B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第1頁B細胞與RA病理機制B細胞與CD20抗原利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan)

內(nèi)容B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第2頁B細胞與RA病理機制

3B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第3頁B細胞-RA病理生理學中關(guān)鍵角色過去內(nèi),RA一直被認為是一個T細胞介導疾病最近發(fā)覺,B細胞在RA病理生理學中發(fā)揮著關(guān)鍵作用這一新發(fā)覺引發(fā)了RA診療理念突破(D?rner&Burmester,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第4頁受累關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)有大量B細胞這些淋巴細胞可形成淋巴樣結(jié)構(gòu)B細胞在RA發(fā)病機制中3大關(guān)鍵作用抗原遞呈和T細胞活化產(chǎn)生本身抗體生成細胞因子(Panayi&Hainsworth,;Silverman&Carson,)B細胞-RA病理生理學中關(guān)鍵角色(續(xù))B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第5頁B細胞在RA3大發(fā)病機制:

(1)抗原遞呈引發(fā)T細胞活化B細胞是高效抗原遞呈細胞(APCs)抗原遞呈引發(fā)T細胞活化活化T細胞生成細胞因子,激活巨噬細胞生成促炎細胞因子造成炎癥和關(guān)節(jié)破壞(Lanzavecchia,1990;Lundetal,;O’Neilletal,;

Roosnek&Lanzavecchia,1991;Silverman&Carson,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第6頁B細胞在RA3大發(fā)病機制:

(2)產(chǎn)生本身抗體B細胞產(chǎn)生本身抗體,包含類風濕因子(RF)滑膜內(nèi)類風濕因子(RF)經(jīng)過補體激活巨噬細胞激活生成促炎細胞因子造成炎癥和關(guān)節(jié)破壞(Abrahamsetal,;Silverman&Carson,;Suttonetal,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第7頁B細胞在RA3大發(fā)病機制:

(3)生成細胞因子B細胞產(chǎn)生細胞因子,如TNF-α,白介素-6(IL-6),淋巴毒素,造成炎癥和關(guān)節(jié)破壞淋巴毒素促進滑膜內(nèi)形成新淋巴樣結(jié)構(gòu),使本身免疫反應循環(huán)不止(Duddyetal,;Lundetal,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第8頁B細胞與CD20抗原B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第9頁B細胞發(fā)育(Roittetal,;Silverman&Weisman,)StemcellBoneMarrowPro-BcellPre-BcellImmatureBcellMatureBcellB細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第10頁CD20抗原僅在一些階段B細胞表示(Roittetal,;Sell&Max,;Silverman&Weisman,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第11頁CD20抗原-清除B細胞理想靶抗原(Roittetal,;Sell&Max,;Silverman&Weisman,)僅在前B和成熟B細胞表面表示,而干細胞和漿細胞不表示抗原無突變或變異CD20與抗體結(jié)合后抗原不會脫落,隱匿或修飾外周血中沒有游離CD20抗原,不會發(fā)生”游離抗原”與抗體競爭結(jié)合情況B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第12頁利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan)

第一個/唯一B細胞靶向單抗

B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第13頁鼠可變區(qū)Fab段,與CD20抗原結(jié)合利妥昔單抗(美羅華)

-人鼠嵌合“新一代”單抗(Rybaketal,1992;Shawetal,;Silverman&Weisman,)人Kappa/IgG恒定區(qū),介導人體效應機制B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第14頁利妥昔單抗(美羅華)-耗竭B細胞3種機制補體依靠細胞毒(CDC)抗體依靠細胞介導細胞毒(ADCC)誘導細胞凋亡B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第15頁利妥昔單抗(美羅華)作用機制

(1)補體依靠細胞毒(CDC)

利妥昔單抗和C1q

相互作用

(Cartronetal,;Reffetal,1994)激活補體系統(tǒng)釋放蛋白水解素細胞融解B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第16頁利妥昔單抗(美羅華)作用機制

(2)抗體依靠細胞介導細胞毒(ADCC)

(Cartronetal,;Clynesetal,)利妥昔單抗介導效應細胞如:巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞

效應細胞釋放穿孔素細胞融解B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第17頁利妥昔單抗(美羅華)作用機制

(3)誘導細胞凋亡

(Cartronetal,;Demidemetal,1995;Shanetal,1998)利妥昔單抗誘導凋亡機制尚待明確B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第18頁DANCER研究利妥昔單抗(美羅華)診療類風濕關(guān)節(jié)炎劑量探索研究(WA17043/U2644g)IIb期

接收過DMARDs診療活動性RA患者B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第19頁全部患者均接收MTX10–25mg/周(口服或胃腸外給藥)A甲強龍100mgi.v.第1、第15天;b甲強龍100mgi.v.第1、第15天＋口服強松60mg/天第2–7天+口服強松30mg/天第8–14天全部組別患者均為間隔2周給藥24周基線DANCER研究:設(shè)計(Emeryetal,)撫慰劑

(n=149)美羅華

1000mgx2

(n=192)美羅華

500mgx2

(n=124)+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb隨訪至2年關(guān)鍵終點:第24周時達成ACR20患者百分比(%)隨機

