NSCLC概述NSCLC是全球范圍內(nèi)腫瘤最主要的死因之一5年總生存率≈15%手術(shù)是可切除早期NSCLC的主要治療手段近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的2-3倍男性女性新發(fā)(例)1095200(第1位)513600(第4位)死亡(例)951600(第1位)427400(第2位)2008年全球腫瘤新發(fā)與死亡病例目前一頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助化療的歷史1991年：國際專家組推薦－－NSCLC的術(shù)后輔助治療獲益不明確，只能作為試驗(yàn)?zāi)康幕诩韧?0余年間的50項(xiàng)總計(jì)入組10000例患者的研究結(jié)果1995年：NSCLC合作組薈萃分析順鉑為基礎(chǔ)的方案有獲益趨勢藥物(研究數(shù)/例數(shù))HR[95%CI]P5YS(%)烷化劑(5/2145)1.15[1.04-1.27]0.005~5其他藥物(3/818)0.89[0.72-1.11]0.304順鉑為基礎(chǔ)(8/1394)0.87[0.74-1.02]0.08510080604020001224364860手術(shù)+化療單純手術(shù)時(shí)間(月)生存概率(%)順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.08目前二頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)NSCLC輔助化療可延長患者生存研究n分期化療方案5年生存率化療組觀察組p值A(chǔ)LPI1088I,II,IIIAMVP+1%----0.59IALT1867I,II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,IIIACBC58%(2年)60%(2年)0.90JBR.10482IB,IICV69%54%0.002CALGB344IBCbP60%58%0.125ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013MVP：順鉑/絲裂霉素/長春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇目前三頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)LACE薈萃分析：輔助化療可提高術(shù)后患者生存2006年ASCO，5大臨床試驗(yàn)，4584例患者類型相關(guān)藥物

順鉑長春瑞濱

順鉑聯(lián)合1個(gè)其他藥物

順鉑聯(lián)合2個(gè)其他藥物順鉑的計(jì)劃劑量<300mg/m2300mg/m2>300mg/m2分期IA期IB期II期III期OS：HR交互檢驗(yàn)0.51.02.0對(duì)化療有利對(duì)觀察組有利DFS：HR0.51.02.0.11.26.13.06.04.07.22.09.04.08交互檢驗(yàn)對(duì)化療有利對(duì)觀察組有利LACE薈萃分析確立了輔助化療的地位,3年OS提高了3.9％±1.5％,5年OS提高了5.3％±1.6％目前四頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)ASCO關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦目前五頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助治療未解決的問題IB期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？目前六頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助化療的獲益因分期而異IAIBIIIIIALPIXXXXIALTXXX√JBR10—X/√√—ANITA—X√√CALGB—X/√——目前七頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)JBR.10：IB期腫瘤≥4cm有獲益趨勢生存獲益可能僅限于II期和IB期腫瘤≥4cm的NSCLCIB期腫瘤直徑<4cm生存概率(%)10080604020Logrank:P=.056HR1.73(95%CI,0.98-3.04)生存概率(%)1008060402003691215Logrank:P=.133HR0.66(95%CI,0.39-1.14)時(shí)間(年)IB期腫瘤直徑≥4cm03691215時(shí)間(年)觀察組化療組觀察組化療組目前八頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助化療未解決的問題I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？能否提高輔助化療的安全性和療效？目前九頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助化療的安全性研究n分期化療方案3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少治療相關(guān)性死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I,II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB,IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：順鉑/絲裂霉素/長春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇目前十頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助化療的給藥劑量輔助化療研究方案以長春瑞濱/順鉑為主，亟需降低毒性，提高化療依從性和化療完成率LACEJBR.10未治療9%4.5%未完成治療24%(≤2周期)50%(<4周期)

早期死亡或進(jìn)展9%5%

毒性34%13%

患者拒絕35%29%治療延遲55%劑量減少77%目前十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)TREAT研究：提高輔助化療可行性主要終點(diǎn)：臨床可行性沒有因癌癥、毒性、并發(fā)癥的死亡事件沒有因患者不接受而導(dǎo)致的提前退組沒有劑量限制性毒性中性粒細(xì)胞減少 4級(jí)>7天中性粒細(xì)胞減少 3/4級(jí)伴發(fā)熱/感染血小板減少4級(jí)>7天血小板減少 任何級(jí)別伴出血非血液學(xué)毒性 3/4級(jí)與化療相關(guān)次要終點(diǎn)：給藥劑量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，復(fù)發(fā)部位R0長春瑞濱25mg/m2d1,8,15,22順鉑50mg/m2d1+8qd29×4培美曲塞500mg/m2d1順鉑75mg/m2d1+8qd22×416個(gè)中心，132例患者IB、IIA、IIB、T3N1M0期TTTF=至治療失敗事件；OS=總生存；RFS=無復(fù)發(fā)生存；DMFS=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；LRFS=無局部復(fù)發(fā)生存目前十二頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)主要終點(diǎn)－培美曲塞/順鉑方案更可行培美曲塞/順鉑(n=67)長春瑞濱/順鉑

