常用選擇性環(huán)氧合酶_2抑制劑的臨床研究進(jìn)展摘要:選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑具有較理想的抗炎鎮(zhèn)痛作用,而且其不良反應(yīng)較非選擇性NSAIDs［i］明顯減少，被廣泛應(yīng)用于治療關(guān)節(jié)炎的疼痛和其他疼痛的治療。本文對(duì)選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布和帕瑞昔布等臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞：環(huán)氧化酶C0X-2抑制劑；臨床評(píng)價(jià)；安全Abstract:selectivecyclooxygenase-2inhibitorhasanti-inflammatoryandanalgesiceffectsofideal，andtheadversereactionswerenonselectiveNSAIDS[i]significantlyreduced，thetreatmentiswidelyusedinthetreatmentofthepainofarthritisandotherpainful.Inthispaper，theselectivecyclooxygenase-2inhibitor，nimesulide，suchasmeloxicamandcelecoxibandparecoxib，clinicalapplicationandadversereactionswereevaluated.Keywords:cyclooxygenaseCOX-2inhibitor;clinicalevaluation;safetyCOX-2的生物學(xué)特性COX的作用機(jī)制在30年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COX的作用機(jī)制［2］，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被發(fā)現(xiàn)。人類COX-2基因于1995年被克隆，長約8.3kb,位于染色體的1q25.2?q25.3,包含10個(gè)外顯子，由5/端0.8kb的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游區(qū)、6kb的蛋白質(zhì)編碼區(qū)和3/端的非編碼區(qū)組成。人類COX-2mRNA編碼含604個(gè)氨基酸,相對(duì)分子質(zhì)量為72kD的COX-2蛋白。COX-1是結(jié)構(gòu)型酶，在機(jī)體大多數(shù)細(xì)胞和血小板中表達(dá)，COX-1誘導(dǎo)血小板產(chǎn)生TXA2,可導(dǎo)致血小板黏附聚集及血管強(qiáng)烈收縮。而COX-2是誘導(dǎo)型酶，在正常生理情況下幾乎不表達(dá)，但在許多病理?xiàng)l件下，由于內(nèi)外環(huán)境的各種刺激，可使COX-2呈過度表達(dá)。COX-2抑制劑的代表藥物20世紀(jì)90年代，有關(guān)研究人員提出COX存在兩種類型（即COX-1和COX-2）的假說，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這兩種同工酶的存在⑶。傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)COX沒有選擇性。并且對(duì)COX-2抑制較弱，對(duì)COX-1抑制較強(qiáng)。故長期服用后在抑制炎癥的同時(shí)使胃粘膜失去PGs保護(hù),以致臨床使用后不良反應(yīng)發(fā)生率較高oCOX-2為NSAIDs的研發(fā)開辟了新方向，因此開發(fā)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用的藥物成為了20世紀(jì)90年代以來的熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的一些NSAIDs低劑量對(duì)COX-2優(yōu)先抑制，稱為傾向性COX-2抑制劑(preferentialCOX-2inhibitor)。如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。這類藥物對(duì)COX-2作用比COX-1大20倍左右。臨床療效與非選擇性抑制劑相當(dāng).但是胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率較低⑷。1998年批準(zhǔn)上市的塞來昔布(cdecoxib)和1999年上市的羅非昔布(rofec-oxib)是特異性COX-2抑制劑(specificCOX-2inhibitor).有研究指出。該類藥物對(duì)COX-2的作用比COX-1大100?800倍，并且在治療濃度下不抑制COX-1[5]o這一類也歸為第一代COX-2抑制劑。美洛昔康 尼美舒利目前，國外又開發(fā)了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(pareeoxi)、依托昔布(etoricoxib)等。臨床研究表明，第二代抑制劑的選擇性比第一代高數(shù)倍，對(duì)炎癥和疼痛有明顯療效，潰瘍的發(fā)生率與安慰劑相同。伐地昔布 依托昔布

