靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展第1頁/共132頁內(nèi)容提要概述類別靶向性質(zhì)量評價靶向性原理典型的靶向制劑2

靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

(

AdvancedonTargetingDrugDeliverySystem)

第2頁/共132頁

靶向給藥系統(tǒng)

(TargetingDrugDeliverySystem,TDDS)一、概述

藥物特定靶向區(qū)域

選擇性定位濃集：提高藥效/降低毒副作用要求：定向、定量、定時3

選擇性濃集定位于靶器官靶組織靶細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)載體局部或全身血液循環(huán)TDDS第3頁/共132頁

概述

特點

定位濃集，高效、低毒控制釋藥，血濃恒定順應(yīng)性提高理想的靶向制劑應(yīng)具備的三大要素：定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解4TDDS第4頁/共132頁

靶向給藥系統(tǒng)

(TargetingDrugDeliverySystem,TDDS)靶向給藥載體類型：（1）脂質(zhì)體(liposomes)（2）乳劑(emulsion)（3）微球(microspheres)（4）微囊(microcapsules)(5)納米粒(nanoparticles)……5第5頁/共132頁

概述

靶向制劑研究應(yīng)用：細(xì)胞毒素藥物藥物穩(wěn)定性低，溶解度小低吸收或生物不穩(wěn)定性藥物

t1/2

短，分布面廣，缺乏特異性

治療指數(shù)低和生理屏障等6TDDS第6頁/共132頁

TDDS研究進(jìn)展首先由EhrlichP在1906年提出；隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料科學(xué)的發(fā)展

---細(xì)胞水平、分子水平上了解藥物的作用20世紀(jì)70年代末80年代初,開始比較全面研究TDDS---制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評價以及藥效與毒理1993年：、創(chuàng)辦靶向制劑專業(yè)期刊“JournalofDrugTargeting”---促進(jìn)了靶向制劑的深入研究7第7頁/共132頁

研究進(jìn)展近三十年來，靶向制劑已成為醫(yī)藥領(lǐng)域研究熱點：已有產(chǎn)品在臨床研究和應(yīng)用；國外已有數(shù)家專門從事TDDS研究公司；擁有專利產(chǎn)品；我國已首創(chuàng)了中藥脂質(zhì)體；在各種類型靶向制劑方面做了大量的研究工作

8TDDS第8頁/共132頁二、靶向制劑分類靶向制劑最初的含義是指狹義的抗癌制劑，但是隨著對于靶向制劑研究的不斷深入，研究領(lǐng)域逐漸拓寬；目前從給藥方式、靶向的動力源和靶向制劑的載體方式等方面都取得了突破性進(jìn)展；廣義的靶向制劑：包括所有具有靶向性的藥物制劑9TDDS第9頁/共132頁TDDS分類:(1)載體的形態(tài)和類型:

可分為微球、納米粒、脂質(zhì)體、乳劑、單克隆抗體偶聯(lián)物等(2)靶向源動力:

主動、被動靶向制劑牽制靶向制劑前體靶向藥物(3)靶向性機(jī)理:

生物物理靶向制劑生物化學(xué)靶向制劑生物免疫靶向制劑雙重、多重靶向制劑等10第10頁/共132頁TDDS分類:(4)根據(jù)給藥途徑：

口服給藥、靜脈給藥、鼻腔給藥、結(jié)腸給藥、眼部給藥等(5)根據(jù)靶向部位：

肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、腫瘤組織靶向等11第11頁/共132頁

1.相對攝取率：與普通制劑比較

2.靶向效率：與非靶器官比較

3.峰濃度比：與普通制劑比較12

三、靶向性評價三個衡量參數(shù)：TDDS第12頁/共132頁3.1靶向性評價---相對攝取率re相對攝取率re：某器官或組織對靶向藥物選擇性re=(AUCi)p／(AUCi)S

AUCi：第i個器官或組織的藥時曲線下面積

(AUCi)p:

藥物靶向制劑曲線下面積

(AUCi)S:藥物普通制劑曲線下面積

re大于1表示藥物制劑在該器官或組織中具有靶向性，re越大靶向效果越好；小于或等于1時表示藥物制劑無靶向性；13第13頁/共132頁3.2靶向性評價---靶向效率靶向效率：表示藥物制劑對靶器官的選擇性

te=(AUC)靶／(AUC)非靶

(AUC)靶：表示靶器官/組織藥時曲線下面積

(AUC)非靶：非靶器官/組織的藥時曲線下面積

te值大于1表示藥物制劑對靶器官比非靶器官更具有選擇性；

te值越大，選擇性越強(qiáng)；

14第14頁/共132頁3.3靶向性評價---峰濃度比Ce

峰濃度比Ce:與普通制劑比較

Ce=(Cmax)p／(Cmax)S

Cmax為峰濃度

Ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果：

Ce值越大，表明改變藥物分布的效果越明顯

15第15頁/共132頁四、靶向機(jī)理4.1被動靶向（Passivetargeting）4.2主動靶向（Activetargeting）4.3牽制靶向

(Diversionaltargeting）4.4物理化學(xué)靶向

（Physico-chemicaltargeting）

16TDDS第16頁/共132頁4.1被動靶向(passivetargetingpreparation）

即自然靶向：藥物被載體通過正常生理過程運送至肝、脾、肺等器官

一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動靶向性能

微粒給藥系統(tǒng)被動靶向機(jī)制:

體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)中吞噬細(xì)胞,將一定大小的微粒作為異物而攝取,較大的微粒由于不能濾過毛細(xì)血管床,而被機(jī)械截留于某些部位。

17TDDS第17頁/共132頁根據(jù)微粒大小自然分布：粒徑：>7um

肺毛細(xì)血管機(jī)械截留

<7um

肝脾中單核巨噬細(xì)胞攝取

100-200nm微粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞攝取到達(dá)肝枯否細(xì)胞(Kupffercel1)溶酶體中；

50～100nm微粒進(jìn)入肝實質(zhì)細(xì)胞中

<50nm透過肝臟內(nèi)皮細(xì)胞/通過淋巴傳遞到脾和骨髓中18被動靶向

(passivetargetingpreparation）第18頁/共132頁巨噬細(xì)胞吞噬作用網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)

(ReticuloendothelialsystemRES)

單核-巨噬細(xì)胞對微粒的吞噬作用決定于

1.血漿中的某些特定蛋白

----即調(diào)理素(opsonins)2.巨噬細(xì)胞上的有關(guān)受體微粒通過吸附調(diào)理素，粘附在巨噬細(xì)胞的表面，然后內(nèi)在的生化作用(內(nèi)吞、融合)被巨噬細(xì)胞攝取

