藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)講授內(nèi)容：藥品作用基本規(guī)律藥品量效關(guān)系藥品作用機(jī)制藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第1頁(yè)前瞻思索？●什么是藥品作用、藥理效應(yīng)、藥品作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)？●什么是量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應(yīng)強(qiáng)度、治療指數(shù)、安全范圍？藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第2頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,簡(jiǎn)稱藥效學(xué))

-----研究藥品對(duì)機(jī)體作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第3頁(yè)第一節(jié)藥品作用基本規(guī)律一、藥品作用與藥理效應(yīng)藥品作用：藥品對(duì)機(jī)體細(xì)胞初始作用。藥理效應(yīng)：藥品引發(fā)機(jī)體反應(yīng)結(jié)果。NE-R血管收縮心率加緊血壓升高

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第4頁(yè)藥理效應(yīng)機(jī)體器官原有功效水平改變。興奮（stimulationorexcitation） 使機(jī)體器官原有功效水平提升或增強(qiáng)(亢進(jìn))如：興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition） 使機(jī)體器官原有功效水平降低或減弱。(麻痹)如：抑制藥（depressantsorinhibitors）藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第5頁(yè)興奮與抑制藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第6頁(yè)藥品作用性質(zhì)：特異性藥品化學(xué)反應(yīng)專一性決定藥品作用特異性。選擇性藥品較小劑量使某個(gè)組織器官產(chǎn)生顯著藥理作用時(shí)，其它組織器官無顯著改變現(xiàn)象。如：阿托品特異性阻斷M受體 選擇性不高，副作用多藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第7頁(yè)選擇性基礎(chǔ)藥品在體內(nèi)分布差異組織生化功效差異細(xì)胞結(jié)構(gòu)差異選擇性是相正確，與藥量相關(guān)咖啡因

大腦皮層延腦脊髓CNS藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第8頁(yè)二、藥品作用基本方式：直接作用藥品作用于靶位后所產(chǎn)生效應(yīng)間接作用（繼發(fā)作用）由藥品某種作用而引發(fā)另一作用

肼屈嗪血管擴(kuò)張/血壓反射性心率直接作用間接作用藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第9頁(yè)局部作用藥品在用藥部位產(chǎn)生作用全身作用藥品自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生作用毒扁豆堿滴眼，縮瞳腺體分泌局部作用全身作用藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第10頁(yè)治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療對(duì)癥治療毒性反應(yīng)副反應(yīng)停藥反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)三、藥品作用兩重性

—治療效果與不良反應(yīng)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第11頁(yè)（一）治療效果（therapeuticeffect）：

藥品作用結(jié)果有利于改變病人生理、生化功效或病理過程，使患病機(jī)體恢復(fù)正常。（二）不良反應(yīng)(adversereaction)：

凡不符適用藥目標(biāo)，并給病人帶來不適甚至危害反應(yīng)。定義：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第12頁(yè)“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”治療作用

對(duì)因治療(etiologicaltreatment)亦稱治本

，用藥目標(biāo)在于消除原發(fā)致病因子，徹 底治愈疾病。

對(duì)癥治療（symptomatictreatment）亦 稱治標(biāo)，用藥目標(biāo)在于改進(jìn)癥狀，或減 輕患者痛苦。補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)或稱替代治療用藥目標(biāo)在于補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)不足。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第13頁(yè)藥源性疾病(druginduceddisease)： 由藥品不良反應(yīng)引發(fā)疾病。不良反應(yīng)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第14頁(yè)治療劑量下出現(xiàn)與治療目標(biāo)無關(guān)作用1.副反應(yīng)(Sidereaction)?可預(yù)知?可與治療作用相互轉(zhuǎn)化?部分副反應(yīng)可預(yù)防特點(diǎn)：

?不可防止（固有作用）藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第15頁(yè)口干唾液分泌↓

擴(kuò)瞳 心率↑解痙

抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對(duì) 心臟抑制 內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第16頁(yè)2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）指劑量過大或藥品在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生危害性反應(yīng)，普通比較嚴(yán)重。

（藥理作用延伸)特點(diǎn)：

用量大； 可預(yù)知； 應(yīng)防止。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第17頁(yè)毒性反應(yīng)分類：（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用劑量過大而馬上發(fā)

生毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功效。

（2）慢性毒性（chronictoxicity）長(zhǎng)久用藥因藥品蓄積而逐

漸發(fā)生毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第18頁(yè)(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 稱“三致反應(yīng)”，是藥 物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì) 所致特殊毒性作用 或潛在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第19頁(yè)3.后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)所殘存生物效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction，回躍反應(yīng)，停藥反跳）用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重現(xiàn)象。例：巴比妥類藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第20頁(yè)5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