塞來昔布1.3常見藥物的合成塞來昔布塞來昔布（Celecoxib,1）是第一個(gè)上市的COX-2選擇性抑制劑，由Searle公司研制開發(fā)。該藥具有胃腸道及腎臟毒性小等優(yōu)點(diǎn)，主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療Penning等報(bào)道塞來昔布的合成是以對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯在25%甲醇鈉2-甲醇作用下進(jìn)行Claisen縮合得B-2二酮中間體，該中間體不經(jīng)分離純化，直接與對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽在無水乙醇中縮合環(huán)化，再經(jīng)乙酸乙酯2正辛烷重結(jié)晶而得，總收率46%。鄒永重復(fù)該路線，改用乙酸乙酯2石油醚重結(jié)晶，總收率48.3%。本實(shí)驗(yàn)對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行了考察，重點(diǎn)改進(jìn)了酮的Claisen縮合反應(yīng)條件和產(chǎn)物的分離純化方法,合成總收率達(dá)54%（重結(jié)晶）與59%（柱層析），合成路線見如下所示。尼美舒利本品為消炎鎮(zhèn)痛藥，用于治療慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、軟組織和口腔炎癥、痛經(jīng)等，本品與同類

美洛昔康美洛昔康該藥于1996年在南非上市，迄今已上市65個(gè)國家。本品對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有較強(qiáng)的抗炎作用和較少的胃腸道、腎臟副作用，可有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。Trummlitz等報(bào)道的合成方法如下圖所示。羅非昔布羅非昔布是1999年在美國上市的新一代非甾體抗炎藥，他在治療骨關(guān)節(jié)炎和減輕疼痛方面有很好的療效。

吡羅昔康卩比羅昔康是1,2-苯并噻嗪類第一個(gè)上市的藥物，具有顯效迅速且持久、長期服用耐受性好、副反應(yīng)小等特點(diǎn)，其合成路線如下所示。N_NaClCH2COOCHj,n-ch2cooch33OCH3叫H(CH3)2N_NaClCH2COOCHj,n-ch2cooch33OCH3叫H(CH3)2SONaOHg CH3s3OOcooch3 um3 h2n nON^j^COX-2與炎癥COX2主要在炎癥部位細(xì)胞中表達(dá)，并受多種炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié),其代謝產(chǎn)物前列腺素(PG)也具有促進(jìn)炎癥作用。PG中的PGI2和PGE2是強(qiáng)烈的炎癥因子，可使局部血管擴(kuò)張充血、滲出增加、組織腫脹和痛閾降低。炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等,可促進(jìn)COX-2表達(dá);抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4(IL4)、白細(xì)胞介素-3(IL-3)和糖皮質(zhì)激素則可抑制COX-2的表達(dá)。COX-2具有高度的致炎特性，病理情況下表達(dá)增加勢(shì)必促進(jìn)炎癥反應(yīng)。COX-2與ASCOX-2在AS發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。參與AS病損的炎癥細(xì)胞主要有內(nèi)皮細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，而這3類細(xì)胞均可表達(dá)COX-2°Stemme等⑹發(fā)現(xiàn)COX-2在AS斑塊中的巨噬細(xì)胞、一些平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)。 Schonbeck等⑺發(fā)現(xiàn)COX-2與巨噬細(xì)胞共同存在于AS損害的肩部及脂質(zhì)核的周圍區(qū)域，而平滑肌細(xì)胞表達(dá)低;正常的動(dòng)脈內(nèi)皮和中層平滑肌無COX-2表達(dá)。McGeer等［ii］尸體解剖發(fā)現(xiàn)COX-2在AS斑塊中的表達(dá)水平比正常動(dòng)脈高4.8倍，并且它們的表達(dá)水平與性別、年齡及死因等無關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白(apo)E缺失小鼠的AS病變處有COX-2表達(dá)吻。Burleigh［io］用LDL受體缺陷型(LDL)小鼠研究，發(fā)現(xiàn)喂Western食物8w的COX-2的LDLR小鼠與對(duì)照組COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用羅非昔布能明顯降低LDLR小鼠的近端主動(dòng)脈和整個(gè)主動(dòng)脈的AS。因此，認(rèn)為COX-2在LDLR小鼠促進(jìn)早期AS損害的形成。該研究還將LDL鼠分別接受無巨噬細(xì)胞COX-2的胎肝細(xì)胞移植和有野生型COX-2的胎肝細(xì)胞移植，發(fā)現(xiàn)前者的AS明顯減輕，因而從遺傳學(xué)上說明巨噬細(xì)胞COX-2表達(dá)有促進(jìn)AS的作用oBeloqui等⑻測(cè)定單核細(xì)胞COX-2/PGE2不僅可作為亞臨床AS無癥狀患者發(fā)生心血管事件的預(yù)測(cè)因子，而且有望成為AS干預(yù)治療的特異性靶點(diǎn)。干擾素Y通過蛋白激酶C(PKC)-a信號(hào)途徑，增加巨噬細(xì)胞COX-2表達(dá)以及PGE2分泌。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-Y)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)COX-2表達(dá)。