19第19頁/共132頁吞噬機(jī)制調(diào)理素(opsonins)包括：免疫球蛋白的多個亞級(人體中的IgＧ1和IgＧ3)補(bǔ)體系統(tǒng)的一些組成(Ｃ3ｂ,ｉＣ3ｂ,Ｃ1ｑ)、纖維結(jié)合素(fibronectin)等調(diào)理素(opsonins)的作用附著于疏水性納米粒表面調(diào)理素作為配體可與巨噬細(xì)胞膜表面的受體相互作用,在吞噬細(xì)胞底物和吞噬細(xì)胞間形成橋梁,促使納米粒的內(nèi)化20第20頁/共132頁4.1被動靶向（passivetargetingpreparation）靶向性影響因素----微粒粒徑/表面性質(zhì)

微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定吸附哪種調(diào)理素及其吸附程度，同時決定了吞噬的途徑和機(jī)制，如：用戊二醛處理過的紅細(xì)胞容易受IgG的調(diào)理，從而通過Fc受體被迅速吞噬；用n-乙基順丁烯二酰亞胺處理過的紅細(xì)胞則受Cb3因子調(diào)理，以最少的膜受體接觸被吞噬；21TDDS第21頁/共132頁微粒表面性質(zhì)的影響----電荷狀況、親水性

親水表面的微粒：不易受調(diào)理也就較少被吞噬而易濃集于其它部位；疏水性表面微粒：則易被巨噬細(xì)胞吞噬而靶向于肝部；帶負(fù)電荷微粒:

zeta電位絕對值越大，易為

肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留而積集于肝；帶正電荷微粒:

則易被肺部的毛細(xì)血管截留而靶向于肺部；

22第22頁/共132頁23被動靶向

(passivetargetingpreparation）

----微粒粒徑

----表面性質(zhì)第23頁/共132頁4.2主動靶向

（Activetargetingpreparation）

通過改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定靶部位。也即避免巨噬細(xì)胞攝取，防止在肝內(nèi)濃集。主要方法包括：載體修飾：

PEG覆被、抗體/受體介導(dǎo)前體藥物：特定靶區(qū)激活藥物大分子復(fù)合物24TDDS第24頁/共132頁4.2主動靶向4.2.1修飾的載體：用PEG等親水性材料修飾：

在普通納米粒表面通過物理吸附或共價結(jié)合一層或多層親水性聚合物,可避開巨噬細(xì)胞吞噬,延長在血液中循環(huán)時間

---降低吞噬，延長滯留時間,靶向其他組織器官如：微粒表面用poloxamer338修飾，炎癥部位藥物濃度可顯著提高

25第25頁/共132頁PEG修飾載體---靶向其它器官或組織避開巨噬細(xì)胞吞噬

-“隱形”納米粒（stealthnanoparticles）

-“長循環(huán)”納米粒(longcirculatingNP)-“空間穩(wěn)定”納米粒(stericallystablizedNP)隱形(stealth)：是指納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后,可以避開肝臟等ＲＥＳ系統(tǒng)的攝取,而轉(zhuǎn)運到體循環(huán)中長時間存在或轉(zhuǎn)運至其它組織或器官

26第26頁/共132頁隱形機(jī)制隱形化的關(guān)鍵：在于如何使巨噬細(xì)胞將納米粒誤認(rèn)為是自體物質(zhì)隱形的啟發(fā)：最早來源于仿生學(xué):囊性纖維化病人體內(nèi)分離得到的綠膿桿菌,外覆被一層糖醛酸多糖物質(zhì),可干擾吞噬過程,使菌體免于被吞噬與消滅,其中親水性衣膜起到關(guān)鍵作用27第27頁/共132頁隱形機(jī)制隱形：在普通納米粒表面通過物理吸附或共價結(jié)合親水性聚合物,形成一層或多層保護(hù)性的親水衣膜,可阻礙調(diào)理作用,制成隱形納米粒影響隱形的因素---高分子鏈的鏈長與密度由于血漿蛋白的吸附不可能完全被排除,所以高分子鏈的鏈長和鏈密度并非越大越好,達(dá)到一定程度后排除血漿蛋白的能力就不再明顯28第28頁/共132頁隱形機(jī)制具隱形作用的聚合物：最重要的性質(zhì)是親水性和柔韌性

親水性強(qiáng),氫鍵結(jié)合大量水分子；

有柔韌性,高分子鏈可以自由擺動,形成類似于電子云的“保護(hù)云”(protectivecloud)

“保護(hù)云”的密度越大,立體保護(hù)作用越強(qiáng),

能更好地阻止調(diào)理素對納米粒表面的調(diào)理作用29第29頁/共132頁隱形化試劑:同時滿足親水性/柔韌性要求的聚合物:

聚乙二醇(PEG)、poloxamer、poloxamine、聚山梨酯80(Tween80)等

其中PEG免疫原性和抗原性極低,且通過FDA認(rèn)可作為人體內(nèi)使用的聚合物,被廣泛研究和使用例：阿霉素脂質(zhì)體-長循環(huán)脂質(zhì)體30第30頁/共132頁4.2主動靶向/修飾的載體

結(jié)合細(xì)胞特異性配體某些細(xì)胞表面有特異受體，可將對受體有強(qiáng)親和力特異性配體與微粒表面結(jié)合，使微粒導(dǎo)向特定細(xì)胞，從而改變微粒的分布；

這類配體包括：

---多糖、外源凝聚素、半抗原和抗體等31第31頁/共132頁主動靶向結(jié)合細(xì)胞特異性配體----受體結(jié)合靶向

糖與多糖修飾：

許多細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞，如Kupffer細(xì)胞)表面的膜多糖或糖蛋白，在細(xì)胞的相互作用中起重要作用。應(yīng)用糖衍生物修飾載體，可靶向白細(xì)胞、肺泡囊、肝細(xì)胞等靶部位：半乳糖殘基載體---肝實質(zhì)細(xì)胞攝取甘露糖殘基---K細(xì)胞所攝取含膽固醇氨基甘露糖衍生物--肺中明顯蓄積

---多糖覆被載體，增加血液中穩(wěn)定性，避免吞噬32第32頁/共132頁唾液糖蛋白類衍生物去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR):

是一種跨膜糖蛋白,它存在于哺乳動物的肝實質(zhì)細(xì)胞上.其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細(xì)胞、清除脂蛋白.

研究發(fā)現(xiàn),ASGPR能特異性地識別N-乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖---可將一些外源功能性物質(zhì)經(jīng)過半乳糖等修飾后,定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用.半乳糖苷-十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米粒:其肝靶向效率比未修飾的高3.7倍33第33頁/共132頁

葉酸受體介導(dǎo)主動靶向---大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞.

