藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性第1頁4/26/20232第一節(jié)概述第二節(jié)藥品穩(wěn)定性化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥品化學(xué)降解路徑第四節(jié)影響降解原因及穩(wěn)定化方法第五節(jié)固體藥品制劑穩(wěn)定性第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗方法藥物制劑的穩(wěn)定性第2頁4/26/20233學(xué)習(xí)要求1.掌握藥品制劑穩(wěn)定性研究意義、任務(wù)及相關(guān)化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)概念，藥品制劑穩(wěn)定性內(nèi)容；制劑中藥品化學(xué)降解路徑及易發(fā)生這些化學(xué)降解反應(yīng)藥品類型；影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法；藥品穩(wěn)定性試驗?zāi)繕?biāo)、試驗方法及其適用范圍。2.熟悉固體藥品制劑穩(wěn)定性特點；藥品穩(wěn)定性試驗基礎(chǔ)要求；各種穩(wěn)定性試驗方法常見試驗條件及經(jīng)典恒溫法。藥物制劑的穩(wěn)定性第3頁4/26/20234學(xué)習(xí)要求3.了解固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)；固體制劑穩(wěn)定性試驗特殊要求和特殊方法；穩(wěn)定性重點考查項目及使用期統(tǒng)計分析；新藥開發(fā)過程中藥品系統(tǒng)穩(wěn)定性研究內(nèi)容。藥物制劑的穩(wěn)定性第4頁4/26/20235第一節(jié)概述藥品與藥品制劑穩(wěn)定性：在一定時限內(nèi)（使用期），藥品與制劑保持與生產(chǎn)時相同質(zhì)量和特征。一、研究藥品制劑穩(wěn)定性意義：對藥品制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性為確保藥品制劑安全、有效前提。藥物制劑的穩(wěn)定性第5頁4/26/202361.穩(wěn)定性研究意義：①掌握其質(zhì)量隨時間改變規(guī)律，為使用期確實定提供依據(jù)，確保用藥安全和有效。②針對影響穩(wěn)定原因，制訂穩(wěn)定化辦法，確保藥品制劑質(zhì)量穩(wěn)定。③提升新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用科學(xué)性和先進(jìn)性藥物制劑的穩(wěn)定性第6頁4/26/202372、藥品種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性原因復(fù)雜：環(huán)境原因：溫度、濕度、光線、包裝材料處方原因：輔料、pH工藝原因：濕法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣藥物制劑的穩(wěn)定性第7頁4/26/20238二、穩(wěn)定性研究內(nèi)容化學(xué)穩(wěn)定性：成份氧化、水解、還原、變色或聚合等改變物理穩(wěn)定性：貯存過程中混懸液微粒粗化、沉淀，乳濁液破乳，散劑吸潮，軟膠囊崩解時間延長，片劑渙散微生物穩(wěn)定性：生產(chǎn)貯存過程中微生物引發(fā)發(fā)霉、腐敗療效穩(wěn)定性：毒性穩(wěn)定性：藥物制劑的穩(wěn)定性第8頁4/26/20239第二節(jié)化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)（一）反應(yīng)速度與反應(yīng)濃度關(guān)系：C為反應(yīng)物濃度；t為反應(yīng)時間；-dC/dt為反應(yīng)瞬時速度，反應(yīng)速度隨反應(yīng)物濃度降低而減慢，用“-”表示。