第六章擬膽堿藥

CholinergicDrugs藥理學(xué)教研室高慧直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥間接作用的抗膽堿酯酶藥12擬膽堿藥：是一類作用與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)ACH相似的藥物按作用方式分類

乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）可被AchE水解,主要用作藥理學(xué)研究的工具藥。心臟↓血管↓BP↓

平滑肌↑(收縮)

瞳孔縮小腺體分泌↑

神經(jīng)節(jié)↑交感神經(jīng)節(jié)↑副交感神神經(jīng)節(jié)↑骨骼肌↑(收縮)M樣作用N樣作用藥理作用

一、完全擬膽堿藥

醋甲膽堿（methacholine）

特點(diǎn)水解速度慢，作用時(shí)間較ACh長M-R＞N-R，心血管系統(tǒng)作用明顯用途p.o.口腔黏膜干燥癥

一、完全擬膽堿藥

卡巴膽堿（carbachol)

特點(diǎn)作用與ACh相似，對M、N膽堿受體均有激動作用不易被AChE水解，作用時(shí)間長，毒性大對膀胱和腸道作用明顯用途主要用于局部滴眼治療青光眼術(shù)后腹氣脹和尿潴留（皮下注射，禁用靜注）

一、完全擬膽堿藥二、M受體激動藥來源：1875年提取自南美灌木pilocarpusjaborandi毛果蕓香堿（匹魯卡品，pilocarpine）激動M受體縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣(1)對眼的作用虹膜角膜睫狀體松弛懸韌帶拉緊晶狀體扁平懸韌帶松弛晶狀體變凸調(diào)節(jié)于視遠(yuǎn)物清楚睫狀體收縮調(diào)節(jié)于視近物清楚藥物對眼的調(diào)節(jié)左：M膽堿受體阻斷藥的作用右：M膽堿受體激動藥的作用毛果蕓香堿（匹魯卡品，pilocarpine）

(2)腺體:增加汗腺和唾液腺分泌（對其他平滑肌及心血管作用弱）二、M受體激動藥用途:1.青光眼(glaucoma)開角型(早期)閉角型2.虹膜炎3.口腔干燥：po.用于頸部放療后二、M受體激動藥【注意事項(xiàng)】滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥第二節(jié)抗膽堿酯酶藥一、

膽堿酯酶（cholinesterase,Ch-E）真性Ch-E：乙酰膽堿酯酶(Ach-E)水解Ach主要存在于神經(jīng)肌肉接頭、膽堿能神經(jīng)元等處假性Ch-E：水解其它膽堿酯類主要存在于血漿、肝、腎、腸等處

乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

【分類】1.易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明Neostigmine吡斯的明pyridostigmine毒扁豆堿Physostigmine2.難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類(organophosphate)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥西維因滕喜隆新斯的明毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)

抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制（一）一般特性

【藥理作用】1.眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓2.胃腸興奮：新斯的明

一、易逆性抗膽堿酯酶藥

3.骨骼肌興奮：①抑制AchE活性，間接興奮骨骼肌

②新斯的明可直接興奮骨骼肌N2-R③新斯的明興奮骨骼肌>毒扁豆堿4.其他：腺體-分泌↑心臟—綜合效應(yīng)（HR↓,CO↓,BP↓）

一、易逆性抗膽堿酯酶藥

【臨床應(yīng)用】

1.重癥肌無力

2.手術(shù)后腹氣脹和尿潴留

3.青光眼

4.競爭性神經(jīng)肌肉接頭阻斷藥過量中毒

5.阿爾茨海默病

【不良反應(yīng)】過量

一、易逆性抗膽堿酯酶藥

CompanyLogo（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥

1.新斯的明（neostigmine):

季銨類，脂溶性低：

①po.吸收少而不規(guī)則；劑量：po.:ip.=10:1②穿透力弱，不易透過BBB和角膜

●特點(diǎn)：

1.抑制AChE活性發(fā)揮完全擬膽堿作用2.興奮作用：

骨骼?。疚改c平滑肌＞心血管、腺體、眼（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥用途：重癥肌無力(myastheniagravis)

療效不佳時(shí)+免疫抑制藥競爭性肌松藥過量術(shù)后腹氣脹、尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速

（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥N過度興奮惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、流涎、肌震顫。膽堿能危象（Cholinergiccrisis）瞳孔縮小，渾身出汗，肌肉跳動，腸鳴音亢進(jìn)，具有肌注新斯的明后癥狀反而加重等特征。不良反應(yīng)（untowardreaction):（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥機(jī)械性尿梗阻新斯的明→尿道乙酰膽堿能N興奮→逼尿肌收縮→

↑張力→膀胱破裂支氣管哮喘新斯的明→支氣管乙酰膽堿能N興奮→支氣管收縮新斯的明→腸道乙酰膽堿能N興奮→

腸運(yùn)動和張力↑→腸破裂機(jī)械性腸梗阻禁忌癥（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥2.吡斯的明

pyridostigmine季胺類作用類似新斯的明特點(diǎn)：弱(約1/100)、慢、長、N樣作用強(qiáng)