(n=65)P值可行性率*(%)95.575.40.0010

死亡(%)1.53.1

退出知情同意(%)06.2

劑量限制性毒性(%)3.015.4劑量限制性毒性原因(事件)(n=2)(n=10)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少>7天044級(jí)血小板減少>7天003/4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少15

伴出血的血小板減少003/4級(jí)非血液學(xué)毒性21*若試驗(yàn)組可行性率(FeasibilityRate,=1-出組/DLT率)≤65%，認(rèn)為不可行若試驗(yàn)組可行率≥80%，認(rèn)為試驗(yàn)組成功可能性大目前十三頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)培美曲塞/順鉑方案給藥劑量更有保證培美曲塞/順鉑(n=67)長春瑞濱/順鉑(n=65)計(jì)劃累積劑量P.P.(mg/m2)培美曲塞：2000順鉑：300長春瑞濱：400順鉑：400治療間期/持續(xù)(周)P.P3/124/16接受治療的患者(%)P.P74.620.0實(shí)際給藥劑量(%)培美曲塞：90順鉑：90長春瑞濱：64順鉑：66平均劑量(mg/m2[范圍])培美曲塞：1810[500-2000]順鉑：271[75-300]長春瑞濱：256[25-400]順鉑：263[50-400]平均劑量強(qiáng)度(mg/m2/周[范圍])培美曲塞：151[42-167]順鉑：23[6-25]長春瑞濱：16[2-25]順鉑：16[3-25]*PP=按研究方案P<0.0001目前十四頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)培美曲塞/順鉑方案毒性更低，安全性更好毒性培美曲塞/順鉑(n=67)長春瑞濱/順鉑

(n=65)平均數(shù)(不良事件/嚴(yán)重不良事件)6.8/0.36.9/0.23/4級(jí)血液學(xué)毒性(%)10.573.53/4級(jí)非血液學(xué)毒性(%)3331血液學(xué)毒性(%)3/4級(jí)3/4級(jí)

貧血01.5

血小板減少00

中性粒細(xì)胞減少969

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1.53P<0.0001P=0.7988目前十五頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)培美曲塞/順鉑方案顯著延長至治療失敗時(shí)間(TTTF)TTTF：從手術(shù)至因以下原因退出的時(shí)間：1.不良事件；2.進(jìn)展/死亡；3.無法重新繼續(xù)接受治療；4.拒絕治療/退出知情同意目前十六頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)研究結(jié)論培美曲塞聯(lián)合順鉑方案安全可行毒性少于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案給藥情況優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案劑量強(qiáng)度高(mg/m2/周)長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案的給藥失敗的原因絕大多數(shù)是由于長春瑞濱(第15、22天給藥)療效：期待長期隨訪結(jié)果目前十七頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)培美曲塞輔助治療NSCLC的其他進(jìn)行中的研究研究ID計(jì)劃入組患者特征研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)NCT008635121620例TIA、TIB、TIIA或TIIB（AJCC7.0）PS0-1，NSCLC，完全切除術(shù)后組1：培美曲塞+順鉑;多西他賽+順鉑;吉西他濱+順鉑;長春瑞濱+順鉑組2：觀察OS，收集組織做基因表達(dá)研究NCT0092363775例IB（≥4cm）期-IIIA期，PS0-1，非鱗癌，完全切除術(shù)后第1周期:培美曲塞第2-4周期：培美曲塞+奧沙利鉑IB期×3周期II-IIIA期×4周期CFRNCT003248051500例IB(≥4cm)、II或IIIA期NSCLC術(shù)后2個(gè)月內(nèi)組1：培美曲塞+順鉑;多西他賽+順鉑;吉西他濱+順鉑;長春瑞濱+順鉑組2：上述方案聯(lián)合貝伐單抗CFR:臨床

可行性率NCT00775385165例II-IIIA期(非-N2)NSCLC術(shù)后2個(gè)月內(nèi)順鉑75mg/m2D1,培美曲塞500mg/m2D1，D1=D21，4個(gè)周期#厄洛替尼150mg/天(1年)CFR:臨床

可行性率目前十八頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)NCCN關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦目前十九頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助治療未解決的問題I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？能否提高輔助化療的安全性和療效？輔助化療能否找到預(yù)測因子？目前二十頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)可能預(yù)測NSCLC輔助化療獲益的分子標(biāo)志物參考文獻(xiàn)分子標(biāo)志物研究例數(shù)標(biāo)志物狀態(tài)生存的HR(P值)Fouret2009[1]MSH2IALT768陰性陽性0.76(.03)

