怡羅澤培美曲塞臨床應用PPT第一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六內(nèi)容怡羅澤簡介作用機理適應癥和禁忌癥使用方法培美曲塞用于晚期NSCLC治療的臨床試驗JMEI——NSCLC的二線治療JMDB——NSCLC的一線治療JMEN——NSCLC的維持治療第二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六產(chǎn)品簡介第三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六主要成份為培美曲塞二鈉化學名稱為N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二鈉鹽三水合物怡羅澤的化學結構式第四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六怡羅澤專利新晶型第五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六培美曲塞獨特的多靶點作用機制

同時高效抑制三個葉酸依賴性酶ShinC,etal.CancerRes.1997;57:1116-1123.培美曲塞的作用機制第六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六培美曲塞的作用機制第七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六XXX培美曲塞的三靶點協(xié)同作用第八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六聯(lián)合順鉑適用于不能切除或不適于根治性手術的惡性胸膜間皮瘤（MPM）單藥治療用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌二線治療（NSCLC）預計將于2009年底獲得SFDA的批準怡羅澤的適應癥第九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六NCCN指南已將培美曲塞列入二線標準治療在一線治療期間或之后疾病進展的患者，單藥多烯紫杉醇，培美曲塞或酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼可作為二線藥物資料顯示培美曲塞療效與多烯紫杉醇類似，且毒性反應輕第十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六怡羅澤的禁忌癥

禁用于對培美曲塞或藥品其他成份有嚴重過敏史的患者。第十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六怡羅澤推薦劑量和用法---21天方案怡羅澤（第一天）500mg/m2,10分鐘以上靜脈滴注，21天為一周期，通常4－6周期順鉑（第一天）30分鐘后，75mg/m2，按其標準滴注葉酸350–1000ug/次（最常用劑量是400ug）首次怡羅澤給藥前7天開始口服（至少服用5次日用劑量），服用整個治療周期，每日一次，至末次怡羅澤給藥后21天停服用維生素B121000ug/次，首次怡羅澤給藥前7天內(nèi)肌肉注射一次，以后每3個周期（9個星期）肌注一次，可與怡羅澤用藥在同一天進行地塞米松4mg/次或相近劑量，每日2次，怡羅澤用藥前日、當日和次日，連續(xù)三天，以防皮疹第十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六怡羅澤使用注意事項中性粒細胞≥1500/mm3血小板≥100,000/mm3肌酐清除率≥45ml/min膽紅素<1.5倍正常上限無肝轉移的患者，轉氨酶<3.0倍正常上限第十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六有效期：24個月規(guī)格：500mg/瓶/盒怡羅澤的制劑特點及規(guī)格第十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六配制將500毫克怡羅澤用20毫升0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成25毫克/毫升清亮溶液;用氯化鈉溶液將培美曲塞溶解液進一步稀釋到100毫升，靜脈滴注超過10分鐘；貯存本品室溫保存.配好的溶液置于冰箱冷藏（2－8度）或室溫保存(15-30度)，無需避光，24小時保持穩(wěn)定。怡羅澤的配制，貯存方式第十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六培美曲塞用于晚期NSCLC治療的臨床試驗第十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六JMEI–培美曲塞vs多烯紫杉醇二線治療NSCLC的III期臨床研究JMEIHannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004第十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六Pemetrexed(n=283)500mg/m2ivq3wks(葉酸350-1000μgdaily+維生素B121000μgq9wks;+地塞米松4mgbidd-1,d0,d+1)Docetaxel(n=288)75mg/m2ivq3wks(地塞米松8mgbidd-1,d0,d+1)

分層:ECOGPS0/1vs.2IIIvsIV期既往化療次數(shù)(1or2)對既往化療的最佳緩解距末次化療的時間

(<or>3月)既往進行過含鉑化療既往進行過含紫杉烷類的化療高半胱氨酸水平

(<or>12μm)研究中心ID:30Version:ContentOwner:Modifiedby:;Date:Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI–培美曲塞vs多烯紫杉醇二線治療NSCLC的III期臨床研究隨機分組JMEI第十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六緩解率Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI第十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六無疾病進展時間(PFS)Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI第二十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六ID:42Version:ContentOwner:Modifiedby:;Date:總生存期(OS)Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI第二十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六療效總結Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004Pemetrexed(N=283)Docetaxel(N=288)MST（月）8.37.9HR(95%CI)HR=0.99(95%CI:0.82-1.20)1-yrOS%29.729.7PFS（月）2.92.9HR(95%CI)HR=0.97(95%CI:0.82-1.16)TTP（月）3.43.5RR(CR+PR)%9.18.8培美曲塞組和多烯紫杉醇組的療效相似JMEI第二十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六毒性反應有顯著差異的3/4級CTC毒性反應Pemetrexed(%)N=265Docetaxel(%)N=276P

值發(fā)熱性中性粒細胞減少1.912.7<0.001中性粒細胞減少5.340.2<0.001中性粒細胞減少并感染03.30.004ALT1.90.00.028脫發(fā)(各級)6.437.7<0.001Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI第二十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六Pemetrexed

