰胺池補充谷氨酰胺維持免疫細胞功能有效清除進入體內的細菌維持/修復

腸道粘膜屏障減少腸道細菌和內毒素進入體內減少肌肉分解代謝

改善氮平衡補充谷氨酰胺的作用谷胱甘肽合成

抑制自由基利用度(抗炎作用）第10頁/共52頁危重病與谷氨酰胺健康機體：Gln是非必需氨基酸危重疾病狀態(tài)下成為條件必需氨基酸危重癥狀態(tài)下，體內Gln水平下降低水平谷氨酰胺與免疫功能降低及病死率相關第11頁/共52頁Glutamineinthecritically-illPalmerTEA,GriffithsRD,JonesC..Nutrition1996;12(5):316-320plasmaGlnmmol/lPlasmaGlutaminereducedto54%normalmuscleGlnmmol/kgwetwtMuscleGlutaminereducedto27%normalmeans&95%CI02468101214NormalPatients血漿Gln下降至正常的50-60%肌肉Gln下降至正常的25-40%第12頁/共52頁Griffiths,Jones,Palmer.Nutrition1997;13:295-302Gln-PN對危重病人6個月預后的影響病例選擇不能或不適合腸道營養(yǎng)

病情嚴重(APACHEII>10)GI功能衰竭大多與嚴重感染相關(胸部或腹部)前瞻性、隨機化、雙盲試驗42例谷氨酰胺vs.

–42例標準營養(yǎng)方案等熱量、等氮量并發(fā)癥與6個月的死亡率和住院費用第13頁/共52頁Gln-PN對危重病人6個月預后的影響Griffiths,Jones,Palmer.Nutrition1997;13:295-302Gln-PNPN-days對照-PN**>10days**PN>10d生存率下降

p=0.03

0510152025301to1011to20>200510152025301to1011to20>20LivedDied第14頁/共52頁補充谷氨酰胺縮減重癥患者住院費用Griffiths,etal.Nutrition,1997,13(4):295-302研究組(n=42)患者每天補充2.5％L-Gln1000ml.對照組患者(n=42)給予等氮量等熱卡的營養(yǎng)液第15頁/共52頁

含谷氨酰胺腸外營養(yǎng)在ICU的應用Griffithsetal.Nutrition1997;13:295-302Griffithsel.Nutrition2002;18:546-552

生存率200180160140120100806040200...0入院到6個月天數(shù)谷氨酰胺57%研究前38%對照組33%24/4214/4210/26生存率提高,p=0.049抵抗感染能力提高重復感染率下降12v21,p=0.026

ICU多器官衰竭15v226個月的存活率改善24/42v14/42,p=0.05營養(yǎng)支持大于5天者有差異

62%9/25v18/27,p=0.05合并ARF的死亡率下降9/23v20/24,p=0.02存活者醫(yī)療費用下降50%第16頁/共52頁補充谷氨酰胺調節(jié)呼吸衰竭患者免疫功能盛華等.中國臨床藥學雜志,2006,15(3):182-184.22例病人隨機分成兩組研究組(n=11)按1.5ml/kg靜脈補充Ala-Gln對照組(n=11)單純給予鼻飼流質

第17頁/共52頁補充谷氨酰胺調節(jié)呼吸衰竭患者免疫功能22例病人隨機分成兩組研究組(n=11)按1.5ml/kg靜脈補充Ala-Gln對照組(n=11)單純給予鼻飼流質盛華等.中國臨床藥學雜志,2006,15(3):182-184.第18頁/共52頁補充谷氨酰胺調節(jié)呼吸衰竭患者免疫功能在本研究中，治療前SIL-2低于正常。IL-6和IL-8異常升高，抗炎和致炎反應失衡。Ala-Gln組在第7天達到正氮平衡,且治療過程中SIL-2升高，IL-6和IL-8逐漸降低，到第21天接近正常值，先于對照組達到抗炎、致炎的平衡。盛華等.中國臨床藥學雜志,2006,15(3):182-184.第19頁/共52頁免疫營養(yǎng)－谷氨酰胺推薦意見1

接受腸外營養(yǎng)的重癥病人應早期補充藥理劑量的谷氨酰胺（A級）推薦意見2

靜脈補充谷氨酰胺有助于降低急性胰腺炎、多發(fā)性創(chuàng)傷、急性腹膜炎和外科大手術后感染性并發(fā)癥的發(fā)生率（B級）Gln>0.3g/kg.d；（0.3~0.6g/kg.d）Ala-Gln（雙肽）>0.5g/kg.dCanadianClinicalPracticeGuidelines第20頁/共52頁Glutamine－臨床效果保存骨骼肌組織改善氮平衡增強免疫細胞功能提高體內Gln水平，增強抗氧化能力促進腸黏膜細胞增殖并維持腸屏障功能第21頁/共52頁免疫營養(yǎng)－

