TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第1頁(yè)Contents

移植前管理移植后管理TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)CML移植移植后復(fù)發(fā)處理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第2頁(yè)Contents移植前管理移植后管理TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)CML移植移植后復(fù)發(fā)處理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第3頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展IRIS8-YearUpdateResults:OverallSurvival(Intent-to-Treat)–ImatinibArmTKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)預(yù)估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關(guān)死亡為93%)010203040506070809010000122436486072849618自隨機(jī)分組開始時(shí)間（月）生存:與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）Blood.;114(22):462.Abstract#1126.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第4頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)格列衛(wèi)作為診療CML一線診療,比較其與異基因骨髓移植療效,為期6年回顧性研究（至）174例IFN診療失敗或不耐受CML-CP患者接收格列衛(wèi)診療,90例IFN診療失敗或不耐受CML-CP患者接收allo-BMT診療格列衛(wèi)診療組年紀(jì)大于移植組（41vs.33）BoneMarrowTransplantation()42,597–600伊馬替尼VS異基因骨髓移植？研究背景和方法TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第5頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)BoneMarrowTransplantation()42,597–600伊馬替尼VS異基因骨髓移植？CP-CMLCP-CML5年無(wú)事件生存率和總生存率,IM組都顯著高于移植組。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第6頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)BoneMarrowTransplantation()42,597–600伊馬替尼VS異基因骨髓移植？結(jié)論:不提議將異基因骨髓移植作為CML第一次慢性期一線診療。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第7頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展JClinOncol;21:2138–2146.TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)Purpose:Qualityoflife(QOL)outcomesinpatientswithchronicmyeloidleukemia(CML)wereevaluatedinaninternationalphaseIIIstudy.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第8頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展JClinOncol;21:2138–2146.TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第9頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展QOLinPatientsWithNewlyDiagnosedCML-CPonImatinibVersusINF+LD-Ara-C:ResultsFromtheIRISStudyJClinOncol;21:2138–2146.TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第10頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展JClinOncol;21:2138–2146.TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)QOLinPatientsWithNewlyDiagnosedCML-CPonImatinibVersusINF+LD-Ara-C:ResultsFromtheIRISStudy結(jié)論:對(duì)于CP-CML患者作為一線診療,伊馬替尼與傳統(tǒng)IFN+SD-Ara-C相比,在生活質(zhì)量方面,含有顯著益處。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第11頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展NumbersofhematopoieticstemcelltransplantsforhematologicalmalignanciesinEuropeaccordingtomaindiseasecategoriesfrom1990to.AllogeneicandautologousHSCTcombined.Leukemia;17:941–959.TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第12頁(yè)干細(xì)胞移植現(xiàn)實(shí)動(dòng)態(tài)與進(jìn)展因?yàn)橐榴R替尼及第二代TKI有效性,HSCT從一線首選診療轉(zhuǎn)變?yōu)槎€、三線甚至四線方案。現(xiàn)在關(guān)鍵用于對(duì)伊馬替尼無(wú)效或進(jìn)展期CML。其次,移植前TKI應(yīng)用,使那些以前來(lái)不及從移植中獲益加速期或急變期患者有機(jī)會(huì)成為移植候選人,所以干細(xì)胞移植CML復(fù)發(fā)率有所增加。所以,對(duì)于那些現(xiàn)在選擇干細(xì)胞移植慢粒病人需要綜合管理方法來(lái)改善移植結(jié)果。