1第四十七章AntineoplasticDrugs抗惡性腫瘤藥第一頁，共五十六頁。主要內(nèi)容惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及生理特點(diǎn)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第二頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤一、腫瘤（Tumor）與癌癥(Cancer）癌癥，亦稱惡性腫瘤（Malignantneoplasm），由控制細(xì)胞生長增殖機(jī)制失常而引起的疾病腫瘤組織在細(xì)胞形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)、代謝生長過程中都與其發(fā)源的正常組織有差異3第三頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤癌細(xì)胞的特點(diǎn)無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗；釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀；可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損4第四頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤5轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散生長限制第五頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移6第六頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤7外層：增殖細(xì)胞中間：靜止細(xì)胞內(nèi)核：壞死or腫瘤干細(xì)胞第七頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤二、惡性腫瘤的臨床分期惡性腫瘤的分期對臨床治療方案的選擇和疾病后果的估計有一定的參考價值臨床多采用既能反映腫瘤的局部變化又能反映患者的全身情況的早、中、晚三期分期法8第八頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤全身一般情況良好，基本能勝任正?；顒?。腫瘤局限于患病器官的某部分或與周圍組織有輕微粘連，可有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移全身一般情況較差，尚可生活自理。腫瘤生長已超出患病器官，臨近組織器官有不同程度的侵犯，并可有區(qū)域以外的淋巴結(jié)受累，但尚未形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期全身情況明顯衰弱或出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦，衰竭狀態(tài)（惡病質(zhì)），生活不能自理。腫瘤生長超出中期范圍或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9早期中期晚期第九頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤10年齡環(huán)境精神飲食空氣、水污染職業(yè)接觸藥物不良生活習(xí)慣亞硝基化合物高脂肪高濃度酒精激素、添加劑等影響因素自由基蛋白質(zhì)變性基因突變奪取電子繁殖復(fù)制三、發(fā)生機(jī)制/影響因素第十頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤四、治療方式11手術(shù)放療

化療免疫治療中醫(yī)治療藥物治療毒性反應(yīng)產(chǎn)生耐藥性第十一頁，共五十六頁。第一節(jié)惡性腫瘤五、耐藥性天然耐藥性/獲得性耐藥

多藥耐藥性（MDR):腫瘤細(xì)胞接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥物的耐藥性P-糖蛋白（P-gp）：170KD

跨膜糖蛋白，能量依賴性“藥物排出泵”，將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出細(xì)胞外12第十二頁，共五十六頁。第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制一、分類1、根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥雜類（鉑類配合物和酶等）13第十三頁，共五十六頁。第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制一、分類2、根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物14第十四頁，共五十六頁。第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制一、分類3、根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等）細(xì)胞周期特異性藥物（如抗代謝藥物、長春堿類藥物等）15第十五頁，共五十六頁。二、細(xì)胞增殖周期動力學(xué)161232001年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)生長比率（growthfraction，GF）腫瘤增殖細(xì)胞群/全部腫瘤

細(xì)胞群啟動器（start）檢驗(yàn)點(diǎn)（checkpoint）

第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制第十六頁，共五十六頁。17第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制無增殖能力細(xì)胞靜止期G0細(xì)胞死亡增殖細(xì)胞群（腫瘤增大）靜止細(xì)胞群（復(fù)發(fā)根源）細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物第十七頁，共五十六頁。第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制三、作用機(jī)制1、細(xì)胞生物學(xué)角度腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)18機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡第十八頁，共五十六頁。第二節(jié)抗腫瘤藥物分類和作用機(jī)制三、作用機(jī)制2、生物化學(xué)角度干擾核酸生物合成

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡

19第十九頁，共五十六頁。一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝必須物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶相似特異性干擾核酸代謝，阻止細(xì)胞分裂和繁殖作用于S期二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤核苷酸還原酶抑制劑羥基脲DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷20第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第二十頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥21通過抗代謝物而起作用，干擾DNA的合成靜脈用藥后，氟尿嘧啶廣泛分布于體液中，并在4小時內(nèi)從血中消失被轉(zhuǎn)換成核苷酸后被活躍分裂的組織及腫瘤所優(yōu)先攝取約20%以原型從尿排泄，其余大部分在肝中代謝氟尿嘧啶第二十一頁，共五十六頁。二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物DNA交聯(lián)劑氮芥、環(huán)磷酰胺和噻替派等烷化劑破壞DNA的鉑類配合物如順鉑、卡鉑破壞DNA的抗生素

