從循證醫(yī)學(xué)結(jié)果看糖尿病早期干預(yù)的必要性及治療策略目前一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)AdaptedfromZimmetPetal.DiabetMed.2003;20:693-702.25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%

81.8156.191%18.2

35.997%2003年全球有1.89億糖尿病患者預(yù)計(jì)到2025年全球?qū)⒂?.24億增長(zhǎng)72%糖尿病:一個(gè)增長(zhǎng)中的全球危機(jī)單位：百萬(wàn)目前二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)糖尿病患者死亡率持續(xù)上升FreidVM,etal.NationalCenterforHealthStatistics,2003.YearAge-adjusteddeathrate

relativeto1980406080100120140198019902000腦血管疾病心臟疾病惡性腫瘤糖尿病目前三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)促使心臟疾病升降的原因降：注意調(diào)整血脂，血壓，戒煙升：糖尿病，肥胖目前四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)50%2型糖尿病診斷時(shí)就有并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變、青光眼、白內(nèi)障糖尿病腎病神經(jīng)病變微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥腦血管疾病冠心病周圍血管疾病UKPDSGroup.UKPDS33.Lancet1998;352:837–853.目前五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)糖尿病與心血管疾?。撼林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)CVD:cardiovasculardisease

NicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:482–6.

Copyright?2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfrom

TheAmericanDiabetesAssociation.藥房配藥門(mén)診患者住院患者10864201999年開(kāi)支(x1,000US$)無(wú)CVD,

無(wú)糖尿病n=13,286無(wú)CVD,

糖尿病n=11,130CVD,無(wú)糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%目前六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)PanzramG,Diabetologia1987;30:120-31糖尿病死亡原因NotspecifiedOthersTuberculosisAccident/suicideGangreneRenalinsufficiencyDiabeticcomaInfectionsTumorsStrokeMyocardialinfarction010203040糖尿病患者死亡率（%）3.411.40.92.12.72.93.16.7102234.7目前七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)為什么現(xiàn)有治療模式對(duì)

大血管病變防治效果不佳？糖尿病發(fā)病率、死亡率持續(xù)上升糖尿病是心臟疾病死亡的重要原因大血管病變是糖尿病患者“最危險(xiǎn)的殺手”小結(jié)目前八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)從多個(gè)循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

找到的啟示目前九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)早期接近正常的血糖控制可以帶來(lái)“持久”的血管收益

DCCT/EDIC和

UKPDS目前十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT:－DiabetesControlandComplicationsTrialEDIC:－EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications1型糖尿病研究：DCCT/EDIC目前十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT/EDIC:強(qiáng)化和常規(guī)控制組的血糖變化8.3±1.27.8±1.2?8.1±1.47.9±1.4?EDIC1年8.07.2±0.9?強(qiáng)化治療組(n=323)男性7.9EDIC5年9.0±1.19.1±1.37.3±0.9?DCCT期間（6.5年）常規(guī)治療組(n=322)常規(guī)治療組(n=289)強(qiáng)化治療組(n=295)女性HbA1C(%)與常規(guī)治療組相比,?p<0.001,?p<0.05DCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed2003;348:2294-2303.目前十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT(6.5yr)結(jié)果微血管病變↓35％神經(jīng)病變↓76％心血管事件：無(wú)顯著差異目前十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT研究：同樣的HbA1c水平，

視網(wǎng)膜病變絕對(duì)危險(xiǎn)下降的幅度顯著不同（以HbA1c9%為例）目前十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT/EDIC：血糖控制JAMA2002;287:2563–9.目前十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT/EDIC：微血管并發(fā)癥JAMA2002;287:2563–9.目前十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)EDIC：第4年視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展0102030405060DCCT結(jié)束時(shí)EDIC隨訪4年常規(guī)治療組(N=603)強(qiáng)化治療組(N=605)P<0.001P<0.001Risk

76%Risk

75%%PatientsNewEnglJMed.2000;342:381-389.目前十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT/EDIC：大血管并發(fā)癥NEnglJMed2005;353:2643-53.目前十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT/EDIC(隨訪6年):糖尿病組

與年齡配對(duì)非糖尿病對(duì)照組的頸動(dòng)脈IMTDCCT/EDICResearchGroup.NEnglJMed2003;348:2294-2303.