葉酸-葡萄糖載體系統(tǒng)：淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向；腫瘤細(xì)胞的放射性核素的載體；

葉酸：靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體；34第34頁/共132頁低密度脂蛋白(LDL)---抗癌藥物靶向新載體

LDL是存在于哺乳動物血漿中的脂蛋白---LDL受體活性及數(shù)量在一些癌細(xì)胞中高出正常細(xì)胞20倍以上可作為一種特異性受體載體及抗癌藥物靶向新載體,將藥物釋放到靶細(xì)胞特點：LDL是內(nèi)源性脂蛋白,可避免在體循環(huán)中被迅速清除可克服一般載體靶向性差、不良反應(yīng)大---為藥物制劑提供一種嶄新的靶向載體35第35頁/共132頁主動靶向結(jié)合細(xì)胞特異性抗體單克隆抗體免疫微粒

結(jié)合單克隆抗體(MCAb)后，可使微粒對細(xì)胞表面的抗原決定簇有靶向作用：如用抗T淋巴細(xì)胞的MCAb共價結(jié)合到聚甲基丙烯酸酯納米球上，再與血單核細(xì)胞溫育，發(fā)現(xiàn)可與T淋巴細(xì)胞結(jié)合，所有對照組均為陰性甲氨蝶呤白蛋白微球偶聯(lián)抗淋巴母細(xì)胞白血病MCAb后，在體外能與人白血病細(xì)胞選擇性結(jié)合并抑制其生長36第36頁/共132頁4.2.2前體藥物（prodrug）將活性藥物衍生成藥理惰性物質(zhì)，在靶部位經(jīng)降解成活性母體藥物后發(fā)揮作用前藥再生成母體藥物的基本條件：靶部位有足夠量的酶，能產(chǎn)生足夠量活性物質(zhì)前藥能與藥物受體充分接近產(chǎn)生的活性藥物能在靶部位滯留37第37頁/共132頁4.2.2前體藥物（prodrug）抗癌藥前體藥物：

癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含較高濃度的磷酸酯酶和酰胺酶

---可將藥物制成磷酸酯或酰胺類前藥腦部靶向前體藥物前體藥物L(fēng)-多巴進(jìn)入腦部紋狀體再生后起治療作用；但進(jìn)入外周的前藥再生后則引起不良反應(yīng)，可應(yīng)用抑制劑(如卡比多巴)抑制其外周組織中的再生

38第38頁/共132頁4.2.2前體藥物其它在特定靶部位釋藥：眼部釋藥:二叔戊酰腎上腺素腎臟釋藥：7-谷氨酰-L-多巴結(jié)腸釋藥：?-D葡萄糖苷地塞米松和氫化潑尼松衍生物對癌細(xì)胞釋藥的柔紅霉素、阿西維辛等39第39頁/共132頁4.2.3藥物大分子復(fù)合物將藥物與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成分子復(fù)合物，借助EPR效應(yīng)聚集于腫瘤細(xì)胞中，在局部低pH環(huán)境或酶作用下，聚合物降解，藥物釋放發(fā)揮作用主要用于腫瘤靶向治療

由于腫瘤血管生長迅速，外膜細(xì)胞缺乏，基底膜變形，淋巴管道回流系統(tǒng)缺損等

---導(dǎo)致對大分子物質(zhì)滲透性增加并滯留蓄積于腫瘤部位40第40頁/共132頁4.3牽制靶向

（Diversionaltargeting）

通過削弱多數(shù)單核吞噬細(xì)胞的作用而達(dá)到靶向作用

---為防止微粒被巨噬細(xì)胞(尤其是Kupffer細(xì)胞)吞噬，在注射微粒之前，先用巨噬細(xì)胞抑制劑使脂質(zhì)體在肝的攝取量降低23％～70％，提高骨、脾、肺的攝取量。如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕櫚酸甲酯等41TDDS第41頁/共132頁牽制靶向（Diversionaltargeting）注射大脂質(zhì)體以前，先注射乳膠粒，結(jié)果不影響肝的攝取，但是脾的吸收降低45％，且肺有較高的攝取量；如要使小微粒集中于肺，可用大劑量的空白小微粒(或用非離子型表面活性劑包裹)，阻止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取

---臨床考慮:削弱巨噬細(xì)胞作用所帶來的后果，尤其對腫瘤病人不利。42第42頁/共132頁4.4物理化學(xué)靶向

(Physico-chemicaltargeting）

應(yīng)用一些特殊的物理化學(xué)方法如溫度、

pH或磁場等外力作用將微粒導(dǎo)向特定部位如：磁性微粒熱敏制劑

PH敏感制劑栓塞制劑43TDDS第43頁/共132頁4.4物理化學(xué)靶向

（Physico-chemicaltargeting）磁場導(dǎo)向---磁性微球(囊)、磁性納米粒、磁性脂質(zhì)體和磁性乳劑等為載體,結(jié)合直徑在10～20nm超微粒磁性物，在外磁場作用下導(dǎo)向靶部位如絲裂霉素C磁性微囊對荷有膀胱癌的兔，在外加磁場3500GS的作用下，使膀胱癌壞死；O/W型乳，平均粒徑為5.0um，用電磁鐵選擇定位于大鼠肺部．4000或6000GS，靜注10min后，與對照組相比約高一倍；44第44頁/共132頁4.4物理化學(xué)靶向

（Physico-chemicaltargeting）熱敏靶向制劑特點：在相變溫度時，脂質(zhì)體中的磷脂從膠態(tài)過渡到液晶物理轉(zhuǎn)移，增加脂質(zhì)膜通透性，導(dǎo)致釋藥增加；磷脂不同，其相變溫度不同，可按比例混合獲得所需相變溫度(41-54C之間)；釋藥：受熱時，可將藥物釋放到靶細(xì)胞；例順鉑熱敏脂質(zhì)體：注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)升溫時脂質(zhì)體選擇性集中于腫瘤細(xì)胞；45第45頁/共132頁4.4物理化學(xué)靶向

（Physico-chemicaltargeting）

熱敏免疫脂質(zhì)體

在熱敏脂質(zhì)體上用交聯(lián)法接上抗體，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體結(jié)合抗體〈交聯(lián)〉

熱敏/免疫脂質(zhì)體特點：

具有物理化學(xué)靶向、特異靶向雙重作用46第46頁/共132頁4.4物理化學(xué)靶向

（Physico-chemicaltargeting）PH敏感靶向制劑利用腫瘤間質(zhì)液PH值比周圍正常組織顯著低的特點設(shè)計；采用PH敏感類脂為類脂質(zhì)膜，在低PH環(huán)境中結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致加速釋藥；