K反應(yīng)速度常數(shù)n為反應(yīng)級數(shù)。藥物制劑的穩(wěn)定性第9頁4/26/202310反應(yīng)速度常數(shù)K與反應(yīng)物濃度無關(guān)，與溫度、溶劑、反應(yīng)物性質(zhì)相關(guān)。不一樣化學(xué)反應(yīng)K值不一樣。K反應(yīng)在給定溫度、溶劑條件下，化學(xué)反應(yīng)難易，K值愈大，反應(yīng)速度愈快。n為反應(yīng)級數(shù)，說明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度影響。多數(shù)藥品及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。藥物制劑的穩(wěn)定性第10頁4/26/202311不一樣級數(shù)反應(yīng)速度積分式方程：以C對t作圖，得一直線，為零級反應(yīng)；以lgC對t作圖，得一直線，為一級反應(yīng)；藥物制劑的穩(wěn)定性第11頁4/26/202312以1/C對t作圖，得一直線，為二級反應(yīng)。C0為t=0時反應(yīng)物濃度C為t時反應(yīng)物濃度藥物制劑的穩(wěn)定性第12頁4/26/202313使用期（selflife）：藥品在室溫下降解10%所需時間（t0.9）。半衰期（halflife）：藥品降解50%所需時間（t1/2）藥物制劑的穩(wěn)定性第13頁4/26/202314使用期與半衰期計算應(yīng)用某藥按一級反應(yīng)速度降解，25℃反應(yīng)速度常數(shù)為K=2.0×10-6（h-1），該藥25℃t0.9約為（）A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年E．3年藥物制劑的穩(wěn)定性第14頁4/26/202315零級使用期和半衰期與藥品初濃度成正比少見，如：對氨基水楊酸降解為對氨基酚和二氧化碳。一級反應(yīng)使用期和半衰期與藥品初濃度無關(guān)，而與K值成反比，K值愈大，穩(wěn)定性愈差。普遍，如藥品體內(nèi)代謝、消除。一些二級反應(yīng)（酯在水中水解），因為水濃度大大超出酯，可認(rèn)為水濃度不變，表現(xiàn)出一級反應(yīng)特征，稱偽一級反應(yīng)。藥物制劑的穩(wěn)定性第15頁4/26/202316（二）反應(yīng)級數(shù)確實定預(yù)測藥品穩(wěn)定性，必須首先確定其降解反應(yīng)級數(shù)，才能求出反應(yīng)速度常數(shù)K，確定速度方程。常見圖解法，在較高溫度下進(jìn)行恒溫加速試驗，利用藥物濃度和時間數(shù)據(jù)作圖確定反應(yīng)級數(shù)。常溫下反應(yīng)速度慢，在高溫下進(jìn)行加速試驗，進(jìn)行作圖分析。lgC對t作圖得一直線，為一級1/C對t作圖得一直線，為二級反應(yīng)C對t作圖得一直線，為零級反應(yīng)藥物制劑的穩(wěn)定性第16頁4/26/202317第三節(jié)制劑中藥品化學(xué)降解路徑一、水解（hydrolysis）：酯類、酰胺類（一）酯類