少數(shù)經(jīng)過應(yīng)用某藥致敏病人對(duì)該藥發(fā)生一個(gè)特殊反應(yīng)。

特點(diǎn)：●僅見于過敏體質(zhì)病人；●反應(yīng)性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無關(guān)；●藥理性拮抗藥無效；●致敏物質(zhì)：藥品、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第21頁(yè)6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對(duì) 某種藥品反應(yīng)異常增高，應(yīng)用小劑量即出現(xiàn) 猛烈藥品反應(yīng)甚至中毒癥狀。特點(diǎn)：?非免疫反應(yīng)?高敏體質(zhì)?與劑量相關(guān)?癥狀與藥品固有作用相關(guān)?藥理性拮抗藥有效遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第22頁(yè)7.繼發(fā)反應(yīng)(治療矛盾) （Secondaryreaction） 藥品治療作用引發(fā)不良后果。 如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌白色念珠菌偽膜性腸炎 腸炎、鵝口瘡藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第23頁(yè)24

藥品即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第24頁(yè)依據(jù)劑量與效應(yīng)關(guān)系，劑量可分：無效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)極量，最大治療量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二節(jié)藥品量效關(guān)系藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第25頁(yè)劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量慣用治療量中毒量致死量極量藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第26頁(yè)?Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）：在一定范圍內(nèi)，藥品劑量與效應(yīng)之間規(guī)律性改變。?Dose-effectcurve（量－效曲線）：

以藥理效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥品劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，得出曲線，即為量－效曲線。

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第27頁(yè)藥品劑量大小血藥濃度高低藥理效應(yīng)強(qiáng)弱Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第28頁(yè)圖3－1藥品作用量－效關(guān)系曲線量反應(yīng)(gradedresponse):藥品藥理效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減改變，可用具體數(shù)量或最大反

應(yīng)百分率表示。量反應(yīng)量效曲線藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第29頁(yè)?效能(efficacy，最大效應(yīng)，maximalefficacy，Emax)------增加藥品劑量而效應(yīng)不增加。反應(yīng)藥物內(nèi)在活性大小。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。?效價(jià)強(qiáng)度(potency)------能引發(fā)等效反應(yīng)（普通采取50％效應(yīng)量）相對(duì)濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。反應(yīng)藥品與受體親和力。主要概念：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第30頁(yè)?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)：能引發(fā)50%最大反應(yīng)強(qiáng)度藥品劑量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)：能引發(fā)50%試驗(yàn)動(dòng)物死亡藥品濃度。

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第31頁(yè)閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectED5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第32頁(yè)pD2pD2EmaxEmax>藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第33頁(yè)質(zhì)反應(yīng)

(quantalresponseorall–or–noneresponse)藥理效應(yīng)不是伴隨藥品劑量或濃度增減呈連續(xù)性量改變，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)改變，即藥

理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性表示。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第34頁(yè)頻數(shù)分布曲線累加量效曲線藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第35頁(yè)?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50) 能引發(fā)50％最大效應(yīng)（量反應(yīng)）或50％陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)） 時(shí)藥量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50) 能引發(fā)50％動(dòng)物死亡藥量。?治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)評(píng)價(jià)藥品安全性TI=半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50主要概念：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第36頁(yè)1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距離越大越安全。

TI=2.安全范圍半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50

ED95~LD5之間距離，或安全范圍較治療指數(shù)更可靠。 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第37頁(yè)100400TherapeuticIndex4001004藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第38頁(yè)概率單位ED50LD5050A藥B藥藥品劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第39頁(yè)第三節(jié)藥品作用機(jī)制InteractionofDrugandReceptor藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第40頁(yè)一、受體概念

受體(receptor，R)：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能識(shí)別周圍環(huán)境中特異性配體，首先與之結(jié)合，并經(jīng)過中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 配體(legend):體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)，也稱第一信使。

a)內(nèi)源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第41頁(yè)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第42頁(yè)二.受體特征①特異性特定受體只與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定效應(yīng)，不被其它生理信號(hào)干擾（極高識(shí)別能力）。②敏感性（高親和力）受體只需與很低濃度配體結(jié)合即能產(chǎn)生顯著效應(yīng)。③飽和性每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)，受體數(shù)量一定，配體達(dá)一定濃度時(shí)，最大結(jié)合值不隨配體濃度增加而增加。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第43頁(yè)⑤多樣性同一類型受體分布在不一樣細(xì)胞產(chǎn)生不一樣效應(yīng)。⑥調(diào)整性受體數(shù)量或反應(yīng)性并不是固定不變，常受配體影響。④可逆性配體與受體結(jié)合是可逆，結(jié)合后能夠解離，得原來配體。受體與配體結(jié)合可被其它特異性配體置換。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第44頁(yè)受體占領(lǐng)學(xué)說由Clark于1926年提出：受體必須與藥品結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)強(qiáng)弱與被占領(lǐng)受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。三、受體與藥品相互作用藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第45頁(yè)實(shí)際上，占領(lǐng)一樣百分比受體，但產(chǎn)生效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。