如：N-十六酰-L-高半胱氨酸（PHC）

PH不同，該類脂存在兩種平衡構(gòu)型：

PH降低時，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋放

47第47頁/共132頁4.4物理化學(xué)靶向

（Physico-chemicaltargeting）栓塞微球---動脈栓塞給藥將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性的動脈,栓塞于某些特定的組織，使這些組織的病灶缺氧、壞死的方法如抗癌藥物栓塞微球，通過栓塞切斷對靶區(qū)的血供和營養(yǎng)，使靶區(qū)腫瘤細(xì)胞缺血壞死，同時達(dá)到局部較高血藥濃度特點：可起栓塞和靶向性化療的雙重作用48第48頁/共132頁微球用于腫瘤栓塞化療的優(yōu)點：1.栓塞較為完全：直徑﹥12μm微球被一級毛細(xì)血管網(wǎng)所截獲；直徑更小的微球能到達(dá)毛細(xì)血管末梢；2.可維持病變區(qū)域高濃度藥物水平，降低體循環(huán)中藥物濃度，藥物治療指數(shù)提高；如：抗肝癌藥米托蒽醌EC微球，用狗進(jìn)行實驗表明肝藥濃度高，平均滯留時間為注射劑的2.45倍49栓塞微球---動脈栓塞給藥第49頁/共132頁50典型的靶向制劑（1）脂質(zhì)體(liposomes)（2）乳劑(emulsion)（3）微球(microspheres)（4）微囊(microcapsules)(5)納米粒(nanoparticles)……

靶向給藥系統(tǒng)

(TargetingDrugDeliverySystem,TDDS)第50頁/共132頁五、典型的靶向制劑5.1脂質(zhì)體（Liposomes）

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂分子層形成的薄膜內(nèi)所構(gòu)成的超微球狀囊泡51這種具有類似生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)的分子囊稱為脂質(zhì)體（liposomes）

早在60年代初，英國學(xué)者Bangham和Standish就發(fā)現(xiàn)：磷脂分子分散在水中會自然形成排列有序的多層囊泡，每一層均為脂質(zhì)雙分子層，各層之間被水隔開第51頁/共132頁

脂質(zhì)體的形成與結(jié)構(gòu)

構(gòu)成脂質(zhì)體雙層的封閉小室：

內(nèi)部---中心水性空間（包含一定體積的水溶液）周圍被脂質(zhì)雙層包圍而獨立（單層—單室）外層---脂質(zhì)雙層形成的泡囊，又被水相介質(zhì)分開（多層—多室）

lipidbilayeraqueousspace第52頁/共132頁

liposomes

脂質(zhì)體的形成與結(jié)構(gòu)

水溶性藥物：在中心水性空間或?qū)娱g水性空間脂溶性藥物：在雙分子層的疏水空間常見形態(tài)：球形、橢球形等大?。簬资畁m~

幾個um之間

HydrophobicdruginlipidbilayerHydrophilicdrugHydrophilicdrug第53頁/共132頁54第54頁/共132頁55Classificationofliposomes

多室脂質(zhì)體(MLVs)multilamellarvesicles400–5000nm,(800nm)大單室脂質(zhì)體Largeunilamellarvesicles(LUVs)

80-200nm,(100nm)小單室脂質(zhì)體Smallunilamellarvesicles(SUVs)20-80nm(50nm)

Freeze-fractureelectronmicroscopy.第55頁/共132頁5.1脂質(zhì)體（Liposomes）1971年Ryman等人提出將脂質(zhì)體作為藥物載體1988年第一個用脂質(zhì)體包裹的藥物在美國進(jìn)入臨床試驗-阿霉素脂質(zhì)體到目前已有多種脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)并上市如：阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體兩性霉素脂質(zhì)體脂質(zhì)體甲肝疫苗和脂質(zhì)體乙肝疫苗等56第56頁/共132頁5.1脂質(zhì)體（Liposomes）目前脂質(zhì)體的研究主要集中在3個領(lǐng)域：模擬膜的研究制劑的可控釋放和在體內(nèi)的靶向給藥；在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)傳遞；57第57頁/共132頁58脂質(zhì)體（liposomes）特點：

①靶向性和淋巴定向性②

緩釋性③

細(xì)胞親和性與組織相容性④

降低藥物毒性⑤

保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性第58頁/共132頁可與細(xì)胞相互作用并將藥物輸人細(xì)胞內(nèi)，增加藥物透過細(xì)胞膜的能力成功地被應(yīng)用于:

抗癌藥抗菌素酶類抗炎激素類等59脂質(zhì)體（liposomes）特點：第59頁/共132頁

liposomes/

脂質(zhì)體與細(xì)胞膜成分相同，其脂質(zhì)可生物降解，一般無毒，可適用于多種途徑給藥：⑴iv、肌肉和皮下注射⑵口服給藥⑶肺部給藥⑷眼部、鼻腔⑸經(jīng)皮給藥等

脂質(zhì)體給藥途徑第60頁/共132頁Liposomes//脂質(zhì)體制劑質(zhì)量評價

脂質(zhì)體是一種藥物制劑新劑型，其質(zhì)量評價項目包括：

1.

形態(tài)、粒徑及其分布

形態(tài)：封閉的多層囊狀、多層圓球粒徑和分布：在一定范圍內(nèi)，適于在體內(nèi)的處置

2.載藥量與包封率測定

載藥量：指脂質(zhì)體中所含藥物的重量百分率

包封率=[W脂藥

/（W脂藥+W介藥）]*100%

包封率不得低于80%

第61頁/共132頁Liposomes//

脂質(zhì)體的質(zhì)量評價

3.突釋效應(yīng)與滲漏率：突釋量：體外釋藥試驗開始0.5h低于40%；滲漏率：表示脂質(zhì)體貯存期間包封率的變化情況；

W滲漏到介質(zhì)中藥量

W貯存前包封的藥量

4．磷脂氧化程度的檢查

5．靶向性評價

6.制劑通則規(guī)定

×100%

滲漏率=

第62頁/共132頁脂質(zhì)體的體內(nèi)行為

脂質(zhì)體在體內(nèi)與細(xì)胞間的作用機(jī)制：

1.

