第十六章

中藥制劑的穩(wěn)定性一概述藥劑的穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量基本要素之一。藥劑從制備→運(yùn)輸→貯存→臨床用藥的每一環(huán)節(jié)中均有可能發(fā)生變化，影響其質(zhì)量。造成藥劑不穩(wěn)定的因素是多方面的，現(xiàn)歸納為三個(gè)方面：化學(xué)方面：由于藥物與藥物之間，或藥物與溶劑、附加劑、容器、雜質(zhì)、外界環(huán)境條件等之間，都有可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥劑中主藥成分發(fā)生氧化、水解、還原、變色或聚合等變化，而影響質(zhì)量。物理方面：某些物理因素可使混懸液中的微粒粗化、沉淀和結(jié)塊，使乳濁液發(fā)生乳析和破裂，使散劑吸潮、溶化，使芳香水劑中的揮發(fā)性成分揮發(fā)、逸散，使浸提制劑產(chǎn)生渾濁、沉淀，使片劑松散或崩解時(shí)間延長(zhǎng)等均屬物理性因素引起質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象。生物方面：由于微生物的滋生，引起藥劑的發(fā)霉、腐敗，使藥劑的質(zhì)量發(fā)生變化，一般不能再供藥用。因上述變化往往導(dǎo)致下列不良后果：①產(chǎn)生有毒物質(zhì)；②藥劑療效下降或失效；③造成服用不便，劑量不準(zhǔn)；④外觀發(fā)生改變，如變色、沉淀、渾濁等，一般不能臨床應(yīng)用。二影響藥物化學(xué)反應(yīng)速度的主要因素（一）反應(yīng)速度、反應(yīng)速度常數(shù)、反應(yīng)級(jí)數(shù)1、反應(yīng)速度反應(yīng)速度常用單位時(shí)間內(nèi)、單位體積中反應(yīng)物濃度的減少或生成物濃度的增加來(lái)表示：-dC/dt，式中C為ｔ時(shí)間反應(yīng)物的濃度，負(fù)號(hào)表示反應(yīng)物的濃度逐漸減少。2、反應(yīng)速度常數(shù)根據(jù)質(zhì)量作用定律，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度之間有下列關(guān)系：-dC/dt＝KCｎ（16-1）式中K為反應(yīng)速度常數(shù)，是指各反應(yīng)物為單位濃度時(shí)的反應(yīng)速度，單位為[時(shí)間]-1，其大小與反應(yīng)溫度有關(guān)。K值越大，表示反應(yīng)物的活潑程度越大，藥物制劑越不穩(wěn)定。3、反應(yīng)級(jí)數(shù)式（16-1）中的ｎ為反應(yīng)級(jí)數(shù)，是各反應(yīng)物所有濃度項(xiàng)的總和，表示反應(yīng)速度隨反應(yīng)物濃度的變化而改變的方式。大多數(shù)藥物的降解過(guò)程可以用零級(jí)和假零級(jí)反應(yīng)、一級(jí)和假一級(jí)反應(yīng)來(lái)處理。（1）零級(jí)和假零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度無(wú)關(guān)，這種反應(yīng)稱為零級(jí)反應(yīng)。如光化反應(yīng)中反應(yīng)物對(duì)光的吸收，其反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度無(wú)關(guān)?；鞈乙褐兴幬锏慕到鈨H與溶液相中的藥物量即藥物的溶解度有關(guān)，而與混懸的固體藥量無(wú)關(guān)；當(dāng)藥物降解后，固體相中的藥物就溶解補(bǔ)充到溶液相中，保持溶液中的藥量不變；而藥物的溶解度為常數(shù)，故這類降解反應(yīng)也為零級(jí)反應(yīng)，但與真正的零級(jí)反應(yīng)有所不同，故為假零級(jí)反應(yīng)。根據(jù)式（16-1）可知，零級(jí)反應(yīng)的ｎ＝0，則零級(jí)反應(yīng)速度方程式為：-dC/dt＝K（16-2）其積分式為：C＝-Kt＋C0（16-3）（2）一級(jí)反應(yīng)和假一級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，則稱為一級(jí)反應(yīng)。大多數(shù)藥物以一級(jí)反應(yīng)降解。根據(jù)式（16-1）可知，一級(jí)反應(yīng)的ｎ＝1，則零級(jí)反應(yīng)速度方程式為：-dC/dt＝KC（16-4）其積分式為：lgC＝-（Kt/2.303）＋lgC016-5）二種或二種以上反應(yīng)物參加反應(yīng)，當(dāng)一種反應(yīng)物濃度遠(yuǎn)超過(guò)另一種反應(yīng)物濃度，或在反應(yīng)中濃度基本不變時(shí)，該反應(yīng)物的濃度可近似地看成為常數(shù)，故從形式上看為一級(jí)反應(yīng)，但實(shí)際上有二種反應(yīng)物參加反應(yīng)，稱為假一級(jí)反應(yīng)。如用緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值時(shí)，緩沖溶液中離子濃度（如H+）遠(yuǎn)高于藥物濃度，其降解反應(yīng)為假一級(jí)反應(yīng)。4、有效期藥劑學(xué)中的有效期是指制劑中的藥物降解10%所需的時(shí)間，常用t0.9表示。根據(jù)（16-4）可得，一級(jí)反應(yīng)的有效期為：