ActaHaematol;126:30–39TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第13頁(yè)Contents移植前管理移植管理TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)CML移植移植后復(fù)發(fā)處理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第14頁(yè)CML移植慢粒進(jìn)行干細(xì)胞移植指征——?dú)W洲白血病網(wǎng)絡(luò)ELN最新指南經(jīng)過(guò)TKI前期診療并處于加速期或急變期對(duì)伊馬替尼無(wú)效進(jìn)展到加速期或急變期（已經(jīng)過(guò)二代TKI診療）有T315I突變?nèi)慷鶷KI診療失敗者JClinOncol;27:6041–6051.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第15頁(yè)CML移植JClinOncol;27:6041–6051.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第16頁(yè)CML移植CML-AP:移植與IM選擇北京大學(xué)人民醫(yī)院Blood,117:3032-3040.4月-9月,N=132TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第17頁(yè)Allo-HSCT尤其對(duì)改善CML-AP中、高?；颊呱嬗幸?。P=0.03P=0.008P=0.006P=0.047EFSOSPFSCML移植Blood,117:3032-3040.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第18頁(yè)CML移植Blood,117:3032-3040.結(jié)論:Allo-HSCT適適用于全部CML-AP,優(yōu)于伊馬替尼,對(duì)高危和中?；颊哂酗@著生存獲益。故對(duì)這類病人推薦在使用伊馬替尼達(dá)成2-CP后進(jìn)行早期移植。在CML-AP低?；颊?伊馬替尼和Allo-HSCT作用相當(dāng)。故這類病人一旦檢測(cè)到微小殘留病變,推薦將伊馬替尼作為一線選擇,而當(dāng)出現(xiàn)耐藥時(shí)則選擇Allo-HSCT。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第19頁(yè)CML移植Blood;115:1880–1885.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第20頁(yè)CML移植Blood;115:1880–1885.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第21頁(yè)CML移植Blood;115:1880–1885.配對(duì)分析TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第22頁(yè)CML移植Blood;115:1880–1885.結(jié)論:Allo-HSCT可成為IM失敗有供者連續(xù)CP-CML首選二線方案。急變期患者經(jīng)過(guò)Allo-HSCT能夠達(dá)成最好長(zhǎng)生存;那些急變期長(zhǎng)久生存者都接收了Allo-HSCT,大部分在CP2。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第23頁(yè)清髓性預(yù)處理MyeloablativeConditioningCML移植BiolBloodMarrowTransplant;15:851–855.從1984-1995年接收HLA相協(xié)議胞移植335例CML:CP229例,＞CP106例使用馬利蘭/環(huán)磷酰胺進(jìn)行清髓性預(yù)處理,中位隨訪時(shí)間超出。慢性期和＞慢性期患者無(wú)白血病生存率分別為56%和11%。晚期復(fù)發(fā)（P=0.039）和非復(fù)發(fā)死亡率（NRM,P=0.008）發(fā)生在移植時(shí)＞慢性期患者更高。偶然有晚到移植后才發(fā)生復(fù)發(fā)。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第24頁(yè)CML移植BiolBloodMarrowTransplant;15:851–855.清髓性預(yù)處理MyeloablativeConditioning經(jīng)過(guò)清髓性預(yù)處理移植患者盡管3年內(nèi)復(fù)發(fā)率幾乎為0,不過(guò)伴隨長(zhǎng)久隨訪觀察,仍然有晚期復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)死亡。N=335TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第25頁(yè)CML移植降低強(qiáng)度預(yù)處理ReducedIntensityConditioningBlood;106:2969–2976.一項(xiàng)大型EBMT研究,分析了186例接收RIC-HSCTCML。預(yù)處理方案組成:馬利蘭（累積劑量≤8mg/kg）+TBI（≤6Gy）。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第26頁(yè)CML移植降低強(qiáng)度預(yù)處理ReducedIntensityConditioningBlood;106:2969–2976.2年NRM為23%,3年OS和NRM分別為58%和37%。40%病人達(dá)成了CCR,62%病人達(dá)成了CMR?？偩徑饴逝c疾病分期相關(guān),在CP期和AP期分別為＞90%和67%,不過(guò)在BP期僅有22%。一樣,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在AP/BP＞65%,而在CP1僅有35%。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第27頁(yè)CML移植降低強(qiáng)度預(yù)處理ReducedIntensityConditioningBlood;106:2969–2976.結(jié)論:RIC方案對(duì)于進(jìn)展期患者療效較差,而對(duì)于CP期患者較為有利。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第28頁(yè)Contents移植前管理移植后管理TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)CML移植移植后復(fù)發(fā)處理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第29頁(yè)ToleranceofPre-TransplantImatinib