此外，涉及AS形成過程的促炎癥反應(yīng)介質(zhì)，包括TNF-a,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由基、內(nèi)毒素、缺氧、血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激以及血小板生長因子等，均可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。COX-2及其PG產(chǎn)物可能通過很多機(jī)制促進(jìn)AS：如增加血管通透性，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子,活化白細(xì)胞和血小板［12］，刺激平滑肌細(xì)胞遷移增殖，活化MMPs等［13］。AS慢性炎癥反應(yīng)過程，與高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等多重危險(xiǎn)因素有關(guān)，它們可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，多種細(xì)胞因子促使單核巨噬細(xì)胞演變過程，當(dāng)巨噬細(xì)胞吞噬大量膽固醇和低密度脂蛋白后成為泡沫細(xì)胞。此外，更重要的是COX-2表達(dá)增加，其結(jié)果是進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥介質(zhì)增加，組織炎癥反應(yīng)加重［14］。炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞、IL6等細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白(CRP)或超敏感C反應(yīng)蛋白(hsCRP)升高，IL-6和CRP等又進(jìn)一步促進(jìn)炎癥放大過程，慢性炎癥與不斷重塑修復(fù)的惡性循環(huán)過程，促使AS病變進(jìn)一步發(fā)展。Altmann］認(rèn)為炎癥反應(yīng)是各種危險(xiǎn)因子導(dǎo)致AS發(fā)病的共同環(huán)節(jié)。因此對(duì)那些具有發(fā)生急性冠脈事件高度危險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮在其他藥物基礎(chǔ)上，早期給予抗炎治療。抑制COX-2可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、減少單核細(xì)胞浸潤、改善血管壁細(xì)胞功能、穩(wěn)定斑塊，最終減少冠脈血栓事件。C0X-2與MMPs及AS斑塊穩(wěn)定性COX-2與MMPs均與粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。Cipollone等［16］證明在有癥狀的AS病人頸動(dòng)脈斑塊中COX-2表達(dá)增加并且可能與MMP誘導(dǎo)的斑塊破裂有關(guān)。Soumian等［14］研究發(fā)現(xiàn)MMP-9在粥樣斑塊表達(dá)增加，且MMP-9在閉塞性病變水平最高。MMP-2和MMP-9均能降解纖維帽促進(jìn)AS斑塊的破裂，MMP的生物合成由通過COX-2/PGES(PGEsynthase)的活性產(chǎn)物PGE-2介導(dǎo)。易損斑塊中COX-2/PGES的過度表達(dá)是MMP介導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定性的基礎(chǔ)。這可能是COX-2影響和(或)調(diào)控斑塊穩(wěn)定性的重要機(jī)制，抑制斑塊局部COX-2的表達(dá)，有望成為防治AS及穩(wěn)定斑塊的重要靶點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)所致的心、腦、腎血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。目前認(rèn)為AS是一種炎癥性疾?、拧Ｆ洳±碜兓哂醒装Y的基本特征,各種炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與了其發(fā)病。炎癥在AS病變的發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂引發(fā)急性冠脈事件中起了重要作用。環(huán)氧合酶(COX)-2是炎癥介質(zhì)前列腺素合成的限速酶，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，且在AS病變處廣泛表達(dá)。所以，COX-2有望成為抗AS治療的新靶點(diǎn)。COX-2能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞合成與釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，MMP能特異性地與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分相結(jié)合并降解ECM,削弱AS斑塊纖維帽的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊破裂和血栓形成。因此深入研究COX-2與AS炎癥及MMPs的關(guān)系，對(duì)抗AS和穩(wěn)定斑塊具有重要意義。本文另探討了選擇性COX-2抑制劑潛在的抗AS作用及其安全性。