R—C—OR′+H2O→酸+醇通常為1級或偽1級反應(yīng)O水解和氧化為藥品降解兩個主要路徑。藥物制劑的穩(wěn)定性第17頁4/26/202318鹽酸普魯卡因：生成對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。其它：鹽酸可卡因、硫酸阿托品等酯類水解往往使溶液pH下降。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)，如毛果蕓香堿、華法林鈉。藥物制劑的穩(wěn)定性第18頁4/26/202319

R—C—NHR′+H2O→酸+胺氯霉素pH2-7，對水解速度影響不大，pH=6最穩(wěn)定。pH＜2，＞8可加速水解、熱、光等影響，反應(yīng)復(fù)雜。O（二）酰胺類氨基物+二氯乙酸藥物制劑的穩(wěn)定性第19頁4/26/202320氯霉素滴眼液硼酸-硼砂緩沖液處方pH=6.4,較穩(wěn)定，使用期9個月。滅菌方法影響其穩(wěn)定性：100℃30min，水解3-4%115℃30min，水解15%藥物制劑的穩(wěn)定性第20頁4/26/2023212.青霉素和頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺環(huán)----不穩(wěn)定易受酸堿催化水解開環(huán)失效氨芐西林→α-氨芐青霉酰胺酸----固體粉針頭孢唑啉鈉易水解---pH4-7較穩(wěn)定氨芐西林頭孢唑啉鈉藥物制劑的穩(wěn)定性第21頁4/26/2023223.巴比妥類在堿性溶液中易水解利多卡因不易水解鹽酸利多卡因藥物制劑的穩(wěn)定性第22頁4/26/202323阿糖胞苷→阿糖脲苷↓嘧啶環(huán)破裂（三）其它藥品酸脫氨堿pH=6.9最穩(wěn)定，使用期11個月，常制成注射粉針。阿糖胞苷藥物制劑的穩(wěn)定性第23頁4/26/202324藥品氧化分解多為自氧化：即在大氣中氧影響下遲緩氧化過程。藥品氧化過程與結(jié)構(gòu)相關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化。藥品氧化后，效價損失，可能顏色改變（加深），產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生不良?xì)馕?。易氧化藥品?yīng)尤其注意光、氧、金屬離子影響二、氧化（Oxidization）藥物制劑的穩(wěn)定性第24頁4/26/2023251、酚類藥品：含酚羥基腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等易發(fā)生氧化藥品嗎啡水楊酸鈉藥物制劑的穩(wěn)定性第25頁4/26/2023262.烯醇類藥品：維生素C3.其它類：芳胺類—磺胺嘧啶鈉吡唑酮類—氨基比林、安乃近噻嗪類—鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪維生素C磺胺嘧啶鈉藥物制劑的穩(wěn)定性第26頁4/26/202327

外消旋化：腎上腺素光學(xué)異構(gòu)化（一）異構(gòu)化幾何異構(gòu)化：VitA差向異構(gòu)化：四環(huán)素三、其它反應(yīng)腎上腺素左旋有活性，右旋無活性，外消旋后活性降低50%四環(huán)素，4位碳原子差向異構(gòu)，活性降低。VitA全反式有活性，2，6位順式異構(gòu)化后活性降低藥物制劑的穩(wěn)定性第27頁4/26/202328（二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子過程。氨芐西林濃水溶液、甲醛、塞替哌（三）脫羧對氨基水楊酸鈉----間氨基酚----深入氧化變色氧化變色藥物制劑的穩(wěn)定性第28頁4/26/202329普魯卡因----水解為氨基苯甲酸-----苯胺----氧化變色苯胺有色物質(zhì)藥物制劑的穩(wěn)定性第29頁4/26/202330第四節(jié)影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法

影響原因：1.處方原因：pH、酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、基質(zhì)或賦形劑2.外界原因：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料

藥物制劑的穩(wěn)定性第30頁4/26/202331（一）pH值影響為影響液體藥品及其制劑主要原因之一。1.pH值對水解反應(yīng)速率影響專屬酸堿催化：許多酯類、酰胺類藥品受H+或OH-催化水解，這類藥品水解速度由pH決定。同一藥品制劑，pH不一樣，K不一樣。一、處方原因藥物制劑的穩(wěn)定性第31頁4/26/202332

pH-速度圖：反應(yīng)反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系整個pH-lgK曲線理論上呈V字形。有些藥品水解反應(yīng)pH速率曲線：S形等。

pHm：最穩(wěn)pH，在pH-速率曲線圖最低點所對應(yīng)橫坐標(biāo)。藥物制劑的穩(wěn)定性第32頁4/26/202333pHm求算方法公式計算法普通試驗求算法處方中其它成份不變，配制一系列不一樣pH值溶液，在較高溫度下進(jìn)行加速試驗。求出各pH溶液k，以lgk-pH作圖，求出pHm。所得pHm在室溫下普通可適用。藥物制劑的穩(wěn)定性第33頁4/26/2023342.pH與氧化反應(yīng)速率關(guān)系一些藥品氧化作用也受H+、OH-催化，這是因為一些反應(yīng)氧化-還原電位依賴于pH值。

