傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概述Overview

of

AutonomicPharmacology5/29/20231概念l

傳出神經(jīng)：是將來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)沖動(dòng)傳至效應(yīng)器，調(diào)節(jié)效應(yīng)器功能活動(dòng)的一類外周神經(jīng)(即反射弧的傳出神經(jīng)纖維)l

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥：是通過影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體，從而改變效應(yīng)器功能活動(dòng)的一類藥物5/29/20232中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局麻藥中樞神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)中樞神經(jīng)效

應(yīng)

器感受器交感副交感運(yùn)動(dòng)神經(jīng)局麻藥傳出藥物5/29/20233交感神經(jīng)自主神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)分非自主神經(jīng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)5/29/20234一、傳出神經(jīng)的分類5/29/20235（一)、傳出神經(jīng)的解剖分類出神分

模ll

Ach:乙膽NA:去甲腺素5/29/20236Classification：1.Anatomyautonomicnervoussystem（自主神經(jīng)，植物神經(jīng)）somaticmotornervoussystem（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）2.Transmittorscholinergicnerve（膽堿能神經(jīng)）：乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）noradrenergicnerve（去甲腎上腺素能神經(jīng)）：去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）5/29/202375/29/20238傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(no)l

交感神經(jīng)末梢分為許多細(xì)微的神經(jīng)分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。每個(gè)神經(jīng)元約有3萬個(gè)膨體。膨體內(nèi)有線粒體,每一個(gè)膨體內(nèi)約有1000個(gè)囊泡,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì),貯存遞質(zhì)。5/29/20239l

突觸：節(jié)前纖維與次一級(jí)神經(jīng)元的連接；神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的連接。突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)。突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成。5/29/202310l

突觸前膜：神經(jīng)末梢靠近間隙的細(xì)胞膜稱突觸前膜，前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。突觸后膜:效應(yīng)器或次一級(jí)神經(jīng)元靠近的細(xì)胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合受體。5/29/202311l

突觸間隙(synapticcleft):前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有15

1000nm,間隙~內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的酶。l5/29/202312（二）、傳出神經(jīng)的遞質(zhì)分類根據(jù)神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì)不同，將傳出神經(jīng)分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)。5/29/202313l

遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào),與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。l

遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。5/29/202314去甲腎上腺素(NA)能神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)分類乙酰膽堿(Ach)能神經(jīng)5/29/2023151、膽堿能神經(jīng)(cholinergicnerve)：興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放Ach的神經(jīng)。(1)全部交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維；(2)全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維；(3)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)；(4)極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺、腎上腺髓質(zhì)。5/29/2023162、去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放NA的神經(jīng)。包括：絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維5/29/202317二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)5/29/202318（一）、Ach的生物合成、貯存、釋放及消失過程l

1.Ach的合成5/29/2023192.Ach的貯存Ach合成后進(jìn)入囊泡，與囊泡內(nèi)的ATP及蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中。每一個(gè)囊泡內(nèi)約含1000

50000分子的Ach。~5/29/2023203.Ach的釋放胞裂外排和量子化釋放。4.Ach的消失Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE1min內(nèi)可水解10子Ach。5分5/29/202321(二）、NA的生物合成、貯存、釋放和消失過程1.NA的合成酪氨酸

酪氨酸羥化酶

多巴多巴脫羧酶多巴胺多巴胺-羥化酶NA胞漿囊泡苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶Ad腎上腺髓質(zhì)5/29/202322TTHH酪酪氨氨酸酸羥羥羥酶化化酶酶DDDD多多巴巴脫羧羧脫酶羧酶DDBBHH多多巴巴-β羥-β化羥酶化酶2.NA的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合,貯存于囊泡中，一個(gè)囊泡內(nèi)約含有10000分子的NA。5/29/202324l

3.NA的釋放l

(1)胞裂外排(exocytosis)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，Ca2+進(jìn)入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進(jìn)囊泡向前膜移動(dòng)，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。5/29/202325l

(2)量子化釋放(quantalrelease)：每一個(gè)“量子”相當(dāng)一個(gè)囊泡的釋放量，一個(gè)“量子”釋放不引起動(dòng)作電位，數(shù)百個(gè)“量子”釋放才引起動(dòng)作電位的產(chǎn)生及效應(yīng)。l

(3)從囊泡中溢出、置換出NA。5/29/2023264.NA的消失(1)

攝取(uptake)①

攝取-1(uptake-1)或神經(jīng)攝取(neuroalup-take)或攝取貯存型。釋放到間隙的NA約有75~90%被神經(jīng)末梢攝取到囊泡內(nèi)貯存重新利用。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。5/29/202327②攝取-2(uptake-2)或非神經(jīng)組織攝?。╪on-neuroalup-take)或攝取代謝型。心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。5/29/202328l