=第二/三個(gè)四分位數(shù),橫線=中位數(shù),“+”=均數(shù)頸內(nèi)動(dòng)脈頸總動(dòng)脈糖尿病組非糖尿病對(duì)照組男性女性男性女性P<0.001P=0.003P<0.001P<0.001++++++++IMT厚度(mm)0.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.00目前十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)2型糖尿病同樣存在記憶效應(yīng)

——UKPDS研究后觀察所有存活的患者在UKPDS結(jié)束后即進(jìn)入歷時(shí)5年的隨訪(1997-2002年)UKPDS研究中，強(qiáng)化血糖干預(yù)組患者的平均HbA1c水平在試驗(yàn)結(jié)束后第三年時(shí)上升達(dá)到與常規(guī)治療組相當(dāng)，兩組無(wú)顯著差別UKPDSPostStudyMonitoringProgramme2005.UKPDS新證據(jù)目前二十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)2型糖尿病同樣存在記憶效應(yīng)

——UKPDS研究后觀察經(jīng)過(guò)為期5年的隨訪，此前強(qiáng)化血糖治療組的患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)仍然低于常規(guī)治療組強(qiáng)化血糖治療的收益長(zhǎng)期存在UKPDS新證據(jù)目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)早期干預(yù)，效果更佳MeRIA7、STENO-2和PROactive比較目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)PROactive研究PROactive研究噻唑烷二酮類藥物匹格列酮在2型糖尿病患者的心血管二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)干預(yù)為期3年總樣本量5238例2005年9月12日在希臘雅典首次發(fā)布結(jié)果目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)PROactive研究納入標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病患者，HbA1c>6.5%合并以下一種或多種病變心肌梗死病史≥6個(gè)月中風(fēng)≥6個(gè)月PCI或CABG≥6個(gè)月急性冠脈綜合征≥3個(gè)月具有冠脈狹窄的證據(jù)：運(yùn)動(dòng)或心肌核素試驗(yàn)陽(yáng)性、冠脈造影提示至少有一處病變狹窄>50%由于缺血引起的周圍血管病變或截肢目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)進(jìn)行分析的基礎(chǔ)7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑作為對(duì)照的拜唐蘋(píng)干預(yù)研究每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時(shí)間為336天拜唐蘋(píng)組平均治療時(shí)間為403天，安慰劑組為412天總樣本量：2180例2004年1月在《歐洲心臟雜志》發(fā)表MeRIA7薈萃分析HanefeldMetal.EurHeartJ2003(inpress).目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)STENO-2研究研究為開(kāi)放、對(duì)照平行試驗(yàn)在2型糖尿病和微量白蛋白尿的患者中，比較強(qiáng)化多因素干預(yù)與常規(guī)干預(yù)在心血管事件等方面的差異平均隨訪7.8年總病例數(shù)：160例目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)MeRIA7、STENO-2和PROactive研究的基線情況比較9.0-7.9=1.1140------1501906.5一級(jí)預(yù)防STENO-2強(qiáng)化組7.5-6.9=0.68.48－7.91=0.57研究結(jié)束時(shí)，干預(yù)組與對(duì)照組HbA1c差值(％)143.5139.5收縮壓(mmHg)Proactive匹格列酮組MeRIA7

拜唐蘋(píng)組9676.5診斷糖尿病時(shí)間（月）30.728.8BMI(kg/m2)87.681.3體重(kg)159215.1甘油三酯(mg/dL)145.8193.1空腹血糖(mg/dL)7.88.48HbA1c(％)二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Proactive-resultsPROactive研究目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)研究中拜唐蘋(píng)?對(duì)心肌梗塞的影響Kaplan-MeiersurvivalcurveHanefeldMetal.EurHeartJ2003(inpress)有顯著差異目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)STENO-2研究結(jié)果*Compositeendpoint=CVdeathandamputation(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage(withintensivetherapy)Primarycompositeendpoint*(%)隨訪(月)6050403020100P=0.007有顯著差異01224364860728496常規(guī)治療強(qiáng)化治療GaedePetal.NEnglJMed2003;348:383–93.808072787074716663615919134144505963 Intensive ConventionalNumberatrisk目前三十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)為什么三個(gè)研究結(jié)果如此不同？目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)三個(gè)研究進(jìn)行干預(yù)的階段不同PROactive受試者為均已有確切的大血管病變或心血管事件的T2DM患者M(jìn)eRIA7受試者為T(mén)2DM早期患者，病情最早、最輕STENO-2的受試者為T(mén)2DM伴MAU患者，病情介于前二者之間目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)2型糖尿病的心血管事件發(fā)生二級(jí)預(yù)防研究