經(jīng)過調(diào)整pH增加藥品穩(wěn)定性，同時考慮藥品穩(wěn)定性、溶解度和藥效等。HCl、NaOH最常見調(diào)整劑。藥物制劑的穩(wěn)定性第34頁4/26/202335BL酸堿理論：給出質(zhì)子廣義酸，接收質(zhì)子廣義堿，有些藥品可被廣義酸堿催化水解------廣義酸堿催化緩沖劑：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽為廣義酸堿怎樣確定是否存在廣義酸堿催化作用？恒定pH，改變緩沖劑濃度，觀察藥品分解速度是否與緩沖劑濃度相關(guān)穩(wěn)定化方法：↓濃度、選取無催化buffer（二）廣義酸堿催化影響（液體制劑）藥物制劑的穩(wěn)定性第35頁4/26/202336（三）溶劑（介電常數(shù)）影響液體制劑k-速度常數(shù)ε-介電常數(shù)ZAZBAB兩種反應(yīng)離子所帶電荷K∞-溶劑ε趨向∞時速度常數(shù)對于非水溶劑，反應(yīng)溶劑介電常數(shù)ε對藥品穩(wěn)定性影響，適合用于離子與帶電荷藥品之間反應(yīng)。藥品離子與攻擊離子間反應(yīng)藥物制劑的穩(wěn)定性第36頁4/26/202337假如藥品和與其反應(yīng)離子帶相同電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？假如藥品和與其反應(yīng)離子帶相反電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？藥物制劑的穩(wěn)定性第37頁4/26/202338（四）離子強(qiáng)度影響（液體制劑）k降解速度常數(shù)k0-溶液無限稀時kμ-離子強(qiáng)度ZAZB-相互作用兩種反應(yīng)離子所帶電荷藥品制劑中加電解質(zhì)調(diào)整等滲（如注射劑加氯化鈉）、抗氧劑預(yù)防氧化，緩沖劑調(diào)pH。制劑中電解質(zhì)、鹽、緩沖劑存在離子強(qiáng)度對K影響。Bronsted-Bjerrum公式反應(yīng)離子強(qiáng)度對降解速度影響藥物制劑的穩(wěn)定性第38頁4/26/202339如ZA、ZB帶相同電荷，K伴隨離子強(qiáng)度增加而增加提升制劑穩(wěn)定性應(yīng)？電解質(zhì)？如ZA、ZB帶相反電荷？藥物制劑的穩(wěn)定性第39頁4/26/202340普通表面活性劑形成膠束↑穩(wěn)定性苯佐卡因vs5%SDS-Na也可↓穩(wěn)定性Tween80vsVitD（五）表面活性劑影響（液體制劑）藥物制劑的穩(wěn)定性第40頁4/26/2023411.輔料本身吸濕↑制劑水分。2.制劑中藥品之間相互作用復(fù)方制劑----復(fù)方乙酰水楊酸片對乙酰氨基酚代替非那西丁制備復(fù)方乙酰水楊酸片（六）處方中基質(zhì)或賦形劑對藥品影響（固體制劑）藥物制劑的穩(wěn)定性第41頁4/26/202342藥物制劑的穩(wěn)定性第42頁4/26/2023433.基質(zhì)對藥品穩(wěn)定性影響栓劑：PEG↑阿司匹林分解原因：阿司匹林與PEG轉(zhuǎn)乙?；饔??；|(zhì)中增加可可脂等油脂性基質(zhì)轉(zhuǎn)乙?；瘯欠?、淀粉使VitU片變色，使用磷酸鈣及對應(yīng)辦法可↑質(zhì)量硬脂酸鈣、硬脂酸鎂↑乙酰水楊酸分解阿司匹林藥物制劑的穩(wěn)定性第43頁4/26/202344半固體制劑（軟膏、乳膏）：藥品穩(wěn)定性取決于處方中基質(zhì)性質(zhì)PEG↑氫化可松分解，使用期僅6個月。PEG↑乙酰水楊酸分解，生成水楊酸和乙酰PEG。天然和半合成聚合物制備青霉素G鉀鹽凝膠，青霉素降解速率增加。乙酰水楊酸藥物制劑的穩(wěn)定性第44頁4/26/202345二、外界原因溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料等溫度：各種降解路徑光線、空氣（氧）

