目錄研究背景研究目的及意義研究方案研究小結(jié)目前一頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)藥物劑型的發(fā)展第一代傳統(tǒng)劑型第二代常規(guī)劑型第三代緩控釋制劑第四代靶向制劑第五代時(shí)間脈沖釋藥劑型第六代隨癥調(diào)控式個(gè)體化給藥劑型新劑型目前二頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)對(duì)患者而言藥物釋放新技術(shù)可以增加藥物的療效、減低不良反應(yīng)、增加患者的順應(yīng)性和服用的舒適程度，特別是對(duì)于老人和兒童，還有需要長期接受治療的患者，一點(diǎn)方便性和舒適性的改進(jìn)都會(huì)極大地提高他們的生活質(zhì)量，會(huì)受到患者的熱烈響應(yīng)。目前三頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)對(duì)企業(yè)而言新的藥物釋放技術(shù)可以充分挖掘產(chǎn)品的潛力，給患者更多的選擇，從而使企業(yè)增加效益。通過采用先進(jìn)的藥物釋放技術(shù)來延長治療效果好的、過期的專利藥物的市場(chǎng)生命力，保證已經(jīng)建立的品牌市場(chǎng)，也是許多世界頂級(jí)制藥公司經(jīng)常采用的延長產(chǎn)品生命周期的策略。目前四頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)對(duì)政府而言藥物釋放新技術(shù)可以通過提高藥物的順應(yīng)性和治療方便程度，極大地降低患者就醫(yī)和需要專業(yè)服務(wù)的次數(shù)，縮短他們?cè)卺t(yī)院停留的時(shí)間，從而在整體上降低了社會(huì)醫(yī)療資源的占用，減輕了政府醫(yī)療費(fèi)用的支出壓力。目前五頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)特別是對(duì)發(fā)展中國家，通過藥物新釋放技術(shù)，可以使得現(xiàn)有藥物更好地為患者服務(wù)，滿足大多數(shù)的醫(yī)療需要，從而避免過多地使用全新而高價(jià)的專利藥物，在很大程度上降低政府和民眾的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)壓力，同時(shí)有力地保障了人民群眾的健康。對(duì)政府而言目前六頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)由單純釋放機(jī)制向多元釋放發(fā)展由單方向復(fù)方發(fā)展注射用緩釋制劑的發(fā)展加快發(fā)展方向目前七頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)第一代傳統(tǒng)劑型第二代常規(guī)劑型第三代緩控釋制劑第四代靶向制劑第五代時(shí)間脈沖釋藥劑型第六代隨癥調(diào)控式個(gè)體化給藥劑型主題目前八頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)研究背景目前九頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑?？蒯屩苿合抵冈谝?guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。目前十頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)血藥濃度時(shí)間控釋制劑緩釋制劑普通制劑緩控釋制劑與普通制劑的比較研究背景目前十一頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)緩控釋制劑的特點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)藥物層緩釋包衣層普通包衣層藥物層雙層片速釋片劑緩釋片劑基于緩控釋技術(shù)的雙相釋藥系統(tǒng)雙相釋藥系統(tǒng)目前十三頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)雙層片的劑型特點(diǎn)目前十四頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)目前有許多上市雙層片品種，如國內(nèi)的維C銀翹片雙層片和雷公藤雙層片，國外如瑞士Novartis公司開發(fā)的雙氯芬酸鈉雙層片和德國BayerHealth-care公司開發(fā)的環(huán)丙沙星雙層片等。除了單藥速釋緩釋雙層片以外，大部分速釋緩釋雙層片中含有2種不同的藥物，這樣既能發(fā)揮2種組分的協(xié)同作用，又能實(shí)現(xiàn)雙相釋放的效果。國內(nèi)外雙層片目前十五頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)研究背景苦參堿（Matrine），來源于豆科植物苦參（SophoraflavescensAit）的干燥根。

具有抗炎、免疫抑制、抗心率失常、抗病毒和抗寄生蟲等作用，臨床應(yīng)用于急、慢性肝炎及惡性腫瘤的治療且使用安全。目前十六頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)苦參堿半衰期較短，為3.9h，若制成一般的口服制劑，常需每日口服3～4次，給藥次數(shù)較為頻繁，且血藥濃度波動(dòng)較大，易引起不良反應(yīng)，因此有必要制成服緩控釋制劑，從而減少血藥濃度波動(dòng)，降低藥物不良反應(yīng)。研究背景目前十七頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)緩釋片雙層片