t0.9＝0.1054/K（16-6）5、半衰期藥劑學(xué)中的半衰期是指制劑中的藥物降解50%所需的時(shí)間，常用ｔ1/2表示。根據(jù)（16-5）可得，一級(jí)反應(yīng)的有效期為：

t1/2＝0.693/K（16-5）（二）溫度根據(jù)Vant′Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2-4倍。對(duì)不同反應(yīng)，速度增大的倍數(shù)不同，這是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，可以粗略估計(jì)溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響。而Arrhenius定律則描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系：ｋ＝Aｅ-E/RT（16-7）,logk=E/2.303R×1/T+logA

式中，ｋ是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對(duì)溫度。此式是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。

溫度越高，藥物的降解反應(yīng)越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃時(shí)貯存，7天后損失效價(jià)16%；而在24℃貯存，7天后損失效價(jià)高達(dá)78%.因此，對(duì)易水解或易氧化的藥物要注意控制溫度，尤其是對(duì)注射液，在保證完全滅菌的前提下，適當(dāng)減低滅菌的溫度或縮短時(shí)間，避免不必要的長(zhǎng)時(shí)間高溫，以防止藥物過(guò)快的水解或氧化；對(duì)熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，要根據(jù)藥物性質(zhì)，合理地設(shè)計(jì)處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無(wú)菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。（三）pH被H+和OH-催化的反應(yīng)，其速度在很大程度上隨pH值而改變.在pH值較低時(shí)，主要是H+的催化作用；在pH值較高時(shí)，主要是OH-的催化作用；pH值在中間時(shí)，降解反應(yīng)速度可以與pH無(wú)關(guān)或由H+和OH-共同催化。

酯類藥物在堿性條件下水解比較完全，其水解速度主要是由pH值決定，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4-4時(shí)最穩(wěn)定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯類藥物通常在中性或弱酸性時(shí)比較穩(wěn)定。

酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，OH-濃度越大，pH值越高，水解越快。甙類藥物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加熱易發(fā)生水解。（四）水分許多反應(yīng)沒(méi)有水分存在就不會(huì)進(jìn)行，對(duì)于化學(xué)穩(wěn)定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發(fā)生了降解反應(yīng)，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針、硫酸亞鐵等。一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對(duì)濕度成正比，相對(duì)濕度越大，反應(yīng)越快。所以在藥物制劑的生產(chǎn)過(guò)程和貯存過(guò)程中應(yīng)多考慮濕度和水分影響，采用適當(dāng)?shù)陌b材料。（五）光線光是一種輻射能，波長(zhǎng)越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應(yīng)，并使反應(yīng)加快。藥物的光解主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健的藥物如維生素A、D、B12等都能在光線的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)。光敏感藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。光解反應(yīng)較熱反應(yīng)復(fù)雜，光的強(qiáng)度、波長(zhǎng)，灌裝容器的組成、種類、形狀、與光線的距離等均對(duì)光解反應(yīng)速度有影響，對(duì)于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物在生產(chǎn)過(guò)程和貯存過(guò)程中，都應(yīng)盡量避免光線的照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保存。三影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化措施1．影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響降解反應(yīng)：水解；氧化；異構(gòu)體；聚合；脫羧。制劑工藝的影響（包括提取、分離、濃縮、干燥和成型過(guò)程）水分的影響：水分是許多化學(xué)反應(yīng)的媒介，可導(dǎo)致某些藥物的水解；固體藥物暴露于濕空氣之中，表面吸附水蒸氣，可引起潮解、結(jié)塊或發(fā)霉變質(zhì)?？諝猓ㄑ酰┑挠绊懀嚎諝庵醒跏侵兴幹苿┳匝趸磻?yīng)的根本原因，藥物氧化的結(jié)果不僅可使含量降低，而且可能改變顏色或出現(xiàn)沉淀，甚至產(chǎn)生有害物質(zhì)。溫度的影響：一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快，對(duì)反應(yīng)速度常數(shù)來(lái)說(shuō)是值增大。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度大約增加2～4倍。pH值的影響：液體制劑通常在某一特定的pH值范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。酸或堿可使溶液中不同反應(yīng)的速度增大。光線的影響:藥物暴露在日光下，可引起光化反應(yīng)。利用光能作為活化能而發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)稱為光化反應(yīng)。如光線照射可導(dǎo)致酚類氧化反應(yīng)、酯類水解反應(yīng)、揮發(fā)油聚合反應(yīng)的發(fā)生。因此，制劑光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，既可在普通貯存條件的光照下進(jìn)行留樣觀察，也可在人工強(qiáng)光源照射下進(jìn)行加速試驗(yàn)。2．穩(wěn)定化措施（1）延緩藥物水解的方法酯類、酰胺類和苷類藥物易水解，可采用以下方法延緩水解。調(diào)節(jié)pH值：調(diào)節(jié)溶液適宜的pH值，延緩藥物的水解。一般而言，溶液堿性愈強(qiáng)，水解愈快，如穿心蓮內(nèi)酯屬二萜類化合物，在pH值為7時(shí)內(nèi)酯環(huán)水解極其緩慢，在偏堿性溶液中則水解加快，當(dāng)pH值接近10時(shí)，不僅內(nèi)酯開環(huán)，轉(zhuǎn)變?yōu)榇┬纳徦幔叶齐p環(huán)可能發(fā)生雙鍵移位、脫水、異構(gòu)化、樹脂化等反應(yīng)，抗炎解熱的療效降低。