膀胱腫瘤的治療進(jìn)展背景膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。以美國為例，據(jù)估計2002年有56500例新診病例，較2001年的54300例又有明顯增加。淺表膀胱癌約占所有新診病例的70％-80％，包括原位癌、局限于粘膜內(nèi)的非浸潤性癌、侵及固有層未侵及淺肌層的非浸潤性癌

一、膀胱灌注治療的研究進(jìn)展

膀胱內(nèi)藥物灌注治療的適應(yīng)證根治不能經(jīng)內(nèi)鏡下治療控制的病變?nèi)纾篢IS、分布廣泛且切除困難的乳頭狀腫瘤預(yù)防高危病人復(fù)發(fā)腫瘤的分級高，侵及膀胱壁較深，多中心性，腫瘤大，并存TIS等防止高危患者腫瘤進(jìn)展淺表性進(jìn)展可定義為：①需根治性切除的無法控制的淺表性膀胱癌；②侵及前列腺粘膜或?qū)Ч埽虎凵夏蚵肥芾?。浸潤性進(jìn)展可定義為：①侵及膀胱壁肌層；②侵及前列腺基質(zhì)；③淋巴或血行轉(zhuǎn)移；④持續(xù)性TIS

常用腔內(nèi)灌注治療方案：免疫制劑：BCG、IFN、IL-2等化療藥物：噻替哌、絲裂霉素、葸環(huán)類抗生素等前言（一）膀胱內(nèi)灌注化療藥物化療藥物包括：噻替哌、葸環(huán)類抗生素、絲裂霉素、依托格魯?shù)龋ㄆ渲休攮h(huán)類抗生素包括阿霉素、表阿霉素、valmbicin、米托葸醌、依達(dá)比星等）

化療藥物灌注能降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但并不能減慢腫瘤向浸潤發(fā)展及提高與腫瘤相關(guān)的生存率。與系統(tǒng)化療不同，膀胱內(nèi)灌注化療藥物的療效與局部藥物濃度成正比而不是藥物劑量；同時也依賴于藥物與膀胱壁的接觸時間。

噻替哌是最早用于治療淺表性膀胱癌的灌注性化療藥物，但由于長期療效不肯定及全身性副作用大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。早在上世紀(jì)60年代即有報道膀胱內(nèi)灌注噻替哌可降低淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，并一直沿用至今，此后不斷有新的藥物出現(xiàn)。表阿霉素(EpimbicinE-ADM)

近年對表阿霉素膀胱灌注治療的研究報道較多，其對中低危膀胱腫瘤的療效較好。阿霉素較表阿霉素療效差且局部副作用也大，已逐漸被取代。依達(dá)比星并未顯示出其療效優(yōu)于阿霉素，且化學(xué)性膀胱炎發(fā)生率高，近年來研究不多。

（二）膀胱內(nèi)灌注免疫藥物

一、BCG（BacillusCalmette-Guerin）一種由毒力極強的牛型分枝桿菌230代減毒培養(yǎng)形成穩(wěn)定較低毒性的生物免疫調(diào)節(jié)劑BCG是膀胱內(nèi)灌注免疫藥物中應(yīng)用最廣泛

膀胱腔內(nèi)灌注BCG在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、治療殘留腫瘤和原位癌等方面已經(jīng)取得了令人滿意的臨床療效，是一種成功有效的生物免疫療法，已成為治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。一個誘導(dǎo)療程通常為每周1次共6次，如效果較好，重復(fù)第二個誘導(dǎo)療程，多數(shù)報道維持治療方案比未維持者療效肯定。

膀胱腔內(nèi)灌注BCG在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、治療殘留腫瘤和原位癌等方面已經(jīng)取得了令人滿意的臨床療效，是一種成功有效的生物免疫療法對CIS的治愈率達(dá)70—80%，較大的膀胱殘余腫瘤，仍可達(dá)50—60%

BCG刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗癌免疫效應(yīng)

BCG的核酸、胞壁中脂質(zhì)、菌體蛋白及脂多糖均能刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗癌免疫反應(yīng)，能夠刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子BCG研究進(jìn)展：1、提取BCG有效成分；如胞壁、核酸等，但BCG抗腫瘤為復(fù)合效應(yīng)，單一成分效果難以保證，還需發(fā)展2、基因重組BCG：基因工程改造BCG，使其分泌細(xì)胞因子等，增加療效，減低副作用3、基因工程合成BCG特異性抗原：提取有效的BCG抗腫瘤活性成分，但還在實驗階段（三）新近研究的灌注藥物吉西他濱