(2).滅活l

①

攝取-1的NA，部分末進(jìn)入囊泡可被胞質(zhì)中的線粒體外膜上的單胺氧化酶(mono-amineoxidase,MAO)破壞。l

②攝取-2的NA被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferease,COMT)和MAO所破壞。5/29/2023295/29/202330三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體(一）、受體命名根據(jù)與受體結(jié)合的遞質(zhì)不同而命名。1、膽堿受體(acetylcholinereceptor)：能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。2、腎上腺素受體(adrenoceptor)：能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。5/29/202331(二)、受體分型1、膽堿受體(1)M

膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarinereceptor,M受體)用藥理學(xué)方法,以配體對不同組織M受體相對親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M

、M

、M

、M

、1

2

3

4M5。而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型，分別用m

m

m

m

m

命名。1、

2、

3、

4、

5這兩種亞型M受體的分布、效應(yīng)基本相對應(yīng)。5/29/202332lM1：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。突觸前膜：激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)除極化。胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動(dòng)。瞳孔括約肌、睫狀肌。M2：中樞、突觸前膜:激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。心臟：竇房結(jié)、心房，房室結(jié)、心室，激動(dòng)時(shí)抑制。5/29/202333M3:

外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。血管平滑肌擴(kuò)張中樞抑制M4:

外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng)M5:

中樞神經(jīng)5/29/202334M受體小結(jié)（即M樣作用）M受體：心臟：抑制，三負(fù)。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。分泌增加。眼睛：瞳孔括約肌、睫狀肌收縮。胃腸平滑肌：興奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌松弛。膀胱逼尿肌：興奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌松弛。支氣管平滑?。号d奮時(shí)收縮。5/29/202335l

(2)N

膽堿受體（煙堿受體，Nicotinereceptor)l

N

(N

)受體：神經(jīng)節(jié)N受體1

Nl

N

(N

)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭N受體2

M5/29/2023362、腎上腺素受體(1)

受體

受體：皮膚、粘膜血管，內(nèi)臟血管，

受體激動(dòng)11時(shí)血管收縮。冠狀血管收縮。胃腸平滑肌松弛。5/29/202337突觸前膜：激動(dòng)時(shí)負(fù)反饋抑制NA的釋放。llll

受體2lllll突觸后膜（20%）:皮膚、粘膜血管收縮，胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。l5/29/202338(2)

受體

受體：心臟，

受體激動(dòng)時(shí)心臟興奮性增加，11心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。腎素釋放增加5/29/2023392受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的

受體2激動(dòng)時(shí)均表現(xiàn)為擴(kuò)張。骨骼肌收縮。糖原分解、糖異生、脂肪分解。5/29/202340突觸前膜受體：激動(dòng)時(shí)促進(jìn)NA釋放。中樞受體：激動(dòng)時(shí)交感神經(jīng)活性增加。5/29/202341l

3、多巴胺受體（DA)l

(1)中樞DAl

(2)外周DA：腸系膜血管、腎血管、冠狀血管擴(kuò)張。5/29/2023425/29/202343（三）、受體反應(yīng)的分子機(jī)制(no)遞質(zhì)、藥物與受體結(jié)合后，如何產(chǎn)生物效應(yīng)，至今了解較少。目前認(rèn)為存在幾種偶聯(lián)方式。1、受體與離子通道的偶聯(lián)N

受體屬于配體門控離子通道受體。N

受體是22一種脂蛋白，分子量為25萬，由4種5個(gè)亞基組成，包括兩個(gè)亞基，分子量為40,000；一個(gè)亞基，分子量為50,000；一個(gè)亞基，分子量為57,000和一個(gè)亞基，其排列方式是：。5/29/202344這5個(gè)亞基均貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道，在兩個(gè)亞基上各有一個(gè)Ach結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)Ach與亞基結(jié)合后，促使門控離子通道開放，胞外Na+、Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌肉收縮。5/29/202345圖5

N

煙堿受體25個(gè)亞基各含約450個(gè)氨基酸，此5個(gè)肽鏈形成一個(gè)跨膜的環(huán)，在細(xì)胞內(nèi)固定于細(xì)胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N端和C端都位于胞外部(如亞單位剖面所示)。肽鏈在胞外被糖基化，在胞內(nèi)被磷酸化，導(dǎo)致受體脫敏，2個(gè)單位各有一個(gè)Ach結(jié)合點(diǎn)，兩者都結(jié)合1分子Ach后，鈉離子通道開放，細(xì)胞除極興奮。5/29/2023462、受體與酶的偶聯(lián)(1)M受體與G-蛋白（鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白）偶聯(lián)M受體激動(dòng)后，通過G-蛋白