吸附（adsorption）吸附是脂質(zhì)體作用的開始，體外試驗的電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)體可穩(wěn)定吸附到細(xì)胞表面，然后引起細(xì)胞攝取

吸附機(jī)制：⑴普通物理吸附⑵受體-脂質(zhì)體膜上配基間結(jié)合

⑶細(xì)胞表面特殊蛋白質(zhì)的結(jié)合作用吸附影響因素：粒子大小、密度、表面電荷等

第63頁/共132頁

脂質(zhì)體在體內(nèi)的作用機(jī)制2.脂交換：

脂質(zhì)體的脂類與細(xì)胞膜上脂類發(fā)生交換交換僅發(fā)生在膜外部單分子層之間

交換過程：先被吸附，再在細(xì)胞表面pr介導(dǎo)下，特異性交換脂類極性基團(tuán)or非特異性交換?；?/p>

第64頁/共132頁脂質(zhì)體在體內(nèi)的作用機(jī)制3.內(nèi)吞（phagocytosis/endocytosis）

---脂質(zhì)體主要作用機(jī)制

脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，特別是單核吞噬細(xì)胞作為外來異物吞噬，進(jìn)入溶酶體融合，迅速被溶酶體消化釋放藥物特點：

⑴藥物濃集于細(xì)胞內(nèi)⑵不能通過漿膜的藥物可達(dá)到溶酶體內(nèi)

第65頁/共132頁

liposomes/脂質(zhì)體體內(nèi)作用機(jī)制4.

融合（fusion）

脂質(zhì)體膜與細(xì)胞膜構(gòu)成成分相似，兩者的緊密結(jié)合導(dǎo)致融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)溶酶體消化釋放藥物特點：生物大分子傳遞到細(xì)胞內(nèi)，提高藥效如：酶、DNA、環(huán)磷腺苷等

第66頁/共132頁Liposomes/脂質(zhì)體靶向性

一般脂質(zhì)體---網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織器官

-被動靶向(passivetargeting)

修飾的脂質(zhì)體---作為抗癌藥物載體要求象導(dǎo)彈一樣將藥物定向地送至靶區(qū)

-主動靶向(activetargeting)

研究方法：脂質(zhì)體組成調(diào)整/表面修飾受體/抗體介導(dǎo)

物理化學(xué)靶向第67頁/共132頁脂質(zhì)體靶向性脂質(zhì)體修飾

pH敏感脂質(zhì)體新型熱敏/光敏脂質(zhì)體脂質(zhì)體表面摻入特異性成分

如：糖基修飾的脂質(zhì)體半乳糖殘基/葡萄糖殘基---肝實質(zhì)細(xì)胞甘露糖殘基---Ｋ細(xì)胞所攝取,肺靶向性

免疫脂質(zhì)體68第68頁/共132頁新型脂質(zhì)體研究進(jìn)展納米脂質(zhì)體隱形脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體溫度敏感脂質(zhì)體磁性脂質(zhì)體柔性脂質(zhì)體前體脂質(zhì)體等69第69頁/共132頁賦予藥物靶向性減低藥物毒性增加藥物的緩釋作用增強(qiáng)藥物的溶解性提高了對藥物的保護(hù)作用通過融合作用將藥物送入細(xì)胞漿/細(xì)胞核中70脂質(zhì)體藥物的臨床應(yīng)用第70頁/共132頁抗腫瘤藥物的載體提高藥物靶向性，增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量，降低用藥劑量；能增加與癌細(xì)胞的親和力，克服耐藥性；提高治療指數(shù)，降低毒副作用；

71脂質(zhì)體作為藥物載體臨床應(yīng)用第71頁/共132頁世界上第一個抗腫瘤藥物脂質(zhì)體

---阿霉素脂質(zhì)體阿霉素---蒽環(huán)類廣譜抗惡性腫瘤藥但分布廣泛導(dǎo)致嚴(yán)重心臟損害、骨髓抑制

---臨床應(yīng)用受到限制脂質(zhì)體包封后：提高靶向性、降低毒性—阿霉素脂質(zhì)體(Doxil,美國SEQUUS制藥公司)于1995年底在美國獲得FDA批準(zhǔn)；隨后,此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)；應(yīng)用于由于人體免疫缺乏病毒(HIV)引起的卡巴氏瘤(KS)72第72頁/共132頁特點：長循環(huán)/“隱型”性：親水性聚合物(PEG-DSPE)阻止血漿蛋白吸附調(diào)理化,延長血循環(huán)時間,使脂質(zhì)體有效地達(dá)到病變部位;靶部位濃集癌癥部位血管通透性顯著增加,長循環(huán)脂質(zhì)體可以將高于正常皮膚5～11倍的阿霉素輸送到靶部位,其總體有效率高于80%。降低毒性：降低心、腎毒性

嗜中性白血球減少癥

高劑量時的皮膚毒性等73阿霉素脂質(zhì)體

Doxil,美國SEQUUS制藥公司第73頁/共132頁阿霉素脂質(zhì)體

Eric等研究了阿霉素脂質(zhì)體的心臟毒性，腎毒性和抑癌活性：阿霉素-脂質(zhì)體比游離藥物的毒性降低50％-70％，抑癌活性比游離藥物高得多；使用阿霉素脂質(zhì)體多次治療可增加荷瘤動物的存活時間，而使用游離藥物多次注射并不增加存活時間；注射游離藥物3次可觀察到明顯的毒性，而使用阿霉素脂質(zhì)體注射3次后可以找到接近痊愈動物74第74頁/共132頁

抗寄生蟲藥物的載體

脂質(zhì)體作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一

脂質(zhì)體天然靶向性

---靜脈注射后，迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞所攝?。恢|(zhì)體像導(dǎo)彈一樣定向地將治療藥物有效地運送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞中釋放藥物；

---治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病

如：利什曼氏病和瘧疾75第75頁/共132頁抗寄生蟲藥物的載體

利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起病變；銻劑/砷劑藥物：毒性很大，可引起心肌炎和腎炎，限制了使用；藥物包封成脂質(zhì)體：有效地殺死寄生蟲，同時也極大降低了藥物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；76第76頁/共132頁

抗菌/抗感染藥物載體

利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特性，將抗生素包裹在脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌效果。如青霉素G脂質(zhì)體制成眼用制劑時，局部透過角膜的能力大于單純藥物4倍，用原劑量的1／10即可具有透過角膜作用；

兩性霉素B---全身性真菌感染，腎毒性較大。

兩性霉素B-脂質(zhì)體：顯著降低毒性，保持抗真菌活性；能有選擇性地將兩性霉素B釋放于真菌細(xì)胞；77第77頁/共132頁兩性霉素B-脂質(zhì)體：臨床實驗證明兩性霉素B脂質(zhì)體優(yōu)點：①藥物消除半衰期長；②急性毒性降低；③體內(nèi)分布改變，特殊毒性如腎毒性大大減少；④可聚集到感染部位，對被吞噬或未被吞噬的真菌都能殺滅；⑤耐受性良好，經(jīng)大量臨床證明在治療真菌感染方面可以較高的日劑量和總劑量使用78第78頁/共132頁