、金屬離子：易氧化藥品濕度（水分）：固體藥品包裝材料：全部制劑藥物制劑的穩(wěn)定性第45頁4/26/202346（一）溫度普通來說溫度升高，反應(yīng)速率加緊(Vant′Hoff規(guī)則)。Arrhenius公式：描述溫度對降解速度影響A頻率因子E活化能R氣體常數(shù)溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2～3倍。藥物制劑的穩(wěn)定性第46頁4/26/202347穩(wěn)定化方法：需滅菌藥品：確保滅菌前提下，降低溫度，縮短滅菌時間對熱敏感藥品：冷凍干燥、無菌操作，陰涼處貯存。如青霉素、胰島素，以及疫苗等。藥物制劑的穩(wěn)定性第47頁4/26/2023481.光化降解反應(yīng)光能單位為光子，與波長成反比。光能激發(fā)氧化反應(yīng)，↑藥品分解，如：嗎啡、可待因、VitC、腎上腺素等，并伴有顏色改變。光化降解：有些藥品分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解。這種易被光降解物質(zhì)稱光敏感物質(zhì)。（二）光線影響藥物制劑的穩(wěn)定性第48頁4/26/202349含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥品易光化降解。硝普鈉強(qiáng)效速效降壓藥。注射劑。2%水溶液100-115℃滅菌，仍穩(wěn)定。對光極敏感，5%葡萄糖配成0.05%硝普鈉iv，10min分解13.5%，顏色、pH值改變，半衰期4h。濃度↓降解↑藥物制劑的穩(wěn)定性第49頁4/26/2023502.影響藥品光解速度原因（1）藥品濃度（2）光照強(qiáng)度（3）溫度（4）溶劑藥物制劑的穩(wěn)定性第50頁4/26/2023513.易光解藥品存放與包裝注意穩(wěn)定化方法：制備過程避光操作。避光保留：有色玻璃容器包裝、暗處存放抗組胺藥品透明玻璃進(jìn)行加速試驗，8周下降36%，棕色瓶包裝幾乎無改變。片劑包衣可抑制藥品光解。藥物制劑的穩(wěn)定性第51頁4/26/202352大氣中氧是引發(fā)藥品制劑氧化主要原因。1.大氣中氧進(jìn)入制劑主要路徑：氧在水中有一定溶解度：藥品容器空間空氣中也存在一定量氧2.除去氧及抑制氧化辦法：（1）通入惰性氣體：如CO2、N2等（2）真空包裝（固體藥品）（3）生產(chǎn)、貯存過程中防止金屬容器。（4）抗氧劑：在制劑中加入預(yù)防易氧化藥品自氧化物質(zhì)。（三）空氣（氧）影響藥物制劑的穩(wěn)定性第52頁4/26/202353抗氧化劑：油溶性—鏈反應(yīng)阻化劑(BHA、BHT)（不被消耗）水溶性—強(qiáng)還原劑（被消耗）水溶性不一樣抗氧劑具不一樣使用pH范圍：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5

)、亞硫酸氫鈉—弱酸性藥液亞硫酸鈉—偏堿性藥液硫代硫酸鈉(Na2S2O3

)—只能用于堿性藥液氨基酸抗氧劑：毒性小本身不易變色，但價貴藥物制劑的穩(wěn)定性第53頁4/26/202354油溶性—叔丁基對羥基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性維生素制劑。VitE、卵磷脂：油脂中天然抗氧劑?？寡鮿┡c主藥間應(yīng)無相互作用。如：腎上腺素與亞硫酸氫鈉生成無活性磺酸鹽。協(xié)同劑：一些能顯著增強(qiáng)抗氧劑效果藥品。（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）藥物制劑的穩(wěn)定性第54頁4/26/202355微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著催化作用?？s短鏈反應(yīng)誘導(dǎo)期，加速自由基生成。來自原輔料、溶劑、容器及操作中使用工具等。防止方法：1)選取純度高原輔料；2)操作過程中不使用金屬器具；3)加入螯合劑（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等），常與亞硫酸類抗氧劑聯(lián)合使用。（四）金屬離子影響藥物制劑的穩(wěn)定性第55頁4/26/202356（五）濕度和水分影響：固體制劑

