血液凈化與藥物第1頁(yè)/共57頁(yè)腎臟易藥物損傷原因血流豐富：每分鐘流經(jīng)腎臟血流占心搏量25%腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞表面積很大：增加抗原抗體復(fù)合物沉積機(jī)會(huì)腎臟耗氧量大：腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程腎髓質(zhì)濃縮作用：腎小管液中藥物濃度隨小管液的濃縮升高第2頁(yè)/共57頁(yè)腎臟易藥物損傷原因腎有酸化功能,尿pH較低,一些藥物易沉淀析出:氨甲碟呤、磺胺類腎內(nèi)酶將藥物降解為有腎毒性的產(chǎn)物:對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁低蛋白血癥，循環(huán)中游離型藥物濃度增加:藥物從腎臟的排泄量增加腎血流量不足的影響:一些藥物極易引起腎血流動(dòng)力學(xué)異常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、顯影劑等第3頁(yè)/共57頁(yè)藥源性腎損機(jī)制腎缺血導(dǎo)致循環(huán)血容量減少和(或)腎血流量下降；直接腎毒性損傷腎小管上皮，通常與劑量及療程相關(guān)，有誘因時(shí)一般劑量也可致??；腎小管梗阻：由藥物代謝產(chǎn)物形成結(jié)晶成分所致；免疫反應(yīng)I一Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)(I、Ⅲ型較常見(jiàn))，藥物抗原(包括其有效成分或代謝產(chǎn)物、賦形劑及雜質(zhì)等)多為半抗原，與體內(nèi)組織或蛋白結(jié)合成為全抗原而誘發(fā)免疫反應(yīng)，多與藥物劑量不相關(guān)第4頁(yè)/共57頁(yè)血液凈化對(duì)藥物清除的影響因素血液凈化對(duì)藥物代謝的影響因素：

藥物的清除途徑、藥物分布容積、蛋白結(jié)合率、藥物分子量及電荷、透析膜/濾膜的性質(zhì)等第5頁(yè)/共57頁(yè)藥物的清除途徑清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)藥物或溶質(zhì)從血漿中完全清除的量ClT=ClR+ClNR+ClEC

(ClT代表藥物的總清除率；ClR代表腎臟對(duì)藥物的清除率；ClNR代表腎外器官對(duì)藥物的清除率；ClEC代表體外對(duì)藥物的清除率)。腎清除分?jǐn)?shù)(%)＝ClR/ClT在正常情況下，如果特定藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除百分比>30%)時(shí),腎衰患者在使用該藥物時(shí)必須調(diào)整第6頁(yè)/共57頁(yè)舉例培氟沙星的腎清除占10％

無(wú)需調(diào)整肝臟清除90％腎臟清除10％第7頁(yè)/共57頁(yè)藥物的分布容積藥物分布容積(Vd)：當(dāng)藥物在血漿和組織中達(dá)到平衡后，藥物總量除于其血漿濃度Vd（L/Kg)=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低

Vd大（>0.7L/Kg)