N=265DocetaxelN=276P

值GCSF/GMCSF2.6%19.2%<0.001促紅細胞生成素6.8%10.1%0.169RBC輸血

16.6%11.6%0.108支持治療Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI第二十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六安全性結論Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004接受Pemetrexed治療的病人安全性更高較少發(fā)生?級中性粒細胞減少較少發(fā)生伴發(fā)熱的中性粒細胞減少較少出現(xiàn)脫發(fā)JMEI第二十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六培美曲塞與多烯紫杉醇治療曾化療過的晚期NSCLC的風險受益(Risk-benefit)比較:

一項無毒性生存分析J-LPujoletal,JThoracOncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705JMEI第二十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六無毒性生存期的概念無毒性(3/4度)生存期(Toxicity-freesurvival):從隨機化到出現(xiàn)首次出現(xiàn)3/4度毒副反應或死亡的時間J-LPujoletal,JThoracOncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705JMEI第二十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六風險受益分析J-LPujoletal,JThoracOncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705Pemetrexed(N=265)中位TFS1.2月1年無毒生存率:12.2%Docetaxel(N=276)中位TFS0.4月1年無毒生存率:6.1%HR0.6095%CI(0.50-0.72)P<0.0001JMEI第二十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六NSCLC–二線治療

培美曲塞vs.多烯紫杉醇–結論培美曲塞和多烯紫杉醇療效相似緩解率無進展生存(PFS)總生存培美曲塞有更好的治療指數(shù)，血液學毒性更低無毒性生存分析證實培美曲塞能夠提高風險-受益JMEI第二十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六順鉑/培美曲塞(CP)與順鉑/吉西他濱(CG)治療晚期NSCLC病人的III期隨機對照試驗ScagliottiGV,ParikhP,vonPawelJ,BiesmaB,VansteenkisteJ,ManegoldC,SimmsL,SugarmanK,ObasajuC&BlatterJScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六順鉑/培美曲塞(CP)與順鉑/吉西他濱(CG)治療進展期NSCLC病人的III期隨機對照試驗III期非劣效試驗.主要終點：總生存期(95%CIforHR<1.176).特定的組織學亞組分析.次要終點：PFS和RR.報道了毒性分析的比較.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六順鉑75mg/m2d1培美曲塞500mg/m2d1順鉑75mg/m2d1吉西他濱1250mg/m2d1&8每3周重復直至6周期隨機因素分期PS性別組織分型腦轉移兩組都給予補充VitaminB12，葉酸和地塞米松ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6研究設計隨機分組JMDB第三十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六患者資料Cis/Pem(N=862)Cis/Gem(N=863)中位年齡61.1(28.8-83.2)61.0(26.4-79.4)年齡<65歲541(62.8%)577(66.9%)男性605(70.2%)605(70.1%)PS1556(64.5%)554(64.2%)從不吸煙128(14.8%)122(14.1%)白種人669(77.6%)680(78.8%)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六患者資料Cis/Pem(N=862)Cis/Gem(N=863)腺癌436(50.6%)411(47.6%)鱗癌244(28.3%)229(26.5%)大細胞76(8.8%)77(8.9%)其它NSCLC106(12.2%)146(16.9%)IV期657(76.2%)653(75.7%)IIIB(全部)205(23.8%)210(24.3%)IIIB(濕性)67(7.8%)51(6.0%)腦轉移17(2.0%)17(2.0%)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六結果：緩解率Cis/Pem(N=762)Cis/Gem(N=755)P值CR2(0.3%)3(0.4%)0.647PR231(30.3%)210(27.8%)0.284SD314(41.2%)346(45.8%)0.070PD174(22.8%)155(20.5%)0.276ORR(95%CI)233(30.6%)(27.3,33.9%)213(28.2)(25.0,31.4)0.312緩解時間（月）4.50(4.27,5.32)5.09(4.57,5.52)0.198ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六無進展生存時間ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六總生存時間ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六腺癌和大細胞癌患者的無進展生存時間ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六腺癌和大細胞癌患者的總生存時間ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第三十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六結果：毒副反應CPCGP/HRPFS4.8m5.1m1.04RR31%28%毒性中性粒細胞減少3/415%27%0.001血小板減少3/44%13%中性粒細胞減少性發(fā)熱1%4%0.002惡心?4%7%0.004食欲減退1%2%0.009ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第四十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六結論對于晚期一線NSCLC治療，培美曲塞/順鉑方案與吉西他濱/順鉑方案的療效相似，但前者的耐受性更好，使用更為方便與吉西他濱相比，培美曲塞更適合用于非鱗癌的患者，能顯著延長患者的生存期ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB第四十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六培美曲塞聯(lián)合BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究

JMEN研究2008年ASCO口頭演講CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN第四十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對既往接受4周期含鉑誘導化療未進展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性入組：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化療；分期、ECOGPS評分、性別、對誘導化療療效、誘導化療非鉑方案以及腦轉移等情況均衡隨機2:1n=663培美曲塞500mg/m2

，第1天

+BSC每3周安慰劑+BSC每3周直到PDPFSJMEN研究設計CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN第四十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六培美曲塞組(n=441)安慰劑組(n=222)中位年齡(歲)60.660.4男性(%)7372.5PS0/1(%)39.9/59.638.3/61.3組織學類型腺/鱗/大細胞/其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導化療療效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3JMEN研究基線條件CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN第四十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六HR=0.502(95%CI:0.42–0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.3mosPlacebo:2.6mos1.065%中位PFS顯著提高50%進展風險顯著下降JMEN研究結果：主要終點-PFSCiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN第四十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期六Pemetrexed:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.060中位O