1.相對濕度（RH）：在相同條件下空氣中水蒸氣分壓與飽和水蒸氣壓之比。

RH=空氣中水蒸氣壓/飽和水蒸氣壓*100%藥物制劑的穩(wěn)定性第56頁4/26/2023572.臨界相對濕度(CriticalRelativeHumidity，CRH)：當(dāng)體系相對濕度到達(dá)某一值時，藥品吸濕量急劇增加，此時相對濕度為該藥品臨界相對濕度。3.CRH測定方法①配制不一樣無機(jī)鹽飽和溶液于密閉容器中，分別形成不一樣RH密閉空間。藥物制劑的穩(wěn)定性第57頁4/26/202358②樣品放入容器內(nèi)一定時間，測定藥品重量改變。③以重量增加對相對濕度作圖，得吸濕曲線。藥物制劑的穩(wěn)定性第58頁4/26/202359固體表面吸附水分形成水膜，成為化學(xué)反應(yīng)媒介。微量水分對水解、氧化分解反應(yīng)均具加速作用。

CRH越大，則對濕越穩(wěn)定。例：氨芐青霉素極易吸潮，CRH為47%；在75%相對濕度條件下，放置24h，可吸水20%，粉末溶化藥物制劑的穩(wěn)定性第59頁4/26/2023604.濕度對固體制劑穩(wěn)定性影響應(yīng)用實例指導(dǎo)制劑加工中車間環(huán)境控制某中藥膠囊劑制備工藝研究膠囊劑水分＜9%吸濕性檢驗：取樣品4份，各2g，精密稱定，分別置于4個已干燥至恒重地稱量瓶中，再分別將其置于恒濕（不一樣濃度硫酸造成濕度環(huán)境）干燥器內(nèi)，室溫為26℃，1小時（模擬機(jī)器充填暴露空氣中時間）后，取出，稱重，計算吸濕量。藥物制劑的穩(wěn)定性第60頁4/26/202361表-28不一樣相對濕度藥粉吸濕量RH（%）硫酸：水（ml）藥粉（g）吸濕量（g）吸濕率（%）