C0X-2抑制劑的安全發(fā)展進(jìn)程COX-2的發(fā)展過程目前至少可以認(rèn)為，COX-2在AS發(fā)生、發(fā)展過程中，通過激活炎癥細(xì)胞因子，增加血管通透性，刺激血管平滑肌細(xì)胞遷移與增生，活化MMP等機(jī)制發(fā)揮作用。因此，COX-2抑制劑有助于遏制AS發(fā)展進(jìn)程。COX-2可作為AS治療的新靶點(diǎn)。Burleigh^］等采用低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠為AS模型，于10周齡予COX-2抑制劑羅非昔布6w,結(jié)果明顯抑制了早期AS斑塊的形成和進(jìn)展［17］。在apoE基因敲除小鼠AS實(shí)驗(yàn)研究中，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布進(jìn)行抗炎干預(yù)可抑制AS的進(jìn)展［18］。盡管大多數(shù)研究證明COX-2抑制劑可以影響AS進(jìn)程和斑塊穩(wěn)定性，但也有一些研究得出相反的結(jié)果?？赡茉蚺c藥物對(duì)COX-2選擇性的高低、給藥時(shí)機(jī)、用藥劑量、適當(dāng)?shù)寞煶桃约笆罂苿?dòng)物的性別有關(guān)。因?yàn)樵谑罂苿?dòng)物中，AS影響的范圍是有性別差異的。COX-2抑制劑的安全性COX-2及其代謝產(chǎn)物對(duì)AS的影響是雙重的。一方面可引起白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)血管收縮與血小板聚集和血栓形成。另一方面，COX-2表達(dá)增加可致內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放一氧化氮和PGI2增加，促使血管舒張，抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附,防止血栓形成。應(yīng)用COX-2抑制劑，有可能破壞PGI2與TXA2之間的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成和心血管事件發(fā)生率增加。但有文獻(xiàn)認(rèn)為，COX-2抑制劑并不能完全抑制PGI2的產(chǎn)生，因?yàn)镃OX-1源性PGI2并沒有抑制。此外，由于內(nèi)皮細(xì)胞可通過不依賴COX-2的其他途徑產(chǎn)生強(qiáng)作用的抗血小板因子一氧化氮，因此，血小板聚集與PGI2和TXA2之間的平衡并非COX-2唯一影響因素。另外，單核/巨噬細(xì)胞也具有合成TXA2的能力，在巨噬細(xì)胞中，COX-2參與大部分花生四烯酸的代謝，因而AS斑塊中的巨噬細(xì)胞儲(chǔ)備了大量的TXA2，是除血小板外TXA2的重要來源，且不被阿司匹林抑制。巨噬細(xì)胞所合成的TXA2可直接作用于血小板，并使之活化［19］。因此,從這一角度出發(fā)，使用選擇性COX-2抑制劑可以對(duì)AS心血管事件產(chǎn)生有益的作用。Altman等［20］發(fā)現(xiàn)美洛昔康能顯著降低心肌梗死、死亡、血管再形成或手術(shù)的發(fā)生率。而且最近一項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)研究表明［21］,無ST上抬的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，采用COX-2抑制劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合治療,與只用肝素和阿司匹林治療比較,心肌梗死和死亡的發(fā)生率明顯降低。因此認(rèn)為COX-2抑制藥有益于急性冠脈綜合征的患者。瑞士最近一項(xiàng)臨床研究則直接證明了塞來昔布能改善冠心病患者的內(nèi)皮功能，減輕氧化應(yīng)激并明顯降低CRP水平［22］。著名的塞來昔布長期安全性研究(CLASS試驗(yàn)，8059例患者)也進(jìn)一步證實(shí)了特異性COX-2抑制劑的心血管安全性［23］。在另一項(xiàng)4000例患者的研究中,塞來昔布與布洛芬或二氯芬酸對(duì)比，無論是否服用阿司匹林，均未發(fā)現(xiàn)心血管危險(xiǎn)性增加［24］。研究證明塞來昔布不增加心血管事件發(fā)生率［25］。這些發(fā)現(xiàn)提示COX2抑制劑塞來昔布是安全有效的［26］。雖然選擇性COX-2抑制劑的心血管安全性仍有爭議，但是在大規(guī)模隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上［27］，在安全運(yùn)用藥物劑型劑量并選擇適宜患者人群的范圍內(nèi)，COX-2抑制劑仍能抑制炎癥而延緩AS進(jìn)程并減少心血管事件［28］。Whleton對(duì)COX-2抑制劑評(píng)論說：“每個(gè)藥物都有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，也從而具有不完全相同的臨床效果和安全性特點(diǎn)”。既然AS病損中COX-2表達(dá)增加，采用COX-2抑制劑治療AS理論上是有益的。選擇性COX-2抑制劑可以抑制血管炎癥，因而可以減少單核細(xì)胞浸潤、增加一氧化氮含量、延緩AS進(jìn)程、增加斑塊穩(wěn)定性從而減少AS血栓事件［29］。如果將COX-2抑制劑與降低心血管危險(xiǎn)因素如降壓、調(diào)整血脂等標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合［30］，對(duì)AS的保護(hù)作用可能更有益，相信COX-2抑制劑在AS的研究［31］將不斷深人，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步明確?