(n=465)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第20頁DANCER研究:入組患者關(guān)鍵入組條件:1–5種DMARDs(包含生物反應調(diào)整劑,除外MTX)診療失敗RA患者篩選和基線期關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)8紅細胞沉降率(ESR）升高≥28mm/h或C-反應蛋白(CRP）升高≥1.5mg/dL關(guān)鍵終點:第24周時達成ACR20RF陽性患者百分比(%)(Emeryetal,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第21頁DANCER研究:

第1個療程結(jié)束24周時ACR反應Patients(%)RF陽性患者,ITT人群(n=367)(Emeryetal,)*p=0.029;**p0.001vsplacebo***********B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第22頁DANCER研究:劑量－效應關(guān)系

24周時優(yōu)效性指標(Emeryetal,;Roche,dataonfile)ACR70ACRnGood

EULAR

responseDAS

remissionDASlow

diseasePatients/change(%)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第23頁DANCER研究:

糖皮質(zhì)激素對長久療效無顯著作用取得ACR20可能性依靠于美羅華診療(p<0.001)而非糖皮質(zhì)激素(Emeryetal,;Roche,dataonfile)參數(shù)DFWaldχ2p-value美羅華223.94<0.0001糖皮質(zhì)激素23.590.166DF=degreeoffreedom

自由度B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第24頁DANCER研究:

24周內(nèi)生理功效連續(xù)改善Weeks(Emeryetal,;Roche,dataonfile)04812162024-0.5-0.3-0.1MeanchangeinHAQ-DIMinimumclinically

importantdifference(MCID)Placebo(n=122)Rituximab500mgx2(n=123)Rituximab1000mgx2(n=122)RF陽性患者,

ITT人群(n=367)0B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第25頁DANCER研究:療效總結(jié)診療后24周,美羅華（僅2次輸注;間隔2周）聯(lián)合MTX比單用MTX顯著改善RA癥狀和體征,在優(yōu)效性指標上,存在劑量－效應關(guān)系。美羅華1000mgiv.2次推薦為最好診療劑量,美羅華500mgiv.2次一樣有效(Emeryetal,;Fleischmannetal,)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第26頁REFLEX研究利妥昔單抗(美羅華)診療類風濕關(guān)節(jié)炎長久療效研究(WA17042/IDEC102-20)III期

TNF抑制劑診療失敗活動性RA患者B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第27頁ˉ·t美羅華:1000mg或安慰劑靜脈輸注

甲強龍:100mgi.v.美羅華輸注前

強的松:60mgp.o.第2–7天,30mgp.o.第8–14天訪視主要療效指標評價Screen/TNFand/orDMARDRandomizationt隨機診療期·B組:美羅華+MTXA組:常規(guī)診療Wk

24篩選ˉ撫慰劑+MTX(B組)n=209挽救診療(16周)篩選/TNF和/或DMARD停藥階段MTX

3月Wks4,8,

12,16,20Wk

2Day

1美羅華+MTX

(A組)n=308ˉREFLEX研究:設(shè)計長久隨訪24周后,SJC和TJC下降20%患者可能繼續(xù)接收下個療程美羅華診療Wk

56·(Cohenetal,inpress)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第28頁REFLEX研究:關(guān)鍵入組標準TNF抑制劑診療反應不佳（IR）RA患者SJC和TJC均8(基于66–68個關(guān)節(jié)數(shù))急性期反應物升高C-反應蛋白（CRP）1.5mg/dL,或紅細胞沉降率（ESR）28mm/h因為RA而造成最少1個關(guān)節(jié)顯著破壞放射影像學證據(jù)(Cohenetal,inpress)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第29頁Meanchangefrombaselinep=0.0043p=0.0007p=0.0106(Keystoneetal,)56周時顯著抑制放射影像學進展**患者最少接收過初始診療和1次隨訪,以進行數(shù)據(jù)線性外推B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第30頁

24周內(nèi)DAS28連續(xù)改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第31頁

顯著改善24周時ACR反應p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第32頁

顯著提升24周時EULAR反應Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第33頁24周時ACR20反應－

對于TNF抑制劑診療失敗或不能耐受患者一樣有效Patients(%)n=180n=273n=42n=56B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第34頁第1個療程診療后療效連續(xù)48周(Cohenetal,)Patients(%)CompletingWeek48撫慰劑+MTX(n=24)(11%)美羅華+MTX(n=114)(37%)ObserveddataB細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第35頁REFLEX研究:安全性

急性輸注反應是最常見癥狀*安慰劑+MTX(n=209);n(%)美羅華+MTX(n=308);n(%)任何反應38(18)72(23)頭痛10(5)15(5)高血壓4(2)9(3)惡心2(<1)8(3)心動過速7(3)3(<1)搔癢2(<1)7(2)蕁麻疹1(<1)7(2)腹瀉1(<1)5(2)潮紅2(<1)5(2)發(fā)熱1(<1)5(2)頭暈4(2)4(1)(Cohenetal,inpress)*第1次輸注期間或輸注后任何一組發(fā)生率≥2%事件B細胞靶向治療類風濕關(guān)節(jié)炎第36頁REFLEX研究:安全性

血清Ig水平24周內(nèi)維持在正常水平(Roche,dataonfile)IgMIgGIgA00.51.01.52.02.504812162024WeeksMeanIgM(mg/mL)0369121504812162024WeeksMeanIgG(mg/mL)00.51.01.52.02.53.03.54.04.504812162024WeeksMeanIgA(mg/mL)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)LLNLLNLLNSD=standarddeviat