激素類藥物載體抗炎固醇類激素脂質(zhì)體的優(yōu)越性：1．濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬；2．避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到達(dá)炎癥部位，就可以內(nèi)吞、融合后釋藥；3.降低給藥劑量，減少因劑量過高引起的并發(fā)癥和副作用;4.緩釋作用79第79頁/共132頁激素類藥物載體可的松棕櫚酸酯脂質(zhì)體關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：用常規(guī)劑量1／25即能改善癥狀，治療11個月未見任何副作用；潑尼松龍脂質(zhì)體給大鼠臀部注射：

30h后血藥濃度比潑尼松龍大8倍；

24h后大29倍；

---表明用小劑量激素脂質(zhì)體緩釋作用；80第80頁/共132頁酶的載體解毒劑的載體基因藥物載體遺傳工程中應(yīng)用---81脂質(zhì)體的其它應(yīng)用：第81頁/共132頁五、典型的靶向制劑

5.2靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑(Emulsion）

是主要以長鏈甘油三酸酯為油相，精制天然卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)制成o/w型粒徑小于1μm的非勻相分散系統(tǒng)營養(yǎng)脂肪乳劑-Intralipid：

1962年瑞典正式上市載藥脂肪乳

---揮發(fā)性、難溶性藥物乳劑：已成為藥物制劑給藥系統(tǒng)中新研究方向82ScanningElectronMicrographofemulsion第82頁/共132頁靜脈注射脂肪乳劑的應(yīng)用1

提高難溶性藥物溶解度常用方法：

---制成可溶性鹽、加入助溶劑；

---使用混合溶劑、使用增溶劑；缺陷：并非適于所有難溶性藥物；可能出現(xiàn)稀釋時藥物析出；附加劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)；制成含藥靜脈注射用脂肪乳優(yōu)點：可提高藥物溶解度；不需引入有機(jī)溶劑，可大大提高載藥量并實現(xiàn)靜脈注射，同時也可避免上述問題。83第83頁/共132頁靜脈注射脂肪乳劑的應(yīng)用2增加藥物穩(wěn)定性含藥靜脈注射用脂肪乳劑中，大部分藥物分布在油相或油水界面，避免與水直接接觸，增加易水解或敏感性藥物的穩(wěn)定性例：氯美噻唑乳劑相應(yīng)水溶液注射劑在25℃放置6個月后的穩(wěn)定性，其降解產(chǎn)物是乳劑的5倍；乳劑可降低塑料輸液器的吸附；可提高載藥量84第84頁/共132頁靜脈注射脂肪乳劑的應(yīng)用3減輕不良反應(yīng)靜脈注射用脂肪乳劑不含或僅含少量有機(jī)溶劑，對血管刺激性較??；同時，外水相中藥物較少，可有效降低由藥物引起靜脈炎的可能，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性；具有一定靶向性，可降低非靶區(qū)藥物的濃度例：紫杉醇注射劑含有聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，可引起體內(nèi)組胺釋放導(dǎo)致過敏反應(yīng)紫杉醇靜脈注射用脂肪乳劑，可減輕不良反應(yīng)和毒副作用85第85頁/共132頁靜脈注射脂肪乳劑的應(yīng)用4作為緩釋藥物傳遞系統(tǒng)乳劑中藥物需從油相中擴(kuò)散釋入體內(nèi)，可延緩藥物作用時間如：前列腺素E1粉針劑：一次肺循環(huán)即可滅活總量的80％，體內(nèi)半衰期(t1/2)僅3～5min靜脈注射用脂肪乳劑(商品名：凱時?)肺滅活大大減少，并且乳滴可在病變處聚集，繼而維持12～24h緩慢釋放藥物乳劑在病變處的藥物濃度可達(dá)到普通制劑的

10～20倍86第86頁/共132頁

靜脈注射用脂肪乳劑的靶向性

被動靶向(passivetargeting)靜脈注射用脂肪乳劑是亞微型微粒分散體系，作為藥物載體具有明顯的淋巴系統(tǒng)和MPS靶向性---淋巴定向性特點：被動靶向至淋巴液及富含MPS的臟器組織抗癌藥物靜脈脂肪乳劑，注入體內(nèi)后可明顯提高在肝、脾、肺及淋巴等部位較高的淋巴藥物濃度可有效防止癌細(xì)胞從淋巴途徑轉(zhuǎn)移/局部治療淋巴系統(tǒng)腫瘤87第87頁/共132頁

靜脈注射用脂肪乳劑的靶向性

被動靶向(passivetargeting)去氫駱駝蓬堿靜脈注射用脂肪乳劑可顯著提高藥物在肝、脾、淋巴等器官的分布，減少向腦組織的轉(zhuǎn)運；可提高藥物治療肝、脾等部位癌癥的療效；降低對神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)；阿克拉霉素A(aclacinomycinA)乳劑靜注后藥物血漿濃度為溶液劑的2.5倍以上；腫瘤部位藥物濃度是溶液劑的2倍以上；心、肺、腎的濃度比溶液劑大大降低；---表明乳劑可提高療效并降低藥物的心臟毒性。88第88頁/共132頁

靜脈注射用脂肪乳劑的靶向性

被動靶向(passivetargeting)乳滴可被巨噬細(xì)胞大量吞噬將抗炎藥物制成乳劑靜注后易濃集于炎癥部位，提高抗炎活性，降低不良反應(yīng)。醋酸地塞米松靜脈注射用脂肪乳劑大鼠抗炎試驗結(jié)果表明：低劑量乳劑與高劑量水針劑的抑制率相當(dāng)；乳劑在脾、肺、炎癥部位有較高分布，而水針劑在肌肉組織具有較高濃度；

---表明乳劑能改變在動物體內(nèi)的分布，提高抗炎活性。89第89頁/共132頁

主動靶向(activetargeting)

在靜脈注射用脂肪乳劑表面接上某種抗體或配體，使其在分子水平上具備對靶細(xì)胞的識別能力用PEG對乳滴表面進(jìn)行修飾，再在乳滴表面連接單抗，可獲得良好靶向性PEG和抗體與乳劑相連主要有兩種方式：(1)PEG與抗體同時接在乳劑表面；(2)抗體通過PEG與乳劑相連；90