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】［1］ VaneJ．Theevolutionofnon-steroidalanti-infIammatorygrugsandtheirmech8Ilismsofaction［J］。Drugs,1987，33(suppIe1)l18一27.［2］ GilroyDW，Colville-NashPR，WillisD，etaLInduciblecyclooxygenasemayhaveanti-inflammatoryproperties［J］．NatureMeelicine．1999，61698-701．［3］ GiraudelJM．ToutainPL，LeesP．Developmentandapplieationofanvitroassaysfortheevaluationofinhibitorsofconstitutiveandinducibleeyclooxygenase［J］．JVetPharmacolTherap，2008，26(1)，173—174．GiraudelJM，ToutainPL，LeesP．(2004)DevelopmentofanvitroassaysfortheevaluationofcyclooxygenaseinhibitorsandapplicationforpredictingtheselectivityofNSAIDsinthecat[J]．AmJVetRes，2005，66(4)：700—709．GalipeauPC，Lix，BlountPL，eta1．NSAIDsmodulateCINKN2A.TP53andDNAcontentriskforprogressiontoesophagealadenoearinoma[J]．2007，4(2)：67．倪再玉選擇性C0X-2抑制劑的藥物研究進(jìn)展[期刊論文]-實(shí)用醫(yī)學(xué)進(jìn)修雜志2001(1)WollhimFA．NewfunctionsforCOX-2inhealthanddisease[J]．ArthritisResearch.1999，l(1)：45．[8]LipskyP．Cyclooxygenasresearch：advancewithclinicalimplications[A]．EmeryP．Rheumatologyhighmights1997：24李穎，陳本川.COX-2非選擇性NSAIDsJ].國外醫(yī)藥?合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)．2002．23(5)：262HawkeyCJ．COX-2inhibitors[J]．Lancet．1999．353：307．314．CelortiF，LauferS．Anti-inflammatorydrugs：newmultitargetcompoundstofaceanoldproblem．Theduelinhibitorconcept[J]．PharmacolRes．2001．43(5)：429．436AmericanRheumatismAssociationGlossaryCommittee[M].DictionaryoftheRheumaticDiseases,Vol,1:SignsandSymptoms.NewYork,NY,ContactAssociatesInternational,1998.GrahamDY，PreventionofgastroduodenalinjuryinducedbychroniNon-steroidalanti-inflammatorydrugtherapy．Gastroenterology．1989,96：675．LefkowithJB．Cyclooxygenase-2Bpecificityanditsclinicalimplicafion．AmJMed.1999.106(5B)：43S—49S李玉珍，王佩。劉恩生.非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)[J].藥物不良反應(yīng)雜志1999,1：19.付德興，楊蓓.非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其預(yù)防[J].中國藥學(xué)雜志.1999,34(2)：129.王欽茂，王潔.解熱鎮(zhèn)痛藥致肝損傷的發(fā)病機(jī)制J].I臨床肝膽雜志.1996,12(2)：66.吳希美。周漢良，卞如濂?對(duì)乙酰氨基酚的肝臟毒性及臨床意義[J].藥物流行病學(xué)雜志.1996。5(3)：159盂德寶，黎朝暉.非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其預(yù)防J].中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志.2003,1(4)：354．崔銀珠.幾類常用藥物的肝毒性[J].世界臨床藥物.2004,25(1)：44—50.張德昌.醫(yī)學(xué)藥理學(xué)[M].北京醫(yī)科大學(xué)，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合社.1998。542.任先達(dá)，呂艷青，葉開等?非甾體類抗炎藥抗腫瘤作用的分子機(jī)制J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(5)：527—531.陳棟.非甾體類抗炎藥物治療大腸癌癌前病變的研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志，2006,21(4)：387—390.WakabayashiK.NSAIDsascancerpreventiveagents[J