背景介紹A氟尿嘧啶類藥物心臟

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腫瘤藥物所致心臟毒性分為I型和II型1、SuterTM,,etal.

EurHeartJ2012.2、CuriglianoG,,etal.AnnOncol2012.可逆型功能不全/II型進(jìn)行性的心血管疾病心血管功能轉(zhuǎn)歸病理生理學(xué)細(xì)胞功能障礙（線粒體/蛋白功能不全臨床表現(xiàn)暫時(shí)性的收縮功能障礙、心絞痛、動(dòng)脈高壓診斷無(wú)損傷因子的釋放、可逆的心臟收縮功能不全、可逆的動(dòng)脈高壓不可逆型功能不全/I型病理生理學(xué)細(xì)胞損失（壞疽/凋亡）臨床表現(xiàn)心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形成診斷有害因子的釋放、進(jìn)行性的收縮障礙、心臟重塑I型損傷產(chǎn)生不可逆性心臟毒性1、SuterTM,etal.EurHeartJ2012.心功能代償機(jī)制心收縮功能心臟應(yīng)激抗腫瘤藥引起心肌細(xì)胞凋亡，觸發(fā)心臟代償機(jī)制（心室肥厚、血壓升高等）。短期內(nèi)心功能指標(biāo)雖然恢復(fù)正常，但失代償、高血壓和冠心病等壓力因素導(dǎo)致疾病進(jìn)行性進(jìn)展和心功能障礙5-FU類藥物產(chǎn)生I型心臟毒性心臟毒性類型代表藥物I型/不可逆阿霉素、米托蒽醌5-FU、卡培他濱阿糖胞苷順鉑、卡泊II型/可逆曲妥珠單抗貝伐單抗伊馬替尼舒尼替尼沙利度胺3、PENGYi,etal.JournalofClinicalandPathologicalResearch20151969年，Gaveau等首次報(bào)道了5-FU為基礎(chǔ)的化學(xué)治療引發(fā)心臟毒性發(fā)生率很低但一旦發(fā)生則可能非常嚴(yán)重甚至導(dǎo)致死亡急性冠脈綜合征（ACS）是一個(gè)罕見(jiàn)的，但已確定的臨床心臟不良反應(yīng)表現(xiàn)之一5-FU心臟毒性是化療引起的心臟毒性第二常見(jiàn)原因，僅次于蒽環(huán)類藥物的心臟毒性氟尿嘧啶的心臟毒性4、GaveauT，etal．AnesthAnalg(Paris)，19695-FU引起I型心臟毒性的主要作用機(jī)制5、LLemaire,etal.BrJCancer

1992ATP生成減少心肌細(xì)胞凋亡心臟毒性腫瘤患者更多承受心血管風(fēng)險(xiǎn)因素腫瘤患者對(duì)照人群7、KathrynEelal.JCancerSurviv.2013與正常人群相比，腫瘤患者患心血管疾病的概率更高腫瘤藥物心臟毒性的危害長(zhǎng)期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)8、Patnaiketal.BreastCancerResearch2011背景介紹A氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理B總結(jié)C目錄Contents在治療方案設(shè)計(jì)上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應(yīng)觀察上，做到風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒性應(yīng)對(duì)毒性預(yù)防早期識(shí)別僅有69%的患者會(huì)出現(xiàn)心電圖改變通常發(fā)生在第一個(gè)周期期間。癥狀的時(shí)間數(shù)為開(kāi)始注射的12小時(shí)后，一般在3小時(shí)和18小時(shí)之內(nèi)。心臟毒性預(yù)測(cè)比較困難12%的患者出現(xiàn)心肌酶的異常

識(shí)別心臟毒性相關(guān)信號(hào)或癥狀，對(duì)后續(xù)治療非常關(guān)鍵

識(shí)別早期癥狀10、SaifM,elalExpertOpinDrugSaf,2009;早期識(shí)別

ST段改變文獻(xiàn)報(bào)道的臨床表現(xiàn)胸痛是最常見(jiàn)的癥狀，常放射于后背、左手臂或頸部6、JensenSA,elal.CancerChemotherPharmacol2006;室上性和室性心律失常區(qū)域性左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常和整體收縮功能障礙等心肌梗死（有ST段和T波改變）早期識(shí)別臨床主訴往往為胸痛，是5-FU心臟毒性最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)在最極端的報(bào)道中，近90％的患者有過(guò)心絞痛，常伴有肌鈣蛋白釋放與5-FU輸注后的心電圖改變。心絞痛2個(gè)個(gè)例報(bào)告描述了短時(shí)間內(nèi)輸注5-FU后出現(xiàn)急性中毒性心肌炎和出現(xiàn)5FU輸注后的全室收縮障礙和符合診斷的心肌炎研究顯示3.5％的患者在第一化療周期出現(xiàn)急性失代償性心力衰竭。心肌炎和心臟衰竭（HF）無(wú)癥狀性心肌缺血和心肌梗死接受5FU治療的患者進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)時(shí)，通常觀察到無(wú)心絞痛癥狀的間斷性ST段改變。Rezkalla等的一項(xiàng)研究表明在接受5FU輸注的患者中，將近68％的患者出現(xiàn)缺血和失常的心電圖改變，包括ST段偏移和QT間期延長(zhǎng)。臨床常見(jiàn)癥狀11、RezkllaS,etal.JClinOncol,198912、BeckerK,etal.Drugs,199910、SaifM,etal.ExpertOpinDrugSaf,