——主要用于重癥肌無力（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥3.安貝氯銨Ambenoniumchloride

【特點(diǎn)】雙季銨類化合物作用與新斯的明相似，但較持久

【用途】重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受新斯的明或毒扁豆堿的患者

（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥

【特點(diǎn)】叔胺類，脂溶性高，易透過BBB；完全擬ACh作用，作用復(fù)雜，臨床應(yīng)用少；

縮瞳、降低眼內(nèi)壓較毛果蕓香堿強(qiáng)持久(1-2d)；臨床主要局部滴眼用于青光眼的治療。4.毒扁豆堿Physostigmine壓迫內(nèi)眥避免藥液經(jīng)鼻淚管吸收（二）常用易擬性抗膽堿酯酶藥第七章有機(jī)磷酯類抗膽堿酯酶藥中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥藥理學(xué)教研室高慧Background19世紀(jì)初，

JeanLouisLassaigne用乙醇和磷酸反應(yīng)后得到磷酸酯；1854年，

PhilippedeClermont在法國的一次學(xué)術(shù)會議上描述了四乙基磷酸酯的合成方法；1930s，德國科學(xué)家GerhardSchrader經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明有機(jī)磷酸酯可用作殺蟲劑。1995年3月20日，奧姆真理教信徒在東京地鐵里施放沙林毒氣(600g×11袋)，造成震驚世界的重大事件。共有5500多人受傷，其中有12人死亡，14人終身殘疾。1998年，據(jù)美國《時(shí)代周刊》和CNN聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查披露，美國軍隊(duì)在越南戰(zhàn)爭期間曾使用沙林毒氣并曾用于殺死美軍反叛者。

有機(jī)磷殺蟲劑:敵百蟲（Dipterex）敵敵畏（DDVP）馬拉硫磷（Malathion）對硫磷（Parathion）內(nèi)吸磷（Systox）樂果（rogor）神經(jīng)毒氣：塔崩（tabun）、沙林（sarin）、梭曼（soman）、維?？怂梗╒X）一、有機(jī)磷酸酯類organophosphates【中毒途徑】消化道呼吸道皮膚粘膜一、有機(jī)磷酸酯類式中R和R’多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或鹵素?！痉肿咏Y(jié)構(gòu)】磷原子氧原子CNS癥狀M樣癥狀N樣癥狀與AchE結(jié)合形成難以水解的磷酰化AchE，AchE失去水解Ach的活性，Ach堆積，引起中毒癥狀。一.有機(jī)磷酸酯類【中毒機(jī)制】ACh膽堿受體分布和生理功能有機(jī)磷急性中毒的臨床表現(xiàn)作用中毒表現(xiàn)M樣作用虹膜括約肌及睫狀肌收縮瞳孔縮小、視力模糊腺體分泌增加流延、流淚、流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部啰音呼吸道平滑肌收縮胸悶、氣短、呼吸困難胃腸道平滑肌收縮惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉膀胱括約肌松弛小便失禁心臟抑制心動過速血管擴(kuò)張血壓降低N樣作用激動骨骼肌NM-R肌肉震顫、抽搐、嚴(yán)重者肌無力甚至麻痹激動神經(jīng)節(jié)NN-R心動過速、血壓升高CNS反應(yīng)先激動后阻斷（主要是M-R）不安、頭痛、頭暈、昏迷、窒息、血壓降低1）消除毒物，避免繼續(xù)吸收：2%NaHCO3或1%NaCl洗胃，MgSO3導(dǎo)瀉【解救中毒的原則】一、有機(jī)磷酸酯類Dipterex（敵百蟲）----不能用堿性溶液洗胃→DDVPParathion----不能用KMnO4溶液洗胃→Mintacol（對氧磷）

【注意】【解救中毒的原則】一、有機(jī)磷酸酯類2)對癥治療:吸氧、補(bǔ)液、人工呼吸3)使用解救藥

M受體阻斷藥－阿托品：阻斷M受體，起效快。大劑量阻斷NN、緩解NN癥狀。

及早用、反復(fù)用、足量用→阿托品化

2~4mg,im.iv.若無效，2mg/次/5-10minim.

AchE復(fù)活藥－碘解磷定、氯解磷定

二、AchE復(fù)活藥

（cholinesterasereactivator)碘解磷定(pralidoximeiodide,派姆，PAM)氯解磷定(pralidoximechloride)雙復(fù)磷（obidoximechloride）

【藥理作用及應(yīng)用】

1）恢復(fù)AchE活性

2）與血中游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，經(jīng)腎排泄

用于有機(jī)磷酸酯類中、重度中毒的解救AchE復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：肟基1.碘解磷定【解毒機(jī)制】①復(fù)活A(yù)ChE②與體內(nèi)的游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合→磷?；饨饬锥╗給藥途徑]：iv

t1/2＜1h，需反復(fù)給藥

二、AchE復(fù)活藥

（cholines