ω-3FA2項1級臨床研究，對ALI和ARDS病人，營養(yǎng)支持中添加魚油和抗氧化劑，通過降低肺血管阻力，改善血管通透性與肺水腫，促進肺功能。臨床顯示：機械通氣時間（9.6vs13.2）與住ICU時間（11vs15）縮短；器官功能衰竭發(fā)生降低（10%vs25%）；死亡率有下降趨勢。PachtER,etal.CCM.2003;31:491.GadekJE,etal.CCM.1999;27:1409.第22頁/共52頁最初有關魚油可能有益健康的證據(jù)源于在格陵蘭愛斯基莫人中的研究格陵蘭愛斯基莫人通過日常飲食攝入大量魚油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的發(fā)病率均低于相應丹麥人群。

Ref.Kromanetal.EpidemiologicstudiesintheUpernavikdistrict,Geenland.ActaMedScan1980;208:401-406魚油的故事—源起第23頁/共52頁脂肪酸的分類及主要來源碳鏈長度短鏈脂肪酸–

(SCFA)–4-6C中鏈脂肪酸–(MCFA)–8-12C長鏈脂肪酸–(LCFA)–>16C雙鍵數(shù)量飽和脂肪酸–

不含雙鍵–

椰子油單不飽和脂肪酸–

含有一個雙鍵–

橄欖油多不飽和脂肪酸–

含有2個以上雙鍵–

魚油第一個雙鍵位置ω-9脂肪酸(n-9)–

油酸;–

存在于植物或動物脂肪ω-6脂肪酸,(n-6)–

亞油酸（AA）；–

主要存在于植物脂肪ω-3脂肪酸,(n-3)–α-亞麻酸,EPA,DHA–

主要存在于深海魚油第24頁/共52頁ω-3脂肪酸－第一個治療型脂肪乳劑在腸外營養(yǎng)中提供ω-3脂肪酸，主要是EPA和DHA調節(jié)ω-6：ω-3比例

調節(jié)炎癥因子釋放阻斷過度炎癥反應增加細胞膜ω-3脂肪酸的濃度第25頁/共52頁5-系

白三烯類

LTB5,LTC5-LTE53-系

前列腺素類

TXA3,PGE3,PGI3減輕炎癥PLA2ω-3PUFAω-6

PUFAEPA(C20:5)AA(C20:4)ω-9FAOA(C18:1)COOHCOOHCOOHH3C(CH2)nCOOH4-系

白三烯類

LTB4,LTC4-LTE42-系前列腺素類

TXA2,PGE2,PGI2MUFASFAPUFA環(huán)氧化酶脂氧合酶炎癥HellerAR,NewsPhysiolSci2003促進炎癥

ω-3脂肪酸

—阻斷過度炎癥反應的重要物質第26頁/共52頁SIRS和MODS發(fā)生過程第27頁/共52頁ω-3脂肪酸有效阻斷過度炎癥反應ω-3FA促進抗炎因子釋放（IL-10,IL-4），同時通過競爭性抑制作用，減少花生四烯酸代謝的促炎因子的釋放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使過度炎癥反應趨于正常。第28頁/共52頁實驗設計:前瞻性，隨機，雙盲,對照研究

患者:203例腫瘤術后患者TPN:等熱卡，等氮TPN，術后治療8天

魚油組：1g/kg/d大豆油+0.2g/kg/d魚油；n=100

對照組：1.2g/kg/d大豆油；n=103指標: 主要指標：感染并發(fā)癥,全身炎癥反應綜合征（SIRS）；次要指標：住院時間,醫(yī)療費用；替代有效性指標：T細胞免疫（CD4/CD8）,細胞因子（TNF,IL-6）其它：營養(yǎng)指標（體重，BMI）；安全性指標。魚油對腫瘤術后患者的臨床結果和免疫功能的影響Jiangetal.2005第29頁/共52頁Jiangetal.2005結果（一）第30頁/共52頁Jiangetal.2005結果（二）第31頁/共52頁Jiangetal.2005結果（三）第32頁/共52頁Jiangetal.2005結論添加魚油的PN是安全的和耐受的；雖然魚油脂肪乳的應用增加了營養(yǎng)藥物的費用，但術后總的治療費用沒有增加；這可能是因為患者從減少SIRS和縮短住院時間獲益；魚油對患者的免疫功能有一定的良性調節(jié)作用。第33頁/共52頁腹部大手術患者圍手術期使用魚油臨床結果觀察患者: 249名大手術患者TPN: 常規(guī)腸外營養(yǎng)分組: 1)對照組(不使用魚油脂肪乳)( n=110) 2)術后使用魚油脂肪乳