4257：1002.00310.02401.25840：1002.01020.11665.86534：1002.00540.204610.27228：1002.00050.302115.1結(jié)果表明，RH＞65%時，本品吸濕性較強(qiáng)，而RH在58%以下時則吸濕性不強(qiáng)，為確保充填順利進(jìn)行，生產(chǎn)中應(yīng)控制相對濕度42%以下裝膠囊，如此則含水量不會超標(biāo)。藥物制劑的穩(wěn)定性第61頁4/26/202362（六）包裝材料影響1.包裝作用任何制劑都有包裝，同一制劑包裝不一樣對制劑穩(wěn)定性影響不一樣。包裝設(shè)計排除光、熱、水份、空氣（氧）影響。同時應(yīng)考慮包裝材料與藥品制劑相互作用。2.常見包裝材料①玻璃：優(yōu)點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥品作用，不能使氣體透過；棕色玻璃可阻擋＜470nm光線，適于光敏感藥品包裝。缺點：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片（注射劑慎用）藥物制劑的穩(wěn)定性第62頁4/26/202363②塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑劑、防老劑等附加劑，可能含有毒性。藥用包裝塑料必須無毒塑料制品缺點：透濕、透氣、吸附，影響制劑穩(wěn)定性③橡膠：大輸液橡膠塞，能吸附藥品和抑菌劑，橡膠中填充劑和防老劑等污染藥品。藥物制劑的穩(wěn)定性第63頁4/26/202364④金屬錫管、鋁管（軟膏劑、眼膏劑）對鍍層要求：與藥品不發(fā)生反應(yīng)。鍍層完全、牢靠覆蓋下層金屬，不得有微孔、裂隙。錫：性質(zhì)穩(wěn)定，可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，表面涂乙烯或纖維素漆薄膜可增加抗腐蝕能力。鋁：可被汞化物腐蝕，可被pH6.5-8.0制劑腐蝕，表面涂環(huán)氧樹脂薄層增加抗腐蝕能力。藥物制劑的穩(wěn)定性第64頁4/26/202365鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價格貴。厚：密封性好，費材較多。?。簹饪锥啵瑹崦芊鈴?qiáng)度差，不利于包裝鋁塑復(fù)合膜：取長補(bǔ)短，應(yīng)用多。產(chǎn)品試制、包裝設(shè)計過程中必須進(jìn)行“裝樣試驗”。藥物制劑的穩(wěn)定性第65頁4/26/202366小結(jié)：經(jīng)過影響藥品制劑穩(wěn)定性原因分析，在確保制劑質(zhì)量和臨床應(yīng)用前提下，可采取提升制劑穩(wěn)定性辦法：延緩水解：1.調(diào)整溶液適宜pH，盡可能靠近pHm。2.降低溫度3.選擇適宜緩沖液、表面活性劑、離子強(qiáng)度、介電常數(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性第66頁4/26/202367預(yù)防氧化：1.低溫、避光、驅(qū)氧、加抗氧劑、控制金屬離子2.調(diào)整pH值其它：降低環(huán)境RH，防潮，選擇適當(dāng)包裝材料。藥物制劑的穩(wěn)定性第67頁4/26/202368（一）改進(jìn)藥品制劑或生產(chǎn)工藝1.制成固體制劑：水溶液中不穩(wěn)定藥品?？诜幤纷龀赡z囊、片劑、顆粒。注射劑制成無菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物：維生素制成微囊，揮發(fā)油環(huán)糊精包合。三、藥品制劑穩(wěn)定化其它方法藥物制劑的穩(wěn)定性第68頁4/26/2023693.采取粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥品傳統(tǒng)濕法制粒壓片粉末直接壓片或干法制粒。4.包衣工藝：光、濕、熱敏感藥品（二）制成難溶性鹽：易水解藥品藥品混懸液降解速度決定于溶液中濃度，非總濃度。將藥品制成難溶性鹽或酯，可增加穩(wěn)定性。水溶性↓穩(wěn)定性↑如：青霉素→普魯卡因青霉素，水溶性↓穩(wěn)定性↑藥物制劑的穩(wěn)定性第69頁4/26/202370（三）制成復(fù)合物混合物與復(fù)合物區(qū)分混合物是兩樣物質(zhì)混在一起，沒發(fā)生化學(xué)改變，仍是兩種物質(zhì)，物理混合，如把沙放進(jìn)水里。復(fù)合物是指由兩種或兩種以上不一樣物質(zhì)所形成結(jié)合體，指是一個物質(zhì)。復(fù)合物表現(xiàn)與其中各單一組分所含有性質(zhì)迥異理化特征。含酯鏈藥品在堿性條件下水解時，加入咖啡因可↑穩(wěn)定性。對氨基苯甲酸乙酯可與咖啡因形成復(fù)合物↑穩(wěn)定性。藥物制劑的穩(wěn)定性第70頁4/26/202371（四）制成前體藥品前體藥品：將一個含有藥理活性母體藥品，導(dǎo)入另一個載體基團(tuán)（或與另一個藥品結(jié)合）形成一個新化合物，新化合物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后可釋放出母體藥品展現(xiàn)療效。前體藥品特點之一：增加母體藥品穩(wěn)定性。對于不穩(wěn)定藥品，制成前體藥品↑穩(wěn)定性。藥物制劑的穩(wěn)定性第71頁4/26/202372第五節(jié)固體制劑穩(wěn)定性研究