Ariens(1954年)對(duì)經(jīng)典受體學(xué)說提出了修正。藥品與受體結(jié)合不但需要親和力（affinity），而且還需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)能力。受體占領(lǐng)學(xué)說修正藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第46頁(yè)與受體結(jié)合能力作用強(qiáng)度KD反應(yīng)親和力大小，KD與親和力成反比；pD2(親和力指數(shù),=-logKD):產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)激動(dòng)劑摩爾濃度負(fù)對(duì)數(shù)(EC50負(fù)對(duì)數(shù))。與親和力成正比親和力(Affinity)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第47頁(yè)Emax100%≥α≥-100%[DR]RT內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,α)

藥品與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)能力。激活受體能力

E =α效能藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第48頁(yè)四、作用于受體藥品分類激動(dòng)藥(agonist)有較強(qiáng)親和力又有較強(qiáng)內(nèi)在活

性藥品，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)藥（α＝1）部分激動(dòng)藥（partialagonist）：有較強(qiáng)親和力但內(nèi)在活性較弱(α＜1)藥品。比如： 鎮(zhèn)痛新現(xiàn)有激動(dòng)嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮(zhèn)痛作用較弱但成癮性較小。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第49頁(yè)部分激動(dòng)藥

(partialagonist)

【特點(diǎn)】KD值不小，0<<100%，含有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特征。

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第50頁(yè)+高濃度部分激動(dòng)藥激動(dòng)藥+低濃度部分激動(dòng)藥ElogC藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第51頁(yè)拮抗藥

antagonist（α＝0）有較強(qiáng)親和力，而無內(nèi)在活性藥品。?競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

competitiveantagonists?非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

noncompetitiveantagonists藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第52頁(yè)?降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性（Emax不變）；?增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移；競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥作用強(qiáng)度通慣用拮抗參數(shù)pA2表示。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第53頁(yè)?pA2值大小反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)對(duì)應(yīng)激動(dòng)藥拮抗程度。

在試驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥引發(fā)效應(yīng)，則所加入拮抗藥摩爾濃度(mol/L)負(fù)對(duì)數(shù)稱為pA2值。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第54頁(yè)ElogC激動(dòng)藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第55頁(yè)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)?非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆，它能引發(fā)受體構(gòu)型改變，從而干擾激動(dòng)藥與受體正常結(jié)合，而激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性反抗這種干擾。?pD2'是非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑親和力參數(shù)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第56頁(yè)激動(dòng)藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第57頁(yè)總結(jié)：競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥左圖競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線影響右圖非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線影響箭頭表示當(dāng)拮抗藥濃度增加時(shí)，激動(dòng)藥量效曲線移動(dòng)方向藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第58頁(yè)或激動(dòng)藥水平降低長(zhǎng)久用拮抗藥

受體與配體作用過程中，其相關(guān)受體數(shù)目、親和力 和效應(yīng)力改變。?受體脫敏(receptordesensitization)： 長(zhǎng)久用激動(dòng)藥→受體數(shù)目、親和力、內(nèi)在活性↓

→敏感性、反應(yīng)性↓

如：異丙腎上腺素治療哮喘?受體增敏(receptorhypersensitization)如：普萘洛爾

下調(diào)和上調(diào)（受體密度改變）五、受體調(diào)整藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第59頁(yè)六、受體類型1.

G蛋白耦聯(lián)受體2.配體門控離子通道型受體3.含有酪氨酸激酶活性受體4.細(xì)胞內(nèi)受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A）5.其它酶類受體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第60頁(yè)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第61頁(yè)?肽鏈，7個(gè)α-螺旋重復(fù)穿過細(xì)胞膜?氨基酸組成不一樣造成配體特異性?細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)1、G蛋白耦聯(lián)受體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第62頁(yè)G蛋白分類?興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活A(yù)C使cAMP↑?抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓?磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特異PLC?轉(zhuǎn)導(dǎo)素(transducin,Gt)及Go?Go參加Ca2+及K+通道調(diào)整藥物效應(yīng)