激活

磷脂酶C(phospha-LipaseC)增加

三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)的形成

產(chǎn)生

一系列的生物效應(yīng)。5/29/202347磷脂酰肌醇系統(tǒng)5/29/202348G-蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、三個(gè)亞單位組成的三聚體。興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，使cAMP增加。G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。M受體激動(dòng)時(shí)，抑制AC，激活K

通道而抑制Ca2+通道產(chǎn)生效+應(yīng)。5/29/202349(2)

受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)

受體，通過Gs11激活磷脂酶C，增加第二信使IP

和DGA的形成，而3產(chǎn)生作用。(3)

受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)

受體，，通過22Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。5/29/202350(4)

受體與(Gs)偶聯(lián)，通過Gs激活腺苷2酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產(chǎn)生作用。5/29/202351細(xì)胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細(xì)胞外的信息分子，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一細(xì)胞，即為第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等；細(xì)胞內(nèi)的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP

、Ca2+、DG等，則承擔(dān)將細(xì)胞接受的外3來信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)，其信息傳遞過程一般為：第一信使

受體

第二信使

效應(yīng)蛋白質(zhì)生物效應(yīng)5/29/202352傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮

膽堿能神經(jīng)興奮l心臟：興奮抑制擴(kuò)張血管：收縮胃腸平滑肌：

舒張支氣管平滑?。?/p>

舒張膀胱逼尿肌：

舒張收縮收縮收縮瞳孔：唾液：汗腺：散大縮小稠稀手心腳心分泌全身分泌收縮骨骼?。?/29/2023收縮(

受體)253機(jī)體多數(shù)器官多接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重支配，當(dāng)去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，有利于機(jī)體運(yùn)動(dòng)、觀察、應(yīng)激等，表現(xiàn)為：心臟興奮、血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴(kuò)大等；膽堿能神經(jīng)的生理效應(yīng)正好相反，使機(jī)體對外界的反應(yīng)下降，進(jìn)行休整和積蓄能量，表現(xiàn)為：心臟抑制、血管擴(kuò)張、血壓降低、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。5/29/202354在機(jī)體內(nèi)，去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)對同一個(gè)器官的作用大多數(shù)是相互拮抗的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，它們相互調(diào)節(jié)和相互制約，以維持機(jī)體的生理平衡。5/29/202355四、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用機(jī)制1.直接作用于受體：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似，稱為激動(dòng)藥。藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而

產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。5/29/2023562.影響遞質(zhì)(1)影響遞質(zhì)釋放①促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃素，間羥胺等。②抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。(2)影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存如利舍平，去甲丙咪嗪等。(3)影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化如AchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等。5/29/202357五、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類5/29/202358分類擬似藥拮抗藥1、膽堿受體激動(dòng)藥1、

膽堿受體阻斷藥(1)M,N受體激動(dòng)藥:卡巴膽堿(2)M受體激動(dòng)藥:毛果蕓香堿(3)N受體激動(dòng)藥:煙堿2、抗AchE藥:新斯的明3、腎上腺受體激動(dòng)藥(1)M受體阻斷藥①非選性M受體阻斷藥:阿托品②

M

受體阻斷藥:哌侖西平1③

M

受體阻斷藥:拉碘胺2④

M

受體阻斷藥:3(1)受體激動(dòng)藥hexahydrosiladifenidol①

受體激動(dòng)藥:去甲腎上腺素2、AchE復(fù)活藥:解磷定12②

受體激動(dòng)藥:去氧腎上腺素

3、腎上腺受體阻斷藥1l5/29/202359③

受體激動(dòng)藥:可樂定(1)受體阻斷藥2(2)

、?受體激動(dòng)藥:腎上腺素

①

受體阻斷藥:酚妥拉12(3)?受體激動(dòng)藥明②

受體阻斷藥:哌唑嗪1②

?

受體激動(dòng)藥:多巴酚丁胺③

受體阻斷藥:育亨賓12①

?

、?

受體激動(dòng)藥:異丙腎上腺素(2)?受體阻斷藥12③

?

受體激動(dòng)藥:沙丁胺醇①

?

、?

受體阻斷藥:普萘洛爾212②

?

受體阻斷藥：阿替洛爾1③

?

受體阻斷藥:布他沙明2(3)

?

、?

受體阻1、2、

12斷藥:拉貝洛5/29/202360思考題1.傳出神經(jīng)按遞質(zhì)可分為哪兩類？各包括哪些神經(jīng)？2.簡述傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)的合成和代謝3.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體有哪些？各分布在哪些效應(yīng)器官？4.簡述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用。5.簡述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類及其代表藥物。5/29/202361化學(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展早在100多年前，科學(xué)家門對于神經(jīng)與神經(jīng)，神經(jīng)與肌肉之間的沖動(dòng)傳遞就已開始爭論，其爭論的焦點(diǎn)是上述傳遞是電傳遞或