移植前管理——TKI使用BoneMarrowTransplant;36:417–424.在該研究中,移植前使用伊馬替尼中位時(shí)間是8個(gè)月,但部分患者使用伊馬替尼時(shí)間超出2年。TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第30頁(yè)BoneMarrowTransplant;36:417–424.移植前管理——TKI使用ToleranceofPre-TransplantImatinib

TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第31頁(yè)BoneMarrowTransplant;36:417–424.移植前管理——TKI使用ToleranceofPre-TransplantImatinib

TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第32頁(yè)BoneMarrowTransplant;36:417–424.移植前管理——TKI使用ToleranceofPre-TransplantImatinibTKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第33頁(yè)BoneMarrowTransplant;36:417–424.移植前管理——TKI使用ToleranceofPre-TransplantImatinibTKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第34頁(yè)BoneMarrowTransplant;36:417–424.移植前管理——TKI使用ToleranceofPre-TransplantImatinib

TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第35頁(yè)BoneMarrowTransplant;36:417–424.結(jié)論:移植前伊馬替尼應(yīng)用不會(huì)增加隨即預(yù)處理毒性,且不會(huì)影響植入。移植前管理——TKI使用ToleranceofPre-TransplantImatinibTKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第36頁(yè)EfficacyofPre-TransplantImatinibBlood;112:3500–3507.CML,N=1309（1-CP=860;＞CP=449）BeforeHSCT:IM+=409;IM-=900移植前管理——TKI使用TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第37頁(yè)EfficacyofPre-TransplantImatinibBlood;112:3500–3507.在CP-CML,IM+組較IM-組有較高生存率,但在TRM、復(fù)發(fā)率、LFS方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;較高生存率也與愈加好HLA相合供者、使用骨髓、診療1年內(nèi)進(jìn)行移植等相關(guān);配對(duì)分析顯示,1CP且IM+者生存率較高;在進(jìn)展期CML移植患者中,移植前IM使用與TRM、復(fù)發(fā)率、LFS或生存率無(wú)關(guān);不管分期,兩組aGVHD發(fā)生率相近。移植前管理——TKI使用TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第38頁(yè)Cancer;109:1543–1549.Fruehauf等研究了16例接收了IM聯(lián)合MIT+VP16+Ara-c化療BP-CML。（隊(duì)列研究）該聯(lián)合方案能夠耐受;81%患者達(dá)成了完全血液學(xué)緩解;6例患者在化療后接收了移植。移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第39頁(yè)LeukLymphoma;48:283–289.在MDAnderson研究中,對(duì)BP-CML使用IM+SD-Ara-C+ID74%達(dá)成了2-CP或CHR,32%病人有機(jī)會(huì)進(jìn)行干細(xì)胞移植。移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第40頁(yè)Haematologica;95:914–921.N=162移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第41頁(yè)Haematologica;95:914–921.移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第42頁(yè)Haematologica;95:914–921.83%66%48%移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第43頁(yè)Haematologica;95:914–921.P=0.04P=0.07移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第44頁(yè)Haematologica;95:914–921.結(jié)論:CML患者移植前聯(lián)合阿糖胞苷和伊馬替尼與高CMR相關(guān)。移植前管理——聯(lián)合化療TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第45頁(yè)Contents移植前管理移植后管理TKI對(duì)干細(xì)胞移植挑戰(zhàn)CML移植移植后復(fù)發(fā)處理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第46頁(yè)移植后MRD檢測(cè)移植后管理評(píng)定了38例慢?；颊撸–P34例,AP4例）移植后100天MRD定量對(duì)復(fù)發(fā)估計(jì)。Leukemia;20:793–799.TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第47頁(yè)移植后MRD檢測(cè)Leukemia;20:793–799.在移植后100天出現(xiàn)了BCR-ABL1表示水平增加(≥10–4)患者比那些MRD＜10–4者復(fù)發(fā)率更高。移植后管理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第48頁(yè)Leukemia;18:1468–1475.移植后MRD檢測(cè)評(píng)定了19例RIC-HSCTCML;11例BCR-ABL1水平陽(yáng)性,其中5例移植后從第一次BCR-ABL1表示陽(yáng)性開始在中位時(shí)間1月（范圍1-6月）內(nèi)出現(xiàn)血液學(xué)復(fù)發(fā)。移植后管理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第49頁(yè)Leukemia;18:1468–1475.移植后管理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第50頁(yè)Leukemia;18:1468–1475.結(jié)論:移植后早期（+28天和+56天）BCR-ABL1表示水平降低緩慢是復(fù)發(fā)率增加估計(jì)因子。移植后管理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第51頁(yè)基于TKI移植后策略Blood;109:2791–2793.22例新發(fā)BCR-ABL1（+）白血病,其中7例為高危CML。從植入后開始給予伊馬替尼直到移植后1年。2年復(fù)發(fā)率為18%。結(jié)論:移植后IM使用加上DLI含有經(jīng)過(guò)協(xié)同免疫效應(yīng)預(yù)防復(fù)發(fā)作用。移植后管理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第52頁(yè)Blood;110:4614–4617.基于TKI移植后策略移植后管理TKI時(shí)代慢粒異基因移植的挑戰(zhàn)第53頁(yè)Blood;110:4614–4617.22例CML在RIC-HSCT后+33天到12月給予300mg