2009;早期識(shí)別在治療方案設(shè)計(jì)上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應(yīng)觀察上，做到風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒性應(yīng)對(duì)毒性預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素長(zhǎng)期輸液治療方案01以前5FU使用時(shí)產(chǎn)生癥狀02前胸部照射03受損的腎清除率04心臟先前存在冠狀動(dòng)脈疾病或心衰05其他心臟副作用的化療和治療（順鉑）0613、MichaelF,etal.CardiologyJournal,20126、JensenSA,elal.CancerChemotherPharmacol2006風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估ci：長(zhǎng)期滴注；si：快速滴注風(fēng)險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期輸液治療方案不同的給藥方案引起的心臟毒性的發(fā)生率存在明顯差異長(zhǎng)期給藥的發(fā)生率高達(dá)7.6-18%，為快速推注的3~6倍14、KosmasC,etal.JCancerResClinOncol.2008風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素：心臟先前存在冠狀動(dòng)脈疾病或心衰心臟毒性發(fā)生率15、SchoberC,etal.Cancer,1993風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素：前胸部照射3、PENGYi,etal.JournalofClinicalandPathologicalResearch2015風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估放射性心臟損傷前胸部照射是治療胸部腫瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效手段放射性心臟損傷（RIHD）是前胸部照射的常見(jiàn)不良反應(yīng)。癥狀主要有：

（放射引起的心臟疾病譜）Jasonetal.CardiologyinReview2012心包疾病急性心包炎縮窄性心包炎冠狀動(dòng)脈疾病微血管巨血管延遲性心包炎左心室功能紊亂瓣膜缺損傳導(dǎo)異常肺靜脈閉塞性疾病心肌病心包肌內(nèi)膜炎風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素：腎功能不全的患者CASE年齡BMI腎功能心臟毒性肌酐值（mM）清除率(ml/min-1)CTC癥狀146正常0.398<303心絞痛、心律失常254正常0.123753心絞痛357正常0.089101-713呼吸困難、心絞痛腎功能受損的患者易發(fā)生心臟毒性6、JensenSAetal.CancerChemotherPharmacol.(2006)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在治療方案設(shè)計(jì)上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應(yīng)觀察上，做到風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒性應(yīng)對(duì)毒性預(yù)防嚴(yán)密監(jiān)測(cè)在治療過(guò)程中和治療后的密切監(jiān)測(cè)和長(zhǎng)期隨訪心電圖超聲心動(dòng)圖心肌肌鈣蛋白腦鈉肽心內(nèi)膜心肌活檢等嚴(yán)密監(jiān)測(cè)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肌酸激酶心電圖的改變與氟尿嘧啶心臟毒性關(guān)系圖1：使用5-FU之前，缺血性發(fā)作的發(fā)病率為每名患者每小時(shí)0.05±0.02；使用5-FU時(shí)期則上升到0.13±0.03（P<0.001）。圖2：使用5-FU之前，缺血性改變的持續(xù)時(shí)間為每名患者每小時(shí)0.6±0.3分鐘，持續(xù)輸入5-FU時(shí)則增加至1.9+0.5分鐘每小時(shí)每名患者（P<0.01）缺血發(fā)作：心電圖中ST段改變，從基線偏移>1mm，分割偏差>2mm11、RezkallaS,etal.JClinOncol,1989嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白與心臟收縮功能的關(guān)系圖1：隨著時(shí)間的推移心肌肌鈣蛋白升高的患者左心室收縮功能逐漸降低圖2：心肌肌鈣蛋白值越高，左心室收縮功能下降越明顯16、DCardinaleelal.EuropeanInstituteofOncology,2008嚴(yán)密監(jiān)測(cè)BNP-心衰標(biāo)志物心力衰竭分為收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭當(dāng)患者發(fā)生心力衰竭時(shí)（舒張性/收縮性），BNP值升高。收縮性心力衰竭：舒張末期壓力（mmHg）收縮性心力衰竭：舒張末期室壁應(yīng)力（kdynes/cm2）舒張性心力衰竭：舒張末期壓力（mmHg）舒張性心力衰竭：舒張末期室壁應(yīng)力（kdynes/cm2）YoshitakaIwanaga，elal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.2006BNP值值嚴(yán)密監(jiān)測(cè)氟尿嘧啶類藥物引起肌鈣蛋白和BNP升高42名采用FOLFIRI治療的結(jié)直腸癌患者半數(shù)以上心肌肌鈣蛋白升高值大于0.04（正常值小于0.04ug/L）48%以上的患者BNP升高，大于100（正常值<100pg/mL）冠狀動(dòng)脈缺血實(shí)驗(yàn)室征兆發(fā)生率為57%冠狀動(dòng)脈缺血發(fā)生率為14%心衰的實(shí)驗(yàn)室征兆發(fā)生率為48%17、L.HOLUBECJrelal.ANTICANCERRESEARCH2007嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肌酸激酶CK-MB與心肌梗死的關(guān)系肌酸激酶CK-MB值與心肌梗死面積有明顯關(guān)聯(lián)CK-MB越高，心肌梗死面積越大22、TomaszRakowskielal.HellenicJCardiol2014.嚴(yán)密監(jiān)測(cè)在治療方案設(shè)計(jì)上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應(yīng)觀察上，做到風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒性應(yīng)對(duì)毒性預(yù)防毒性應(yīng)對(duì)毒性應(yīng)對(duì)方式停藥啟動(dòng)心電監(jiān)護(hù)及心功能監(jiān)測(cè)服用硝酸甘油換用其他類型藥物，如雷替曲塞心臟監(jiān)護(hù)病房（CCU）監(jiān)護(hù)至少72小時(shí)14、KosmasC,etal.JCancerResClinOncol.2008毒性應(yīng)對(duì)BA據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，出現(xiàn)心臟毒性后，重復(fù)暴露在5-fu的環(huán)境下病人死亡率達(dá)到18%再次使用心臟中毒的幾率達(dá)到82–100%