PROactive研究的結(jié)果提示，在已合并心血管病變的2型糖尿病患者，降低心血管危險(xiǎn)（二級(jí)預(yù)防）可能需要更進(jìn)一步的研究證據(jù)：

是否為時(shí)已晚？在充分降壓、調(diào)脂的基礎(chǔ)上,有限的血糖下降對(duì)大血管疾病可能出現(xiàn)的差異是否足夠？復(fù)合終點(diǎn)是否適當(dāng)？目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)小結(jié)T2DM患者一旦被診斷,特別是在MAU發(fā)生前就進(jìn)行綜合干預(yù),使血糖、血脂、血壓甚至包括體重等都全面達(dá)標(biāo),就可能有效防止心血管并發(fā)癥的發(fā)生相反到疾病發(fā)展至已發(fā)生了心血管事件再進(jìn)行全面的強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療,雖然耗費(fèi)大量的費(fèi)用和精力但得到的效果尚不理想目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)餐后血糖在早期干預(yù)中的重要性STOP-NIDDM和DPP目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)拜唐蘋(píng)?顯著降低IGT個(gè)體的2型糖尿病和心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)STOP-NIDDM目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)研究設(shè)計(jì)安慰劑t.i.d.(n=715)拜唐蘋(píng)?100mgt.i.d.(n=714)–1036612182430時(shí)間（月）1234567891011121314隨訪安慰劑n=1,429Placebo60終止隨訪3個(gè)月安慰劑ChiassonJLetal.DiabetesCare;21(10):1720-5STOPNIDDM目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)拜唐蘋(píng)?降低IGT人群心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件38ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.STOPNIDDM目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)二甲雙胍對(duì)IGT人群心血管事件

發(fā)病危險(xiǎn)的影響DPPresearchgroup,DiabetesCare2005,28:888–894DPP研究Incidenceper

1000patient-yearsP>0.057.35.2012345678安慰劑組二甲雙胍組目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)如何認(rèn)識(shí)同樣3年的干預(yù)

獲得不同的心血管收益結(jié)果目前四十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DPP：平均空腹血糖變化DPPresearchgroup,NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究安慰劑二甲雙胍生活方式干預(yù)10010511011501234隨機(jī)化后時(shí)間（年）FPG(mg/dl)目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DPP：平均HbA1c變化安慰劑二甲雙胍生活方式干預(yù)5.85.96.06.101234隨機(jī)化后時(shí)間（年）

HbA1c(%)DPPresearchgroup,NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)02040601234隨機(jī)化后時(shí)間（年）生活方式二甲雙胍安慰劑DPPresearchgroup,NEnglJMed2002;346:393-4032小時(shí)血糖正常比例（％）DPP:每年隨訪2小時(shí)血糖正常的比例DPP研究目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)小結(jié)在IGT階段，目前僅有STOP-NIDDM研究證實(shí)拜唐蘋(píng)?可顯著降低心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)DPP研究中，二甲雙胍未能顯著降低心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的原因之一可能是：未能有效干預(yù)負(fù)荷后血糖（負(fù)荷后血糖是IGT人群的基本特征）目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)早期干預(yù)獲得良好收益的原因目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)“代謝的記憶效應(yīng)”學(xué)說(shuō)目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DCCT研究者提出“代謝記憶效應(yīng)”概念Thiscarry-overeffectofpriorglycemicexposureonthelatercourseofcomplications(superimposedontheeffectofconcurrentglycemicexposure)hasbeencalled"metabolicmemory"or"metabolicimprinting".ADA新動(dòng)向目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)“代謝的記憶效應(yīng)”學(xué)說(shuō)代謝的記憶效應(yīng)發(fā)生在基因水平、蛋白水平和細(xì)胞水平的變化最終導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生如果缺乏良好的代謝控制，這種功能和病理的改變會(huì)逐漸累積，最終成為不可逆損害ADA新動(dòng)向目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)ADA投入經(jīng)費(fèi)繼續(xù)研究“代謝的記憶效應(yīng)”題目：

AGEformationandRAGEactivationunderliemetabolicmemoryindiabeticneuropathy.