血液凈化對(duì)藥物的清除少脂溶性高－分布容積高（>0.7)－清除率低第8頁(yè)/共57頁(yè)舉例地高辛在組織中的含量以mg計(jì)，而在血漿中的濃度以u(píng)g計(jì)血液凈化對(duì)其清除可忽略，也不需要調(diào)整劑量組織19克血漿1克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度血透清除效果差分布容積大第9頁(yè)/共57頁(yè)半衰期半衰期：負(fù)荷量血清藥物濃度減至一半所需的時(shí)間（0.693×Vd）／清除率取決于Vd和清除率：清除率不變,Vd越大,半衰期越長(zhǎng);清除率減低，半衰期延長(zhǎng)第10頁(yè)/共57頁(yè)分子量當(dāng)藥物以對(duì)流方式（血濾）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，藥物分子量小于膜的截留量，與藥物分子量大小無(wú)關(guān)當(dāng)藥物是以彌散方式(血透）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，分子量越小越容易清除大部分藥物的分子量小于1500道爾頓，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量對(duì)藥物清除的影響銅玢膜和纖維素膜的膜孔徑較小,不易通過(guò)大分子物質(zhì)第11頁(yè)/共57頁(yè)血液側(cè)對(duì)流方式（血濾）血液側(cè)彌散方式（血透）透析液置換液第12頁(yè)/共57頁(yè)蛋白結(jié)合率與蛋白結(jié)合率高的藥物不易被血液凈化所清除一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物有藥物活性，參與藥物的代謝和分泌，才能被清除大多數(shù)抗生素有比較高的蛋白結(jié)合率(蛋白結(jié)合率>80%)第13頁(yè)/共57頁(yè)蛋白結(jié)合率血pH、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合等因素均可影響藥物與蛋白的結(jié)合嚴(yán)重低蛋白血癥，藥物游離增多，清除也增多腹膜炎，腹膜通透性增高，某些蛋白質(zhì)可通過(guò)腹膜，與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物有可能一同被清除第14頁(yè)/共57頁(yè)電荷臨床所用透析器或血液濾器的血液側(cè)吸附白蛋白等帶負(fù)電荷的物質(zhì),可以明顯延緩帶正電荷物質(zhì)的跨膜運(yùn)動(dòng)帶負(fù)電荷的藥物容易被清除,而帶正電荷的藥物則較難清除盡管慶大霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價(jià)陽(yáng)離子，血液透析時(shí)仍有部分藥物被潴留第15頁(yè)/共57頁(yè)分子量、蛋白結(jié)合率與電荷如果一個(gè)小分子量藥物，分布容積小，70％的蛋白結(jié)合率，那么大約有<30％的游離藥物在血液中，清除比較充分相反，一個(gè)藥物即使只有10％的蛋白結(jié)合率卻有很大的分布容積，盡管游離藥物比率很大，也不易清除，因?yàn)樗幬镏饕媪粼诮M織中，而不是在循環(huán)的血漿中分布容積>蛋白結(jié)合率>分子量第16頁(yè)/共57頁(yè)篩選系數(shù)篩選系數(shù)（S）為超濾液中藥物濃度/血漿濃度的比值，0代表藥物完全不通過(guò)，1代表藥物可自由通過(guò)S=2UF/(A+V)UF為超濾液中藥物濃度；A為動(dòng)脈端血漿藥物濃度；V為靜脈端血漿濃度第17頁(yè)/共57頁(yè)透析膜/濾膜的性質(zhì)膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素膜的面積、孔徑越大對(duì)藥物的清除能力越強(qiáng)（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素）通過(guò)膜吸附清除的物質(zhì)如β2－微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著

第18頁(yè)/共57頁(yè)血流量、透析液流量及超濾量血流量、透析液流量的提高，水溶性和游離型藥物的清除量將增加。選擇較高通量的濾膜，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除但過(guò)多的超濾，使血細(xì)胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低第19頁(yè)/共57頁(yè)CRRT模式CRRT模式是否影響藥物清除主要取決于該藥物是否主要通過(guò)腎臟和腎外途徑清除主要通過(guò)腎臟清除的藥物（

如β

-內(nèi)酰胺類抗生素）,CVVHDF的清除效率往往高于CVVH第20頁(yè)/共57頁(yè)CRRT模式CVVH和CVVHDF均明顯增加頭孢吡肟清除率,CVVHDF的清除率為總清除率的59%,明顯高于CVVH（40%）CVVH和CVVHDF均可增加美羅培南的清除,但

CVVH明顯延長(zhǎng)美羅培南t1/2，降低其清除率CVVH和CVVHDF均顯著增加亞胺培南的清除率,分別占機(jī)體總清除率的25%和60%AntimicrobAgentsChemother,2005,49(6)第21頁(yè)/共57頁(yè)CRRT模式CVVH和CVVHDF對(duì)非腎臟清除的藥物（如喹諾酮類抗生素、部分抗真菌藥物）影響都不大CRRT清除左氧氟沙星和環(huán)丙沙星僅占總清除率的25%~30%,CVVH和CVVHDF對(duì)此類藥物的清除影響不大,CRRT時(shí)劑量不變JAntimicrobChemother,2007,60(5)第22頁(yè)/共57頁(yè)血液灌流對(duì)藥物的清除主要用于清除脂溶性藥物、大分子藥物及蛋白結(jié)合率高的藥物血液灌流并不用作為腎替代治療；只用于藥物過(guò)量的治療血液灌流對(duì)藥物清除的影響因素：1）吸附劑對(duì)藥物的親和力2）血液流經(jīng)吸附劑的速率3）藥物從外周組織到血液達(dá)到平衡的速率第23頁(yè)/共57頁(yè)前稀釋與后稀釋

前稀釋時(shí)藥物清除率（mL/min）=超濾率（mL/min）×（1-蛋白結(jié)合率）

后稀釋時(shí)藥物清除率（mL/min）=超濾率（mL/min）×（1-蛋白結(jié)合率）×血流量/（血流量+置換液流量）前稀釋時(shí)藥物清除效率優(yōu)于后稀釋PediatrCritCareMed，2004，5（3）第24頁(yè)/共57頁(yè)影響因素可變性藥物分子量<500清除取決于血流量，透析液流量，透析器的表面積藥物分子量大，清除取決于透析膜性質(zhì)，透析器的表面積，超濾量第25頁(yè)/共57頁(yè)影響藥物清除的因素藥物血液凈化透析液分子量血流量流量電荷表面積溶質(zhì)濃度脂或水溶性膜通透性PH值分布容積膜孔徑溫度蛋白結(jié)合位阻現(xiàn)象膜結(jié)合其他排泄途徑第26頁(yè)/共57頁(yè)小結(jié)