出現(xiàn)心臟毒性后再次使用氟尿嘧啶類藥物的危害10、SaifM,etal.ExpertOpinDrugSaf,2009;毒性應(yīng)對(duì)TS為靶酶的常用化療藥物毒性應(yīng)對(duì)乙酰C0A蘋(píng)果酸延胡索酸α-酮戊二酸檸檬酸三羧酸循環(huán)氟檸檬酸

氟脲嘧啶雷替曲塞嘧啶結(jié)合部位葉酸結(jié)合部位TS酶尿嘧啶葉酸DPD酶雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)代謝產(chǎn)物蓄積，從而避免心臟毒性的發(fā)生21、GuidoDeboeverelal.ClinicalColorectalCancer,2012毒性應(yīng)對(duì)ARCTICStudy18D.Ransom,etal.AnnalsofOncology2014,

入組人群42例患者入組，其中結(jié)直腸癌患者39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例，中位年齡62歲（范圍36-81）42例全部是既往使用5-FU或卡培單藥或聯(lián)合方式已產(chǎn)生心臟毒性事件的患者。40位患者患者有心絞痛，2例心律失常。8位患者在改換為雷替曲塞之前經(jīng)歷過(guò)2-3次以上的心臟毒性事件。試驗(yàn)結(jié)果在改為雷替曲塞化療后，無(wú)論是單藥化療還是聯(lián)合化療，未再次發(fā)生心臟毒性事件。試驗(yàn)結(jié)論對(duì)于源于使用5-FU或希羅達(dá)已出現(xiàn)心臟毒性事件患者，雷替曲塞沒(méi)有再次發(fā)生心臟事件。對(duì)于這一類型患者，雷替曲塞單藥或聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康均可作為安全有效的替代選擇。毒性應(yīng)對(duì)最新系統(tǒng)性綜述結(jié)果----《歐洲癌癥雜志》綜述納入20項(xiàng)研究，對(duì)5-FU、卡培他濱以及雷替曲塞心臟毒性發(fā)生率進(jìn)行了分析結(jié)果：發(fā)現(xiàn)5-FU/卡培他濱心臟毒性發(fā)生率為0.55%-19%（平均心臟毒性發(fā)生率分別為5.0%、3.85%），尚無(wú)雷替曲塞引起心臟毒性的報(bào)道。結(jié)論：雷替曲塞可作為5-FU或卡培他濱心臟毒性以及嚴(yán)重心臟病史患者的重要替代選擇。19、AnnePolk,etal.CancerTreatmentReviews,2013毒性應(yīng)對(duì)共入組414例確診為mCRC的患者80.1%患者具有CV風(fēng)險(xiǎn)（57.0%高血壓，12.8%糖尿病），35.2%患者既往心血管疾病。更換至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失敗49.8%;15min快速滴注方式34.8%;CV風(fēng)險(xiǎn)17.6%；既往CVD（16.2%）以及5-FU相關(guān)毒性15.2%；57.2%的患者接受了雷替曲塞的聯(lián)合方案（奧沙利鉑65.0%；貝伐30%）既往有急性CV事件的占89.1%的患者更換為雷替曲塞后未再發(fā)現(xiàn)心臟毒性。研究結(jié)論：對(duì)于既往CVD病史或CV風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高的晚期結(jié)直腸癌患者，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。20、AnnalsofOncology25(Supplement4),2014毒性應(yīng)對(duì)ESMO2013臨床實(shí)踐指南（結(jié)直腸癌篇）推薦：雷替曲塞