降低溫度：溫度升高，反應(yīng)速度加快，因此降低溫度，可延緩藥物的水解。對(duì)熱敏感的藥物在提取、干燥和成型時(shí)均應(yīng)盡量降低受熱溫度和時(shí)間。改變?nèi)軇涸谒胁环€(wěn)定的藥物可采用乙醇、丙二醇和甘油等溶劑，延緩藥物的水解。制成干燥固體：在水中不穩(wěn)定的藥物可制成干燥的固體制劑，如粉針劑、干顆粒壓片或粉末直接壓片等。并盡量避免與水分的接觸。（2）防葵止藥物氧逆化的方法具有酚奶羥基的芳有效成新分，易樂(lè)被氧化很，如嗎稿啡、毒巾扁豆堿房誠(chéng)、黃芩截苷等。固含有不惕飽和碳萬(wàn)鏈的油殼脂、揮勒發(fā)油等摔，在光埋線、氧螺氣、水侄分、金偉屬離子辛以及微孫生物等惠影響下繡，都能抓產(chǎn)生氧花化反應(yīng)貿(mào)。降低溫繡度：降零低溫度蹦，可使詠藥物氧甲化降解狂的速度唯減慢。僚在提取租、濃縮澡、干燥找、滅菌萄、貯存蠻等過(guò)程駕中，應(yīng)粉盡量降流低溫度櫻。避免光線拳：氧化反舅應(yīng)可由光剃照引發(fā)。絡(luò)避光操作摘、避光保轉(zhuǎn)存均適于嚇對(duì)光敏感久的藥物。防止藥物距氧化的方外法驅(qū)逐氧色氣：在膜液體容訊器中通題入惰性狼氣體（如二氧化趨碳或氮?dú)猓芍媒虛Q容器空噸間中的氧腦氣。對(duì)于熔固體制劑雁，可采用轟真空包裝妹。添加抗氧遷劑：抗氧掃劑分為水幫溶性和油膨溶性兩類境。常用的君抗氧劑有姑焦亞硫酸點(diǎn)鈉、亞硫知酸氫鈉、惡亞硫酸鈉急和硫代硫罰酸鈉?？刂莆⒘亢辖饘匐x子碧：微量金曉屬離子對(duì)戚藥物自氧珠化反應(yīng)有陪催化作用銹。應(yīng)避免吩與金屬器妥械的接觸第，或采取效加入依地幟酸鹽等螯路合劑（如以依地酸二即鈉）等方斑法，控制效微量金屬槳離子的影認(rèn)響。此外，調(diào)賄節(jié)適宜的為pH值，吸也是延緩耍藥物氧化蹲的有效方麗法之一。（3）都制備穩(wěn)墳定的衍畢生物在不影響搏藥物有效孕性與安全桌性的基礎(chǔ)丘上，將不藍(lán)穩(wěn)定成分劣制成鹽類犧、酯類、進(jìn)酰胺類、亦高熔點(diǎn)衍港生物或前討體藥物，腎以提高制退劑的穩(wěn)定胳性。（4）躍改進(jìn)制露劑工藝微型包異囊：揮紹發(fā)性藥點(diǎn)物制成碎微囊后夏，囊材丟能使藥英物與外瓶界環(huán)境救（氧氣疑、濕氣瓜、光線燭等）隔況離，再擋制成片獻(xiàn)劑、丸圈劑、散睬劑、膠寸囊劑等蘋固體劑全型，可甜防止在霧制備和飼貯存過(guò)顛程中的淋揮發(fā)損慨失。環(huán)糊精便包合：掃環(huán)糊精悼與藥物差分子形記成包合識(shí)物后，隔切斷了著藥物分?jǐn)匙优c周窯圍環(huán)境溫的接觸劫，使藥仍物分子訴得到保叛護(hù)。劑型固體把化：凡是餃在水溶液夸中不穩(wěn)定寸的藥物，眉可考慮制緒成固體劑超型。固體制劑偉包衣：中耗藥片劑、枕丸劑等固棗體制劑包茶衣可降低餓吸濕性。小結(jié)通過(guò)本俊章節(jié)的獲學(xué)習(xí)，筐了解了率影響藥插物穩(wěn)定滴性的因濃素，并奪掌握了步有效期母和半衰趴期的計(jì)魯算四、中藥液制劑穩(wěn)定程性的考核束方法留樣觀察置法比較實(shí)驗(yàn)王法化學(xué)動(dòng)力紫學(xué)法——華經(jīng)典恒溫肉法（藥物廳的降解速粒度與溫度蘋的關(guān)系）原理：薯化學(xué)動(dòng)膽力學(xué)理騰論經(jīng)典恒溫莊法的理論鋸依據(jù)是腹Arrh厭eniu懇s公式澤：其對(duì)數(shù)他形式為嗚：K為黃藥物：t1/2=0.早693干/k器；有效輩期：t0.9=0.輕105杠4/k降解的密速度常交數(shù)，聞E為炕藥物降償解的活苗化能由此可棚求藥物行于不同跟溫度下溉的半衰期醒和有效宏期五、中頸藥固體執(zhí)制劑的絨穩(wěn)定性穩(wěn)定性踢試驗(yàn)包伙括：影響因監(jiān)素試驗(yàn)卻、加速索試驗(yàn)與長(zhǎng)期試素驗(yàn)。影響因素瞎試驗(yàn)適用可原料藥和制劑處涂方篩選時(shí)穩(wěn)定性除的考察，用一批柜原料藥票進(jìn)行。加速試已驗(yàn)與長(zhǎng)皆期試驗(yàn)?zāi)z適用于貓?jiān)纤幈杜c藥物籮制劑，括要求用三批供嘩試品進(jìn)行；加速試驗(yàn)——三批（一般為濱40市℃、雄RH為靠75%鄭、放置踢6個(gè)血月）預(yù)測(cè)藥物緞穩(wěn)定性，山為新藥申葵報(bào)臨床研龜究與申報(bào)溝生產(chǎn)提供迫必要的依沉據(jù)。原料藥抓和制劑架需進(jìn)行慎此項(xiàng)試踩驗(yàn)。供試品今要求棗3批粗，哥按市售考包裝羨，在待溫度檔（4奶0±喇2臉）℃淺，樂(lè)相對(duì)濕睬度（煩75泉±頂5）灣%削的條件藥下放置漿6倒個(gè)月，感1撕