(n=86) 3)術前術后均使用魚油(n=53)用量:最多100ml評價標準: 死亡率，機械通氣使用,傷口感染,住院時間和ICU停留時間

Tsekosetal,2004第34頁/共52頁結果Tsekosetal,2004－減少機械通氣－減少重入ICU機率－減少住院時間－降低死亡率第35頁/共52頁結論：byTsekosE,etal.圍手術期應用添加魚油（ω-3FA

）的PN（10gFO/day）有助于改善腹部外科重癥病人的預后。第36頁/共52頁Clinicalexperienceandevidenceofω-3FAincriticalillness歐洲前瞻、多中心調查與研究（n=661）

Age：62,0±16,5TPN-duration：8,7±7,5d住院時間：29.1±18.7d；median24ICU天：12.5±14.8d；median7病人：腹部外科術后n=252腹膜炎與腹腔感染n=274非腹部感染病人n=18嚴重顱腦外傷n=19多發(fā)創(chuàng)傷n=59

Others

n=39HellerAR,etal.CCM2006;34(4):1-8.

第37頁/共52頁不同疾病的死亡率total

(n=622)surgicalpostoperative

(n=252)severeheadinjury

(n=18)multipletrauma

(n=59)abdominalSIRS/sepsis(n=274)non-abdominalSIRS/sepsis(n=19)-70-60-50-40-30-20-1001020p<0.001p<0.001n.s.n.s.p=0.001p<0.001D%mortalitySAPSIIprediction腹部膿毒癥，多發(fā)創(chuàng)傷和嚴重頭外傷的實際死亡率比SAPSII預測的死亡率顯著降低Helleretal.2006第38頁/共52頁不同器官衰竭的死亡率D%mortalitySAPSIIpredictiontotal

(n=661)p<0.0013organsfailed

(n=17)p=0.0012organsfailed

(n=80)p<0.001noorganfailure

(n=446)n.s.1organfailure

(n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Helleretal.20061-3個器官衰竭患者的實際死亡率比SAPSII預測的死亡率顯著降低第39頁/共52頁腸外補充魚油對腹部膿毒癥患者的影響設計: 前瞻,隨機醫(yī)院: ClinicalEmergencyHospital患者: 54例腹部膿毒癥患者營養(yǎng)方案:術后5天腸外營養(yǎng),

總脂肪乳攝入

0.7-1.4g/kgb.w./d分組: 1)魚油組:1.5ml/kgb.w./d+LCT20%

2)對照組:LCT20%only

觀察指標:CRP水平,二次手術率,ICU停留和住院時間,死亡率Grecuetal.,2003第40頁/共52頁Grecuetal.,2003BaselineDay5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFishOilC反應蛋白水平試驗的第5天，魚油組C反應蛋白顯著降低(*p<0.05)*第41頁/共52頁ControlFishOil8/262/28010203040%二次手術發(fā)生率Grecuetal.,2003*嚴重腹部感染患者的二次手術率明顯降低

(*p<0.05)第42頁/共52頁ControlFishOil20912305101520ICUStayHospitalStayDays住院時間Grecuetal.,2003**嚴重腹部感染患者的ICU停留時間和住院時間明顯降低

(*p<0.05)第43頁/共52頁ω-3FA

－Doserelatedeffects住ICU天與住院天數(shù)縮短，F(xiàn)O>0.05g/kg?d抗生素用量減少（0.15~0.2g/kg?d）病死率得到改善（0.1~0.2g/kg?d）推薦意見：對ARDS、創(chuàng)傷與腹部感染的重癥病人，營養(yǎng)支持時可添加藥理劑量的魚油

（B級）第44頁/共52頁劑量：1-2ml/kg/天最多不超過2ml70kg病人每天用量不超過140ml劑量與使用方法使用方法：應與其他脂肪乳劑同時輸注魚油應占每日脂肪輸入量的10-20%連續(xù)使用時間不超過四周輸注速率不得超過0.5ml/kg/小時通過中心靜脈或周圍靜脈輸注混合其他脂肪乳劑后，可與其他輸液（氨基酸溶液、葡萄糖溶液）同時輸注第45頁/共52頁ω-3FA臨床應用小結-

迅速提高細胞膜的-3脂肪酸水平

發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)作用，減少過度炎癥反應

減少感染性并發(fā)癥

減少ICU停留時間和住院時間減少死亡率良好的安全性和耐受性第46頁/共52頁

發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)作用

減少感染性并發(fā)癥

減少ICU停留時間和住院時間減少死亡率良好的安全性和耐受性Gln

與ω-3FA的比較不同點：