吉西他濱是一種嘧啶合成抑制劑。實驗中對BCG治療失敗又拒絕切除膀胱的患者，39％有完全性反應(yīng)，22％有部分性反應(yīng)。對膀胱內(nèi)灌注吉西他濱的耐受性、毒性和短期療效進(jìn)行研究：500-2500mg吉西他濱／100ml生理鹽水每周1次，連續(xù)6周。沒有骨髓抑制和Ⅳ級局部毒性反應(yīng)發(fā)生。12周后評估，13個復(fù)發(fā)患者治療后其中9例未再復(fù)發(fā)。出現(xiàn)3例血尿、1例皮膚反應(yīng)，1例血小板、中性粒細(xì)胞減少，但無感染發(fā)生。蘇拉明

蘇拉明是一種抗錐蟲藥，可抑制移行細(xì)胞癌細(xì)胞系的增生和DNA的合成。在體外實驗中，蘇拉明在低劑量下即有明顯的抗腫瘤作用。經(jīng)臨床一期實驗研究后肯定了蘇拉明是一種較安全的膀胱灌注藥物，153mg／ml用量有可接受的血漿濃度和最小的副作用。因其分子量較常用化療藥大得多且?guī)ж?fù)電荷，使其很難被膀胱吸收。局部刺激癥狀多在24小時內(nèi)可緩解，且與劑量成正相關(guān)。

總結(jié)總之在淺表性膀胱癌的灌注治療中：BCG能降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、減慢腫瘤向浸潤發(fā)展、提高與腫瘤相關(guān)的生存率，其療效確切、優(yōu)于化療藥物；化療藥物能降低TURBt術(shù)后腫瘤短期復(fù)發(fā)率，不能減慢腫瘤向浸潤發(fā)展、也不能提高與腫瘤相關(guān)的生存率，但適合于術(shù)后立即灌注、適合于低、中風(fēng)險淺表性膀胱癌的灌注治療。灌注治療大大改善了淺表性膀胱癌的預(yù)后，但仍有很多工作等著我們?nèi)プ?。二、膀胱腫瘤手術(shù)治療的進(jìn)展2、腫瘤合并膀胱功能損害：

對于因疾病或損傷(神經(jīng)性疾病、脊髓損傷和終末期腎功能衰竭)導(dǎo)致的膀胱功能不良的淺表性膀胱腫瘤患者在膀胱灌注后很難儲存或完全排出灌注藥物，可以接受膀胱切除術(shù)3、原位癌或T1期腫瘤

原位癌或T1期腫瘤即使經(jīng)膀胱治療后仍有進(jìn)展為浸潤性疾病的風(fēng)險。確切的開放手術(shù)治療以避免重復(fù)的內(nèi)鏡檢查和膀胱內(nèi)操作。根治性治療作為治療高分級腫瘤或原位癌有一定優(yōu)勢4、高風(fēng)險腫瘤人們把局限于上皮或粘膜下層的膀胱腫瘤定義為淺表性腫瘤。從形態(tài)上看這些淺表性腫瘤可表現(xiàn)為局限于粘膜(Ta期)或侵人固有層(T1期)的惡性移行上皮構(gòu)成的乳頭狀腫瘤或像扁平的灶性原位癌(Tis期)以及局限于上皮的彌散性高分化惡性腫瘤。這三種不同的腫瘤代表具有相關(guān)發(fā)病史的不同來源惡性腫瘤。

TaGI腫瘤進(jìn)展為肌肉浸潤的風(fēng)險較低(約為2％)。GII和GIII腫瘤進(jìn)展為肌肉浸潤的風(fēng)險分別為11％和45％。發(fā)現(xiàn)與上皮發(fā)育不良或原位癌有關(guān)的乳頭狀腫瘤的進(jìn)展率為33％，然而與進(jìn)展有關(guān)的原位癌缺失在其中只占8％。人們把TaGI單發(fā)性腫瘤定義為低風(fēng)險腫瘤把TaGIII腫瘤、T1多發(fā)性腫瘤或復(fù)發(fā)、原位癌和直徑大于5厘米的定義為高風(fēng)險腫瘤（二）尿流改道1、可控膀胱2、KOCK氏膀胱3、原位新膀胱4、人造膀胱：高分子材料代用品三、膀胱癌化療的研究進(jìn)展1傳統(tǒng)單藥化療