靜脈注射用脂肪乳劑的靶向性

第90頁/共132頁PEG、抗體同時接在乳劑表面，抗體的靶向識別能力會受到PEG的立體屏障的阻礙，而減少PEG用量又起不到長循環(huán)效果；抗體-PEG-乳劑相連：其識別能力不受PEG影響，也不影響PEG長循環(huán)作用。在乳化劑中加入末端帶有活性基團(tuán)的磷脂酰乙醇胺的PEG衍生物制備長循環(huán)乳劑，然后將抗B細(xì)胞淋巴瘤單克隆抗體連接于乳滴表面PEG鏈的末端，可作為化療藥物的靶向藥物傳遞系統(tǒng)。91第91頁/共132頁微球,是指藥物分子分散或被吸附在高分子聚合物載體中而形成的一種微粒分散系統(tǒng)微球粒徑一般在1~250μm；產(chǎn)品多為凍干品或混懸劑；結(jié)構(gòu)與所用基質(zhì)和制法有關(guān)：如貯庫型、骨架型、藥物-聚合物結(jié)合型等目前微球研究用藥：抗癌藥，抗生素、抗結(jié)核藥、抗寄生藥、平喘藥、疫苗等

92典型的靶向制劑

---微球(Microspheres)第92頁/共132頁微球(Microspheres)類型：根據(jù)囊材的降解性可分為：生物可降解微球

淀粉微球、白蛋白微球、明膠微球藥用高分子材料如聚乳酸微球、殼聚糖微球、聚丙交酯微球等；

廣泛應(yīng)用抗腫瘤藥物、生物大分子等載體非生物可降解微球

如用乳化聚合法制備聚乙烯醇(PVA)微球用含5-FU-PVA微球?qū)Ω伟┗颊邔嵤└蝿用}栓塞治療取得良好效果；93第93頁/共132頁微球(Microspheres)微球作用特點：1.靶向性：特異性分布/修飾靶向/栓塞2.緩釋性：緩慢釋藥，減少用藥次數(shù)；3.栓塞性：動脈栓塞,治療肝、腎等腫瘤4.增加藥物穩(wěn)定性：包裹后的保護(hù)作用5.增加用藥安全性：靶向性和包裹性94第94頁/共132頁微球(Microspheres)靶向性：微球混懸液經(jīng)靜脈注射后直徑大于3μm微球:被肺有效截獲

<3μm微球:集中于肝/脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織

<0.1μm微球:

可透過血管細(xì)胞膜孔而離開血循環(huán):-胰、腸、腎的毛細(xì)血管內(nèi)皮膜孔為50-60nm-肝、脾、骨髓的膜孔為100nm-腫瘤區(qū)域的毛細(xì)血管由于炎癥比正常者有較大的滲透性通過粒徑控制，實現(xiàn)靶向治療95第95頁/共132頁微球(Microspheres)靶向性---動脈栓塞微球

將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性動脈，栓塞于某些特定的組織而使這些組織的病灶缺氧、壞死。微球用于腫瘤栓塞化療特點：微球?qū)δ[瘤毛細(xì)血管網(wǎng)的栓塞較為完全直徑＞12μm微球被一級毛細(xì)血管網(wǎng)所截獲直徑更小的微球能到達(dá)毛細(xì)血管末梢提高靶區(qū)藥物濃度，降低體循環(huán)中藥物濃度，可提高藥物的治療指數(shù)

---達(dá)到栓塞和靶向性治療雙重效果96第96頁/共132頁微球(Microspheres)靶向性---主動靶向：

磁性微球

免疫微球結(jié)合細(xì)胞特異性配體微球表面修飾上市產(chǎn)品：亮丙瑞林緩釋微球阿霉素磁性微球奧曲肽微球等97第97頁/共132頁98毫微粒(Nanoparticle/Nanopellet)典型的靶向制劑毫微粒(納米粒)：---是一類由天然或合成高分子材料為載體形成的載藥固態(tài)膠體微粒,粒徑大小介于10～1000nm；藥物可溶解、吸附或包裹在材料中類別根據(jù)材料和制備工藝的差異分為：納米球(毫微球,nanospheres)---基質(zhì)骨架納米囊(毫微囊,nanacapsules)---藥庫膜殼型第98頁/共132頁特點：（1）易于表面修飾以提高包封率和改變分布狀態(tài)，達(dá)到主動靶向目的，提高藥物在體內(nèi)作用的選擇性；（2）穩(wěn)定性較好，便于加熱滅菌和貯存；（3）材料適宜，生物相容性好，毒副作用??；（4）單抗與藥物連接的免疫毫微囊載藥量大、可供運載的藥物范圍廣；（5）粒徑小，有利于藥物對生物膜的透過，適于透皮吸收及胞內(nèi)靶向；

99納米粒(nanoparticle,NP)第99頁/共132頁當(dāng)藥物與納米粒載體結(jié)合后,可隱藏藥物的理化特性

---其分布過程依賴于載體的理化特性被動靶向納米粒

iv：被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)單核巨噬細(xì)胞攝取

主要分布于肝(60%～90%)

脾(2%～10%)

肺(3%～10%)

骨髓（﹤50nm）炎癥部位富集(血管通透性增加)﹤500nm

載體材料/表面性質(zhì)改變時間100NP靶向性第100頁/共132頁納米?？诜?/p>

NP口服后被胃腸道中的淋巴集結(jié)

(peyer‘spatches)攝取---淋巴定向性

?

100nmNP可進(jìn)入小腸粘膜固有層在淋巴結(jié)中富集，攝取率比其余粒子高出15～250倍

?

如果粒徑太大,易被小腸的上皮所截留,進(jìn)入該組織的幾率降低

101NP靶向性---被動靶向第101頁/共132頁口服納米?？诜o藥納米粒特點：(1)提高難吸收藥物的口服生物利用度;(2)增加蛋白類藥物活性，疫苗口服遞藥；(3)控制藥物釋放;(4)減少藥物對胃腸黏膜的刺激;(5)提高藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性102第102頁/共132頁

修飾納米粒---主動靶向?半乳糖修飾：易被肝實質(zhì)細(xì)胞攝取?