1）正常情況下，腎清除百分比大于30%的藥物應(yīng)該考慮體外清除的臨床意義；當(dāng)>30%時(shí)，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當(dāng)加量2）分布容積達(dá)到0.7L/Kg的藥物通過(guò)血透或血濾清除較少；腎衰竭＋血透或血濾時(shí)，藥物維持減量，因?yàn)樗幬锴宄龥](méi)法由血透或血濾清除。3）血漿蛋白結(jié)合率大于80％，表明大部分藥物不能通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而被清除。腎衰竭＋血透或血濾時(shí)，藥物維持減量第27頁(yè)/共57頁(yè)藥物調(diào)整方法（一）根據(jù)藥物的整體清除來(lái)調(diào)整藥物的劑量（最精確）給予藥物的劑量=差異濃度×分布容積×體重（Kg）差異濃度=理想濃度（峰濃度）－現(xiàn)有濃度（谷濃度）例1：妥布霉素的負(fù)荷劑量Vd=0.23L/Kg,理想濃度=6mg/L,現(xiàn)有濃度=0mg/L

負(fù)荷劑量=(6-0)×0.23×體重=1.4×體重例2：妥布霉素的維持劑量

現(xiàn)有濃度=2mg/L

維持劑量=(6-2)×0.23×體重=0.92×體重第28頁(yè)/共57頁(yè)藥物調(diào)整方法（一）無(wú)論腎功能衰竭還是CRRT時(shí)均無(wú)需調(diào)整藥物負(fù)荷劑量藥物的負(fù)荷劑量主要取決于藥物的Vd,與腎臟清除能力、CRRT模式等關(guān)系不大第29頁(yè)/共57頁(yè)藥物調(diào)整方法(二)按照腎功能損害程度，粗略估計(jì)經(jīng)腎排泄藥物的用量腎功能Ccr（ml/min）40-6010-40＜10Scr（μmol/L）177177-884＞884Bun（mmol/L）7.17.7-21.4＞21.4藥物用量正常量的75%-100%50%-75%25%-50%第30頁(yè)/共57頁(yè)藥物調(diào)整方法（三）

減量法

解釋：=（藥物半衰期=血肌酐值×3，正常人血肌酐值為1mg/dl）

患者所藥物劑量=正常人劑量×

＝正常人劑量×

＝正常人劑量/病人Scr（mg/dl）患者劑量正常人劑量藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期1mg/dl×3病人Scr（mg/dl）×3第31頁(yè)/共57頁(yè)適應(yīng)藥物：需要保持穩(wěn)定血清濃度的藥物

優(yōu)點(diǎn)：藥物濃度穩(wěn)定達(dá)到治療濃度快缺點(diǎn)：易導(dǎo)致醫(yī)源性不良反應(yīng)

減量法第32頁(yè)/共57頁(yè)藥物調(diào)整方法（四）延長(zhǎng)間期法:

病人用藥間期=正常人用藥間期×病人血肌酐值（mg/dl)舉例：血肌酐為：442umol/L(5mg/dl)先鋒霉素Ⅵ腎功能正常時(shí)用量：1.0～2.0gq6h應(yīng)用減量法：0.2～0.4gq6h應(yīng)用延長(zhǎng)間期法：1.0～2.0gq30h第33頁(yè)/共57頁(yè)適應(yīng)藥物治療濃度范圍廣血漿半壽期長(zhǎng)優(yōu)點(diǎn)易達(dá)到治療濃度便于計(jì)算

延長(zhǎng)間期法第34頁(yè)/共57頁(yè)鎮(zhèn)靜藥物清除率的影響20個(gè)腎衰竭接受CVVH治療的危重患者，分別接受咪達(dá)唑侖（n=10）或勞拉西泮（n=10）連續(xù)輸液，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVVH不能有效地清除咪達(dá)唑侖和勞拉西泮AmJKidneyDis,2005,45(2)第35頁(yè)/共57頁(yè)鎮(zhèn)靜藥物清除率的影響CVVHD模式，咪達(dá)唑侖篩分系數(shù)0.006-0.26，半衰期7.6-22.8h咪達(dá)唑侖不能通過(guò)CVVHD有效去除,無(wú)需調(diào)整咪達(dá)唑侖的劑量JClinPharmacol,2001,41（9）第36頁(yè)/共57頁(yè)ClinInfecDis,2005,41:1159第37頁(yè)/共57頁(yè)AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatients

ReceivingContinuousRenalReplacementTherapySepsisitselfincreasesthevolumeofdistributionextendsdrughalf-lifealterstheproteinbindingcapacityofmanyantimicrobialsCRRTmechanicalfactorsmayalsoaffectdrugclearance第38頁(yè)/共57頁(yè)第39頁(yè)/共57頁(yè)vancomycin

amiddle–molecularweightantibioticpoorlyremovedbyintermittenthemodialysisremovedbyCRRTmaintenancedosingforpatientsreceivingCVVHvariesfrom500mgq24hto1500mgq48h

ForpatientsreceivingCVVHDorCVVHDF,maintenancedosageof1–1.5gq24h第40頁(yè)/共57頁(yè)萬(wàn)古霉素代謝Methods:SeventeenadultsepticpatientswithacutekidneyinjurytreatedwithCVVHandvancomycinwereincluded.Allpatientsreceivedfirstdoseof1.0gintravenouslyfollowedby1.0g/12hifnotadjusted.Results:CRRTclearanceaccountedforaround50-60%ofthetotalclearanceofvancomycinfoundinapopulationwithnormalrenalfunction(0.97mL/min/kg).Vancomycinserumconcentrationsafterthefirstdosewerebelowtherequiredtargetof10mg/Lasearlyas6hin10patients.BiomedPapMed,2014,158(1)第41頁(yè)/共57頁(yè)萬(wàn)古霉素代謝Conclusions:CVVHatafiltrationrateof45mL/kg/hleadstohighandrapidextracorporealremovalofvancomycinincriticallyillpatients.Duetotherapidchangeinpatientclinicalstatusitwasimpossibletopredictafixeddosageregimen.Werecommendbloodsamplingasearlyas6hafterfirstvancomycindosewithmaintenancedosebasedonvancomycinserumlevelmonitoringBiomedPapMed,2014,158(1)第42頁(yè)/共57頁(yè)imipenemTomaintainanimipenemtroughconcentrationof～2mg/LduringCRRT,adosageof250mgq6hor500mgq8hisrecommendedAhigherdosage(500mgq6h)maybewarrantedincasesofrelativeresistancetoimipenem(MIC>4mg/L)第43頁(yè)/共57頁(yè)meropenemameropenemdosageof1gq12hwillproduceatroughconcentrationof～4mg/LinmostpatientsIftheorganismisfoundtobehighlysusceptible,alowerdosage(500mgq12h)maybeappropriate第44頁(yè)/共57頁(yè)CeftriaxoneItsextensiveprotein-bindingcapacitypreventsitfrombeingfilteredCeftriaxoneclearanceinpatientsreceivingCVVHhasbeenshowntobeequivalenttoclearanceinsubjectswithnormalrenalfunctionnodoseadjustmentisnecessaryforpatientsreceivingCRRT第45頁(yè)/共57頁(yè)ceftazidimeAdosageof2gq12hisneededtomaintainconcentrationsabovetheMICformostnosocomialgram-negativebacteriaincriticallyillpatientsreceivingCVVHDandCVVHDF1gq12hisappropriateduingCVVH第46頁(yè)/共57頁(yè)piperacillin-tazobactaminpatientsreceivingCRRT,adosageof2g/0.25gq6hisexpectedformostdrugsusceptiblebacteriaForpatientsreceivingCVVHDorCVVHDF,oneshouldconsiderincreasingthedoseto3g/0.375giftreatingarelativelydrug-resistantpathogen,suchasPseudomonasaeruginosa第47頁(yè)/共57頁(yè)levofloxacinIntermittenthemodialysisdoesnoteffectivelyremovelevofloxacin,andtherefore,supplementaldosesarenotrequiredLevofloxacinIseliminatedbyCVVHandCVVHDFdosagesof250mgq24h,aftera500mgloadingdose,areappropriateforpatientsreceivingCVVH,CVVHD,orCVVHDF第48頁(yè)/共57頁(yè)fluconazoleadailydoseof800mgforcriticallyillpatientsreceivingCVVHDorCVVHDFandatadailydoseof400mgforpatientsreceivingCVVHThedosemaybedecreasedto400mg(CVVHDandCVVHDF)or200mg(CVVH)ifthespeciesisnotCandidakruseiorCandidaglabrataandthefluconazoleMICis<8mg/L.第49頁(yè)/共57頁(yè)itraconazoleUseofintravenousitraconaz