研究機(jī)構(gòu)：

UniversityofMichiganHealthSystem贊助者：

AmericanDiabetesAssociationADA新動(dòng)向目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)AGE途徑：細(xì)胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)；血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.目前五十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)AGE前體損傷血管細(xì)胞的3個(gè)途徑細(xì)胞內(nèi)AGE前體細(xì)胞內(nèi)蛋白共價(jià)修飾蛋白功能改變AGE前體共價(jià)修飾細(xì)胞基質(zhì)蛋白膠原蛋白交聯(lián)細(xì)胞基質(zhì)血漿AGE前體共價(jià)修飾血漿蛋白靶細(xì)胞AGE受體級(jí)聯(lián)反應(yīng)ROS↑目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)共同機(jī)制—線粒體超氧化物生成過(guò)多

葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)餐后血糖在大血管病變中

扮演重要角色目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)DECODE：

餐后2小時(shí)血糖預(yù)測(cè)所有原因死亡Adjustedforage,center,sex <6.1 6.1–6.9 37.0311.17.8–11.0<7.8Fastingplasmaglucose(mmol/l)2-hourplasmaglucose

(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0HazardratioLancet1999;354:617–621.DECODE研究目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)心血管死亡危險(xiǎn)與餐后血糖具有線性曲線關(guān)系TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210樣本人數(shù)(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對(duì)危險(xiǎn)DECODE研究目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)空腹血糖對(duì)心血管死亡的預(yù)測(cè)能力依賴于2小時(shí)血糖

校正已知其它心血管危險(xiǎn)因素（除外2小時(shí)血糖）校正已知其它心血管危險(xiǎn)因素+2小時(shí)血糖校正已知其它心血管危險(xiǎn)因素（除外空腹血糖）校正已知其它心血管危險(xiǎn)因素+空腹血糖NFGIFGDMNGTIGTDM空腹血糖作為診斷標(biāo)準(zhǔn)餐后2小時(shí)血糖作為診斷標(biāo)準(zhǔn)NakagamiT;DECODAStudyGroup.Diabetologia.2004Mar;47(3):385-94.DECODE研究目前五十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)黑色:基礎(chǔ)血糖增加值的貢獻(xiàn)率(%)白色:餐后血糖增加值的貢獻(xiàn)率(%)50%線Monnieretal.DiabetesCare2003;26,881-885基礎(chǔ)和餐后血糖增加值對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)目前五十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)UKPDS與Monnier研究的曲線關(guān)系一致

基礎(chǔ)、餐后血糖增加值與心肌梗死的關(guān)系Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12心肌梗死0204060800567891011平均HbA1c(%)每千病人年餐后血糖增加值空腹血糖增加值目前五十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12UKPDS（流行病學(xué)性研究）

血糖與心肌梗死的關(guān)系具有階段性0204060800567891011心肌梗死平均

HbA1c(%)Incidenceper

1000patient-yearsUKPDS中二甲雙胍組基線HbA1c7.3％，心肌梗死危險(xiǎn)下降39％MeRIA中拜唐蘋(píng)?組基線HbA1c8.48％，心肌梗死危險(xiǎn)下降64％目前六十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)為什么STOP-NIDDM和UKPDS

同樣拜唐蘋(píng)?干預(yù)，結(jié)果有所不同0204060800567891011心肌梗死平均

HbA1c(%)Incidenceper

1000patient-yearsHbA1c8.7%：UKPDS加入拜唐蘋(píng)?時(shí)的基線水平UKPDS44STOP-NIDDM中IGT個(gè)體HbA1c基本正常,此時(shí)與心血管危險(xiǎn)的聯(lián)系主要通過(guò)餐后高血糖體現(xiàn)Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12目前六十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于一點(diǎn)餐后高血糖獨(dú)立于甘油三酯

而引起氧化應(yīng)激CerielloA,etal.DiabetesCare2002;25:1439-43.1.401.201.000.800.600.400.200.00硝基酪氨酸(μmol/T)TimeTime1.801.601.401.201.000.80甘油三