甘露糖修飾：被Ｋ細(xì)胞攝取?抗體修飾：使納米粒與特定抗原細(xì)胞結(jié)合,提高其專屬靶向性?特異性配體修飾?ＰＥＧ等親水性物質(zhì)修飾---延長循環(huán)時間?磁性納米粒：

可利用外加磁場而具有特定位置靶向作用103第103頁/共132頁納米粒應(yīng)用：

靶向和定位給藥黏膜吸收治療抗生素類藥物治療細(xì)胞內(nèi)感染蛋白質(zhì)多肽控釋基因治療

------是一種性能優(yōu)良、具有廣闊前景的新型治療系統(tǒng)104第104頁/共132頁納米粒給藥系統(tǒng)已成功應(yīng)用于:①癌癥治療：②胞內(nèi)感染：提高抗生素和抗真菌、抗病毒藥治療細(xì)胞內(nèi)致病原感染療效③應(yīng)用于口服多肽、蛋白制劑：可防止藥物在消化道失活,提高生物利用度④眼或鼻用粘膜給藥：如普通滴眼劑消除半衰期僅1～3min

因粘附于結(jié)膜/角膜,延長藥物作用時間105第105頁/共132頁腫瘤靶向腫瘤細(xì)胞的特點：---吞噬能力較強(qiáng)

---組織通透性大

靜脈給藥納米?？稍谀[瘤內(nèi)輸送,從而提高療效,減少給藥劑量和毒性反應(yīng)?被動靶向性：

-﹤100nm的納米粒,能夠通過肝部不連續(xù)上皮,到達(dá)肝薄壁細(xì)胞組織,能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi)

-通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，避免細(xì)胞膜上Pgp作用；

-腫瘤血管壁對納米球有生物粘附性；106納米粒靶向性應(yīng)用第106頁/共132頁阿克拉霉素A-氰基丙烯酸異丁酯納米粒：

體外抗肝細(xì)胞瘤效果均明顯優(yōu)于游離的阿克拉霉素A主動靶向免疫調(diào)節(jié)劑納米囊：體內(nèi)外實驗證實其抗轉(zhuǎn)移瘤的作用比游離狀態(tài)制劑更有效栓塞化療：阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒-碘油乳劑，具有良好的肝靶向性、緩釋性及生物可降解性磁性納米粒107腫瘤靶向第107頁/共132頁

一些微生物可透過細(xì)胞膜在細(xì)胞內(nèi)生長繁殖引起病變---胞內(nèi)感染，如白色念珠菌、傷寒沙門菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、病毒等。游離抗生素藥物-進(jìn)入感染細(xì)胞局限性：抗生素胞內(nèi)活性降低、濃度有限胞內(nèi)滲透性差胞內(nèi)細(xì)菌處于靜息或蟄伏狀態(tài)，持續(xù)長時間不分裂108胞內(nèi)感染-抗生素納米粒給藥系統(tǒng)第108頁/共132頁抗生素-納米粒：通過內(nèi)吞/融合途徑將藥物帶人細(xì)胞，提高藥效；抗生素包封后,改變了其藥代動力學(xué)：增加血漿半衰期和AUC值,降低了表觀分布容積---允許增加最大耐藥劑量,提高治療指數(shù)；降低毒藥物副作用：

如：抗結(jié)核藥、氨基糖苷類的肝、腎毒性；其他抗生素的不同副作用等109胞內(nèi)感染-抗生素納米粒給藥系統(tǒng)第109頁/共132頁例：氨芐青霉素聚氰基丙烯酸烷酯納米粒對鼠沙門菌病的抗菌效應(yīng)增加120倍納米?？商岣咚幬矬w內(nèi)捕獲、滯留和生物利用度超結(jié)構(gòu)自動放射攝影術(shù)顯示：所載氨芐西林能影響細(xì)菌壁并通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞而作用其它抗菌素：如兩性霉素B、慶大霉素、丁氨卡那霉素納米粒等

110胞內(nèi)感染-抗生素納米粒給藥系統(tǒng)第110頁/共132頁111細(xì)胞內(nèi)靶向---基因治療

一些特殊的納米粒還可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu),從而達(dá)到基因治療的目的利用納米技術(shù)可使DNA通過主動靶向定位于細(xì)胞將質(zhì)粒DNA濃縮至50～200nm并帶上負(fù)電荷,有助于其對細(xì)胞核的有效入侵;插入位點影響因素:---取決于納米粒子的大小、結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)納米粒的靶向性第111頁/共132頁納米粒靶向應(yīng)用

血管內(nèi)靶向聚乳酸-乙醇酸(PLGA)包載抗細(xì)胞增生藥物細(xì)胞松弛素B的生物降解性納米球研究表明:載藥納米球可穿透結(jié)締組織并被靶部位的血管壁吸收,可用介入方法將NP導(dǎo)入血管內(nèi)病灶部位:---在血管局部組織內(nèi)緩慢釋放藥物,維持長期局部有效藥物濃度,達(dá)到有效治療心血管再狹窄及其他血管疾病的目的112第112頁/共132頁載藥納米粒腦靶向---機(jī)理：⑴納米粒表面上包封親水性表面活性劑,或連接聚乙二醇或其衍生物,減少與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞膜的親和性,避免吞噬,提高對腦組織靶向性如：阿霉素毫微粒

以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯為載體,以吐溫80為包封材料制備,研究結(jié)果表明腦中阿霉素濃度是對照組的60倍.

---被覆吐溫80可抑制泵出系統(tǒng)尤其P-糖蛋白的作用，增加腦內(nèi)藥物分布113納米粒的靶向性---腦靶向第113頁/共132頁載藥納米粒腦靶向：⑵納米?？赡芤园?endocytosis)形式進(jìn)入上皮細(xì)胞然后釋放藥物進(jìn)入腦組織；

---最近Alyautdin等已證實包有吐溫80毫微粒是以細(xì)胞內(nèi)吞方式進(jìn)入腦中⑶載藥納米?？煽缒?transcytosis)通過上皮細(xì)胞層114第114頁/共132頁載藥納米粒腦靶向：⑷納米粒可導(dǎo)致上皮細(xì)胞間的致密連接開放，使藥物能以游離形式/與納米粒連接形式穿透致密連接；⑸納米粒被吸附于毛細(xì)血管壁，保留在腦毛細(xì)血管血液中數(shù)量增加，形成局部濃度梯度，促使跨膜轉(zhuǎn)運；⑹表活劑溶解上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)，導(dǎo)致膜流動性增加；115第115頁/共132頁受體介導(dǎo)的腦靶向---主動靶向

(receptormediateddeliverysystem)

血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上有大量受體,通過克隆其特異性抗體,并以之為藥物載體,可實現(xiàn)藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運目前研究發(fā)現(xiàn)血-腦屏障轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有：己糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)載體介導(dǎo)的多肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)腦血管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)等116第116頁/共132頁

單克隆抗體導(dǎo)向腦靶向117

腦毛細(xì)血管內(nèi)皮上具有豐富的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，可介導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白的內(nèi)吞：利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(OX-26),把神經(jīng)生長因子(NGF)連到鼠源性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體上,實現(xiàn)了神經(jīng)生長因子腦內(nèi)轉(zhuǎn)運

腦靶向前體藥物將藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增加其脂溶性使易于穿透BBB進(jìn)入中樞系統(tǒng)，然后修飾基團(tuán)水解釋放出原藥。

如L-Dopa為多巴胺的前藥，脂溶性增加易于透過

BBB第117頁/共132頁

骨髓靶