絲裂霉素和博萊霉素拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

喜樹堿類和鬼臼毒素衍生物22第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第二十二頁，共五十六頁。23第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥順鉑口服無效，靜脈注射在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多18~24小時后腎內(nèi)積蓄最多，而腦組織中最少在血漿中消失迅速，開始半衰期為25~49分鐘，分布后血漿半衰期為55~73小時排泄較慢，1日內(nèi)尿中排出19%~34%，4日內(nèi)尿中僅排出25%~44%第二十三頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥24Csplatin第二十四頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥卡鉑第二代鉑類化合物，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性明顯低于順鉑口服無效，在初始相，大多數(shù)游離鉑以原形存在，血漿半衰期是24小時主要從尿中排出，24小時內(nèi)經(jīng)腎小球過濾排泄廣譜抗腫瘤藥，可用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌等25第二十五頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥博萊霉素與鐵的復(fù)合物嵌入DNA，引起DNA單鏈和雙鏈斷裂口服無效，需經(jīng)肌內(nèi)或靜脈注射本品是從輪枝鏈霉菌提取的，我國從放線菌的72號分離出同樣的抗生素26第二十六頁，共五十六頁。27西藏鬼臼第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥喜樹（珙桐科喬木）第二十七頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥喜樹堿（CPT）/羥基喜樹堿（HCPT）1、對消化系統(tǒng)的影響：主要表現(xiàn)為惡心、食欲減退2、對造血系統(tǒng)的影響：白細(xì)胞有一定程度下降3、對泌尿系統(tǒng)的影響：有少數(shù)病例出現(xiàn)尿急、血尿4、其它反應(yīng)：有少數(shù)病例出現(xiàn)脫發(fā)，停藥后可逐漸恢復(fù)28第二十八頁，共五十六頁。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

放線菌素D

多柔比星柔紅霉素29共性:藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。

第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥第二十九頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥多柔比星該品抗瘤譜較廣，適用于急性白血病、惡性淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌等。30第三十頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥31四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管蛋白活性抑制劑:

長春堿類/紫杉醇類

干擾核蛋白體功能的藥物:三尖杉生物堿類

影響氨基酸供應(yīng)的藥物:

L-門冬酰胺酶

共性:藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的功能或影響氨基酸供應(yīng)，從而抑制蛋白質(zhì)合成與功能。第三十一頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥夾竹桃科長春花32長春堿長春新堿第三十二頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥長春堿主要抑制微管蛋白聚合，妨礙紡錘體微管的形成，使核分裂停止于中期可引起核崩潰、呈空泡狀式固縮干擾細(xì)胞膜對氨基酸的運(yùn)轉(zhuǎn)，抑制蛋白合成；抑制RNA的合成，將細(xì)胞殺滅于Gl期33第三十三頁，共五十六頁。第三節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥紫杉醇保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制有絲分裂34第三十四頁，共五十六頁。第四節(jié)非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥35調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物