晚期膀胱癌的化療始于20世紀(jì)60-70年代，早期多為單藥化療，其中以順鉑(DDP)和氨甲蝶呤(MIX)應(yīng)用最多。DDP單藥治療晚期膀胱癌的Ⅱ期臨床研究顯示有效率為35％左右，但是大部分病例為部分緩解，完全緩解只有5％-16％，在Ⅲ期臨床研究中DDP單藥組完全緩解為0-10％，中位生存時間可達(dá)8個月。MIX單藥的Ⅱ期臨床研究證實有效率為30％左右，完全緩解小于10％，腫瘤緩解時間僅為3—5個月。其他單藥還包括長春堿(VLB)、阿霉素(ADM)、長春新堿(VCR)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(CTX)以及絲裂霉素(MMC)等2、傳統(tǒng)聯(lián)合化療

由于單藥化療的有效率不高，而且腫瘤緩解時間、生存時間均較短，從20世紀(jì)80年代開始多已采用聯(lián)合化療方案來治療晚期膀胱癌。聯(lián)合化療方案中多含有DDP和(或)MIX，主要有：CM(DDP、MIX)、CISCA(DDP、CTX、ADM)、CMV(DDP、MⅨ、VLB)、MVAC(MTX、VLB、ADM、DDP)等其中以MVAC方案有效率最高，應(yīng)用最為廣泛，是晚期膀胱癌的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案。MVAC的有效率為50％-70％，CR為15％—25％，中位生存時間為12—13個月，其毒性反應(yīng)也大3、新藥單藥化療

不少新化療藥物中單藥治療晚期膀胱癌具有不錯的療效，主要有：1紫杉醇

Roth等用紫杉醇單藥治療晚期膀胱癌的Ⅱ期臨床研究中，靜脈滴注，結(jié)果26例可評價病例中CR7例(27％)，PR4例(15％)，RR為42％，中位疾病緩解時間超過7個月，中位總生存時間為8.4月。通過肝臟代謝，因此可適用于腎功能儲備較差的病人2、多西紫杉醇

多西紫杉醇單藥治療30例已有轉(zhuǎn)移的晚期膀胱癌患者，多西紫杉醇靜脈滴注1小時，每3周重復(fù)，29例可評價病例中完全緩解4例(14％)，部分緩解5例(17％)，中位疾病緩解時間為6個月，最長者超過51個月，主要毒性反應(yīng)為3／4級中性粒細(xì)胞減少(26％)，粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、感染的發(fā)生率均為5％。

4、新藥聯(lián)合化療1紫杉醇聯(lián)合順鉑Ⅱ期臨床研究中，52例初治的晚期膀胱癌患者接受該方案化療，紫杉醇175mg／m2靜脈滴注3小時，順鉑75mg／m2靜脈滴注，每3周重復(fù)，結(jié)果CR4例，PR22例，總緩解為50％，中位生存時間為10.6個月，毒性反應(yīng)主要為3級中性粒細(xì)胞減少與外周神經(jīng)毒性，無4級毒性反應(yīng)。該方案已完成的Ⅱ期臨床研究共有91例可評價病例，總的緩解率為54％，完全緩解為16％2多西紫杉醇聯(lián)合順鉑

Ⅱ期臨床研究報道，66例晚期膀胱癌患者接受該方案化療，多西紫杉醇與順鉑均為75mg／m2靜脈滴注，每3周重復(fù)，結(jié)果CR8例，PR26例，RR為52％，中位疾病進(jìn)展時間為5個月，總生存時間為8個月，3／4級中性粒細(xì)胞減少、貧血及嘔吐分別為33％、14％、7％，但毒性反應(yīng)均能耐受。所有已完成的多西紫杉醇聯(lián)合順鉑的Ⅱ期臨床研究共包括123例可評價病例，RR為52％-62％，總生存時間為8—13.6個月。

新藥為主的三聯(lián)化療吉西他濱聯(lián)合順鉑與紫杉醇（GET方案）

在Bellmunt等的I、Ⅱ期臨床研究中，I期研究中吉西他濱聯(lián)合順鉑與紫杉醇有四個遞增的不同劑量水平，有15例晚期患者人組，Ⅱ期研究的化療方案為：吉西他濱1000mg／m2、紫杉醇80mg／m2均于第1、8天靜脈滴注，順鉑70mg／m2于第1天靜脈滴注，每3周重復(fù)，Ⅱ期研究中有46例患者人組，I＼Ⅱ期研究可評價病例總數(shù)為58例，其中22例患者有臟器轉(zhuǎn)移(肺、骨、肝等)，結(jié)果CRl6例(27.6％)，RR為77.6％，Ⅱ期研究患者的中位生存時間為15.6個月。其有效率也很令人鼓舞，一項由EORTC組織的將GET方案與GC方案進(jìn)行比較的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)啟動，其