釋藥緩慢，不能迅速釋放藥物活性成分，使最大血藥濃度較低

不僅具有緩釋作用，減少了給藥次數(shù)，還兼具速釋作用，使血藥濃度迅速上升，從而產(chǎn)生快速長效的治療效果研究意義目前十八頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)研究目的通過試驗(yàn)確定最合適的緩釋層輔料，以及最佳的緩釋與速釋部分藥物比例、緩釋層輔料用量、及制片壓力，對(duì)苦參堿其他新劑型的制備具有一定的參考價(jià)值。目前十九頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)苦參堿輔料過篩混合粘合劑造粒干燥整粒潤滑劑苦參堿輔料過篩混合粘合劑造粒干燥整粒壓片技術(shù)路線圖質(zhì)量檢查體外釋放度試驗(yàn)研究方案目前二十頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)雙層片應(yīng)能緩慢均勻釋放藥物，10h左右基本釋放完畢。一般食物以胃和小腸為主要吸收?qǐng)鏊?，停留時(shí)間共8-10h。因此將雙層片分為胃溶部分及腸溶部分，胃溶部分藥物速釋，腸溶部分藥物緩釋。速釋層應(yīng)能快速崩解、分散、釋放藥物，緩釋層則通過骨架材料的溶蝕逐漸釋放藥物，達(dá)到長效作用。1.雙層片設(shè)計(jì)原理研究方案目前二十一頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)

為兼顧速釋作用和緩釋作用，設(shè)計(jì)的雙層緩釋片的釋放度曲線為：0.5h累積釋放度15%-35%；6h累積釋放度65%-85%；10h累積釋放度大于80%。（lh前主要由速釋層釋藥，發(fā)揮速效作用；lh后由緩釋層釋藥，發(fā)揮長效作用。）研究方案時(shí)間/h釋放度目前二十二頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)2.輔料選擇(1)速釋層輔料選擇：淀粉（粘合劑：聚維酮，潤滑劑:硬脂酸鎂）(2)緩釋層輔料選擇：

初步選定HPMCKl00、HPMCK4M、HPMCKl5M、HPMCKl00M，再根據(jù)釋放度大小選擇最佳輔料。（粘合劑：無水乙醇，潤滑劑:硬脂酸鎂）研究方案目前二十三頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)擬通過L9(34)正交試驗(yàn)，考察緩釋與速釋部分藥物比例、緩釋層輔料用量、及制片壓力對(duì)藥物釋放度的影響，因素水平見下表。水平因素A（緩釋與速釋藥物比例）B（緩釋層輔料用量）C（kg·cm-2)18:210%327:320%536:430%7研究方案3.正交試驗(yàn)法優(yōu)化處方組成及工藝目前二十四頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)研究方案通過正交實(shí)驗(yàn)，得到類似表格，分析得出最佳緩釋與速釋部分藥物比例、緩釋層輔料用量、及制片壓力。目前二十五頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)研究方案加入硬脂酸鎂，將兩種顆粒按一定比例進(jìn)行壓片，得到苦參堿雙層片4.雙層片的制備目前二十六頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)5.方法學(xué)考察：

（1）標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

精密稱取苦參堿對(duì)照品適量，置量瓶中配成各濃度的溶液。用微量進(jìn)樣器吸取各濃度溶液，分別置于分液漏斗中，加入溴麝香草酚藍(lán)、緩沖液及氯仿，密塞劇烈振搖后靜置，使水層和氯仿層完全分清后，分出氯仿層，在420nm波長測(cè)定吸收度。用測(cè)得的吸收度為縱坐標(biāo)，苦參堿的濃度為橫坐標(biāo)作線性回歸得到方程。

研究方案目前二十七頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)（2）回收率和精密度精密稱取苦參堿對(duì)照品及處方量輔料，用人工腸液分別制成高、中、低3個(gè)濃度的溶液各5份，濾過。按上法，測(cè)定吸收度。同日進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算日內(nèi)誤差。后進(jìn)行5d測(cè)定，計(jì)算日間誤差。將測(cè)得的吸收度代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算含量，以測(cè)得量與加入量比較，計(jì)算回收率及精密度。研究方案目前二十八頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)6.質(zhì)量評(píng)價(jià)(1)外觀形狀觀察片劑表面是否色澤均勻、光潔、無雜斑，無異物。(2)片重差異取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度的1倍。研究方案目前二十九頁\總數(shù)三十一頁\編于二十二點(diǎn)(3)硬度和脆碎度用片劑四用測(cè)定儀測(cè)定片劑的硬度，能承受40-60N壓力即為合格。用羅氏脆碎儀測(cè)定脆碎度，＜1%為合格。

研究方案(4)崩解時(shí)限用吊籃法測(cè)定崩解時(shí)限。所有藥片均應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解；如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片進(jìn)行復(fù)試，崩解時(shí)間應(yīng)符合規(guī)定。目前三十頁\總數(shù)三十一頁\編于二