補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡?糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌?雄激素：晚期乳腺癌?他莫昔芬(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥)：乳腺癌第三十五頁，共五十六頁。第五節(jié)藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)36一、用藥原則藥物腫瘤宿主影響因素1、細(xì)胞增殖動力學(xué)2、藥物作用機(jī)制3、藥物毒性4、藥物抗瘤譜5、藥物用藥劑量6、小劑量長期化療第三十六頁，共五十六頁。第五節(jié)藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)37招募作用（recruitment）：細(xì)胞周期非特異和特異性藥物貫續(xù)應(yīng)用，使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期1、增長緩慢，非特異性藥物，殺死增殖期，腫瘤縮小，G0期進(jìn)入增殖，特異性藥物2、增長快速，特異性藥物，殺死增殖期，再用非特異性藥物，殺死各時相細(xì)胞同步化作用（synchronization）：特異性藥物使腫瘤細(xì)胞同步滯留于某一時相第三十七頁，共五十六頁。第五節(jié)藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)38二、毒性反應(yīng)近期毒性遠(yuǎn)期毒性骨髓抑制消化道反應(yīng)脫發(fā)共有毒性特有毒性心臟毒性：多柔比星呼吸系統(tǒng)毒性：甲氨蝶呤肝臟毒性：放線菌素D腎/神經(jīng)毒性：順鉑，長春堿過敏/組織壞死第二原發(fā)腫瘤不育和致畸第三十八頁，共五十六頁。第五節(jié)藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)39第三十九頁，共五十六頁。40第四十八章影響免疫功能的藥第四十頁，共五十六頁。第一節(jié)免疫應(yīng)答和免疫病理反應(yīng)41一、免疫應(yīng)答機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化稱為免疫應(yīng)答反應(yīng)免疫反應(yīng)的基本過程和藥物作用環(huán)節(jié)

感應(yīng)期增殖分化期效應(yīng)期第四十一頁，共五十六頁。第一節(jié)免疫應(yīng)答和免疫病理反應(yīng)42二、免疫病理反應(yīng)正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意義。但當(dāng)機(jī)體免疫功能異常時，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病表現(xiàn)：機(jī)體的免疫功能低下/過度增強(qiáng);嚴(yán)重時可導(dǎo)致機(jī)體死亡。第四十二頁，共五十六頁。第二節(jié)免疫抑制劑43

抑制IL-2生成及其活性的藥物如他克莫司、環(huán)孢素抑制細(xì)胞因子基因表達(dá)的藥物如皮質(zhì)激素抑制嘌呤或嘧啶合成的藥物如硫唑嘌呤等阻斷T細(xì)胞表面信號分子如單克隆抗體等主要分類第四十三頁，共五十六頁。第二節(jié)免疫抑制劑44單克隆抗體由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體，稱為單克隆抗體。第四十四頁，共五十六頁。第三節(jié)免疫增強(qiáng)劑45主要分類提高巨噬細(xì)胞吞噬功能的藥物如卡介苗提高細(xì)胞免疫功能的藥物如左旋咪唑、轉(zhuǎn)移因子及

其它免疫核糖核酸、胸腺素提高體液免疫功能的藥物如丙種球蛋白第四十五頁，共五十六頁。第三節(jié)免疫增強(qiáng)劑46免疫佐劑

與抗原一起或預(yù)先注入機(jī)體時可有效增強(qiáng)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度或改變免疫應(yīng)答的類型的非特異性免疫增強(qiáng)劑干擾素

干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。對感冒、乙型肝炎、帶狀皰疹和腺病毒性角膜炎等感染有預(yù)防作用。第四十六頁，共五十六頁。第三節(jié)免疫增強(qiáng)劑47第四十七頁，共五十六頁。第三節(jié)免疫增強(qiáng)劑48第四十八頁，共五十六頁。第三節(jié)免疫增強(qiáng)劑49第四十九頁，共五十六頁。50第四十九章基因治療第五十頁，共五十六頁。第一節(jié)基因治療的概念基因治療（genetherapy）51改變?nèi)嘶罴?xì)胞遺傳物質(zhì)的一種醫(yī)學(xué)治療方法在基因水平上將正常有功能的基因或其它基因通過基因轉(zhuǎn)移方式導(dǎo)入到患者體內(nèi)，并使之表達(dá)功能正常的基因，或表達(dá)患者原來不存在或表達(dá)很低的外源基因，從而獲得防治疾病的效果。第五十一頁，共五十六頁。第二節(jié)基因治療策略52基因修正/基因置換基因增強(qiáng)/基因失活將缺陷基因的異常序列進(jìn)行矯正，對缺陷基因精確地原位修復(fù)，不涉及基因組的其他任何改變。同源重組即基因打靶技術(shù)將外源正常的基因在特定的部位進(jìn)行重組，從而使缺陷基因在原位特異性修復(fù)不去除異?；?，而通過導(dǎo)入外源基因使其