一、固體藥品制劑穩(wěn)定性特點（一）普通特點1.降解速度遲緩2.系統(tǒng)不均勻性3.表里不一、多相系統(tǒng)(固、液、氣)，反應(yīng)類型多樣化藥物制劑的穩(wěn)定性第72頁4/26/202373晶態(tài)（crystalhabit)：結(jié)晶外部形態(tài)。晶型（crystalform)：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)含有不一樣類別。（二）藥品晶型與穩(wěn)定性關(guān)系藥物制劑的穩(wěn)定性第73頁4/26/202374不一樣晶型藥品其理化性質(zhì)不一樣，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。利福平無定型、晶型A、晶型B三種晶型。無定型在70℃加速試驗15d，含量下降超出10%，室溫貯存六個月含量顯著下降。晶型A和晶型B在一樣條件下，含量下降1.5-4%,室溫貯存3年，含量仍＞90%。藥物制劑的穩(wěn)定性第74頁4/26/202375氨芐青霉素鈉A、B、C三種晶型，C型穩(wěn)定性優(yōu)于AB。維生素B1有A、B晶型，A型在潮濕環(huán)境中很不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)為晶型B結(jié)塊。研究藥品在制劑和貯存過程中晶型轉(zhuǎn)化：差熱分析、差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、IR、NMR、熱顯微鏡、溶出速度法等藥物制劑的穩(wěn)定性第75頁4/26/202376（三）固體藥品之間相互作用（復(fù)方乙酰水楊酸片）（四）固體藥品分解中平衡現(xiàn)象如有平衡存在，則速度常數(shù)對穩(wěn)定性預(yù)測無主要意義。藥物制劑的穩(wěn)定性第76頁4/26/202377（一）成核作用理論（二）液層理論（三）局部化學(xué)理論二、固體制劑化學(xué)降解動力學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性第77頁4/26/202378第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗方法一、穩(wěn)定性試驗?zāi)繕?biāo)：考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時經(jīng)過試驗建立藥品使用期。藥物制劑的穩(wěn)定性第78頁4/26/202379

二、穩(wěn)定性試驗基礎(chǔ)要求：

1.穩(wěn)定性試驗包含影響原因試驗、加速試驗與長久試驗。影響原因試驗用于原料藥考查，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗與長久試驗適合用于原料藥與藥品制劑，要求用三批供試品進(jìn)行。藥物制劑的穩(wěn)定性第79頁4/26/2023802.原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3.供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；

藥物制劑的穩(wěn)定性第80頁4/26/2023814.加速試驗與長久試驗所使用供試品容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5.研究藥品穩(wěn)定性，要采取專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏藥品分析方法與分解產(chǎn)物檢測方法。6.取得同意生產(chǎn)后，對最初正式生產(chǎn)3批樣品進(jìn)行加速試驗和長久穩(wěn)定性試驗。藥物制劑的穩(wěn)定性第81頁4/26/202382目標(biāo)：探討藥品固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性原因及可能降解路徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。

用于考查原料藥。（一）影響原因試驗(強(qiáng)化試驗,stresstesting)藥物制劑的穩(wěn)定性第82頁4/26/2023831.高溫試驗

60℃，10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性考查項目進(jìn)行檢測如不合格在40℃進(jìn)行。2.高濕度試驗25℃、RH90±５％，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項目檢測如吸濕增重大于5%，在75±5％進(jìn)行。3.強(qiáng)光照射試驗

(4500±500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項目檢測試驗方法藥物制劑的穩(wěn)定性第83頁4/26/202384目標(biāo)：經(jīng)過加速藥品化學(xué)或物理改變，預(yù)測藥品穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要資料。用于考查原料藥和制劑。方法：取上市包裝或模擬上市包裝，40±2℃、RH75%±5%，放置6個月，每個月取樣一次檢測，三個月資料可用于新藥申報臨床試驗，六個月資料可用于申報生產(chǎn)。如不合格3