1.12(.48)Olaussen2006[2]ERCC1IALT761陰性陽性0.65(.002)

1.14(.40)Filipits2007[3]p27Kip1IALT778陰性陽性0.66(.006)

1.09(.54)Tsao2007[4]p53JBR.10253陽性陰性0.54(.02)

1.40(.26)Seve2007[5]β-tubulinIIIJBR.10265陽性陰性0.64(.07)

1.00Pirker2007[6]ERCC1/p27Kip1IALT778均陰性均陽性0.52(95%CI:0.36-0.74)

1.27(95%CI:0.87-1.84)Fouret2009[1]MSH2/ERCC1IALT658均陰性均陽性0.65(.01)

1.30

(.19)目前二十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)正在進(jìn)行的有關(guān)輔助化療預(yù)測標(biāo)志物的前瞻性研究臨床研究分期治療標(biāo)志物SWOG0720[1]I±化療(Gem/Cis)ERCC1/RRM1ITACA[2]II-III培美曲塞/順鉑ERCC1/TSSCAT[3]II-IIIA多西紫杉醇/鉑類BRCA1TASTE[4]II-IIIA培美曲塞/順鉑厄洛替尼ERCC1EGFR目前二十二頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)輔助治療未解決的問題I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？能否提高輔助化療的安全性和療效？輔助化療能否找到預(yù)測因子？EGFR-TKI可否作為輔助治療？目前二十三頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)BR.19：吉非替尼不能延長術(shù)后患者DFS和OS完全切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者，n=503，1:1隨機(jī)吉非替尼250mg/d×2年vs安慰劑首要終點(diǎn)：OSOSDFS目前二十四頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)KRAS突變、EGFR表達(dá)、EGFR突變

既不是預(yù)測因子也不是預(yù)后因子KRASEGFR表達(dá)狀態(tài)EGFR突變目前二十五頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)正在進(jìn)行的EGFR-TKI作為輔助治療的研究首要終點(diǎn):DFS安慰劑厄洛替尼150mg/dayIB-IIIA期NSCLC;IHC或FISH證實(shí)EGFR陽性(N=945)手術(shù)4周期的輔助化療2:1RADIANT：ADJUVANT：首要終點(diǎn):DFS長春瑞濱：

25mg/m2,d1,d8順鉑：75mg/m2,d1吉非替尼250mg/dayII-IIIA期(N1-N2)NSCLCEGFR突變(N=220)手術(shù)1:1×4周期目前二十六頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)小結(jié)輔助化療是NSCLC術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)IA期患者無效，IB期T≥4cm的患者有生存獲益培美曲塞/順鉑應(yīng)用于NSCLC輔助治療安全可行目前還不能根據(jù)分子標(biāo)志物來選擇圍手術(shù)期化療的獲益人群，需更多前瞻性臨床研究的數(shù)據(jù)EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療的證據(jù)尚不充足目前二十七頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)SWOG9900：新輔助化療未得到顯著生存獲益計(jì)劃入組600例，研究于04年6月提前終止N=354

NSCLC患者IB-IIIA(不包括肺上溝瘤&N2)主要觀察指標(biāo)：OS單純手術(shù)組174例化療3周期＋手術(shù)紫杉醇(225mg/m2)＋卡鉑(AUC6)180例RPFS(m)OS(m)新輔助化療+手術(shù)組3362手術(shù)組2041HR0.80.7995%CI0.61-1.040.60-1.06P值0.100.11因術(shù)后輔助治療成為標(biāo)準(zhǔn)，故停止該試驗(yàn)繼續(xù)入組新輔助化療組RR41%PC組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%，5年生存率提高5%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異兩組的手術(shù)并發(fā)癥相近目前二十八頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)法國胸部協(xié)作組研究MIC×2個(gè)周期絲裂霉素6mg/m2,D1異環(huán)磷酰胺1.5g/m2,D1-3順鉑30mg/m2,D1-3I

(T1N0除外)、II、IIIA18-75歲ECOGPS0-2手術(shù)手術(shù)隨機(jī)分組如有效，繼續(xù)使用MCI2個(gè)周期pT3,pN2:RT60GyFrenchThoracicCooperativeGroupTrialPhaseIIIn=231目前二十九頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)DFS較單純手術(shù)組有顯著獲益SurgeryNeoCT＋SurgerySurgeryNeoCT＋Surgery主要終點(diǎn)：OS10yr生存率增加8%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異次要終點(diǎn)：DFS目前三十頁\總數(shù)三十三頁\編于十五點(diǎn)NATCH研究研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn):5-yrDFS次要研究終點(diǎn):毒性,OS,分子標(biāo)志物分析

未經(jīng)治療的可手術(shù)切除的IA(T>2cm),IB,II期