CML一線伊馬替尼治療后的轉(zhuǎn)換治療

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數(shù)據(jù)解讀二代TKI—尼洛替尼及達(dá)沙替尼的選擇其他治療方法的選擇1.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2013).

2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)血液學(xué)雜志.2011;32(6):426-4322013年中國(guó)CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療后調(diào)整

強(qiáng)調(diào)了療效不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)更換二代TKI2013ELN伊馬替尼，尼洛替尼和達(dá)沙替尼一線治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)紅色=細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)換治療！BaccaraniM,etal.Blood2013;122:885-892.等待

&密切監(jiān)測(cè)！NCCN指南：3個(gè)月未達(dá)EMR建議考慮

早期轉(zhuǎn)換至二代TKI

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數(shù)據(jù)解讀二代TKI—尼洛替尼及達(dá)沙替尼的選擇其他治療方法的選擇二線治療

------不耐受部分7NOVEL研究：80%以上的伊馬替尼相關(guān)AEs換用尼洛替尼之后獲得改善或消除一項(xiàng)針對(duì)伊馬替尼不耐受或耐藥CML-CP/AP患者換用尼洛替尼后安全性、療效分析的非盲、單臂、多中心、觀察性研究（N=85）主要目標(biāo)：收集尼洛替尼400mgbid患者長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)次要目標(biāo)：療效數(shù)據(jù)2015ASH.KuoCYPosterAbstract#1593換用達(dá)沙替尼治療3個(gè)月后伊馬替尼相關(guān)不良事件的轉(zhuǎn)歸情況（n=事件數(shù)）慢性、1-2級(jí)非血液學(xué)伊馬替尼相關(guān)AEs患者轉(zhuǎn)換達(dá)沙替尼治療ASH2015一項(xiàng)多中心、開(kāi)放IV期臨床試驗(yàn)，旨在探索伊馬替尼治療中出現(xiàn)慢性、1-2級(jí)非血液學(xué)AEs患者換用達(dá)沙替尼100mgQD后AEs改善情況入組條件：按照ELN2013一線TKI治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，伊馬替尼治療3、6、12個(gè)月未失敗且1年內(nèi)伊馬替尼相關(guān)的慢性、1-2級(jí)非血液學(xué)AEs持續(xù)2月以上或復(fù)發(fā)超過(guò)3次39例入組患者，中位年齡57歲，31%患者超過(guò)65歲，49%患者伊馬替尼劑量不足400mg，中位治療時(shí)間47個(gè)月；伊馬替尼最佳治療反應(yīng)PCyR5%,CCyR69%,MMR69%Dong-WookKim.etal.ASH2015Abstract1575Blood.2011May26;117(21):5600-6非血液學(xué)AEs是引起伊馬替尼不耐受最常見(jiàn)的原因，結(jié)果表明伊馬替尼-尼洛替尼非血液學(xué)AEs交叉不耐受發(fā)生的頻率非常低Blood.2011May26;117(21):5600-6換用尼洛替尼治療后，曾經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能不再出現(xiàn)皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關(guān)節(jié)痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現(xiàn)副作用的患者換用尼洛替尼后出現(xiàn)這些副作用的患者非常少發(fā)生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259不耐受伊馬替尼轉(zhuǎn)換治療的條件：持續(xù)存在格列衛(wèi)相關(guān)的3/4級(jí)不良事件（AE），最佳支持療法無(wú)效持續(xù)存在格列衛(wèi)相關(guān)的2級(jí)不良事件，最佳支持療法無(wú)效持續(xù)≥1個(gè)月，或格列衛(wèi)減量超過(guò)3次

什么時(shí)候轉(zhuǎn)換達(dá)希納治療？小結(jié)大多數(shù)患者轉(zhuǎn)化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關(guān)AE轉(zhuǎn)換至尼洛替尼后可獲得更深分子學(xué)反應(yīng)換用尼洛替尼后大多數(shù)患者生活質(zhì)量改善二線治療

------療效不滿意部分15ENESTcmr：CML-CP和仍有殘留病變的患者轉(zhuǎn)換為尼洛替尼更易獲得深層分子學(xué)反應(yīng)入組標(biāo)準(zhǔn):Ph+CML-CP患者經(jīng)伊馬替尼治療≥2年CCyR仍可檢測(cè)到BCR-ABLa

CCyR，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；Ph+，費(fèi)城染色體陽(yáng)性；QD，一日一次a

通過(guò)實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RQ-PCR），敏感性≥4.5logsb

依據(jù)先前伊馬替尼治療時(shí)間（≤36個(gè)月或>36個(gè)月）和先前干擾素治療時(shí)間（無(wú)，≤12個(gè)月或>12個(gè)月）隨機(jī)分層c依據(jù)研究計(jì)劃，從尼洛替尼到伊馬替尼的交換是不允許的研究治療時(shí)間:4年尼洛替尼400mgBID(n=104)交換c伊馬替尼維持相同劑量(n=103)尼洛替尼400mgBID(n=46)隨機(jī)b≥2年伊馬替尼400-600mgQD伊馬替尼組患者在下列情況下允許換用尼洛替尼400mgBID：24個(gè)月仍可檢測(cè)到的BCR-ABL任何時(shí)間：依據(jù)治療標(biāo)準(zhǔn)，治療失敗或確定（≥2連續(xù)評(píng)估）喪失治療反應(yīng)（主要分子學(xué)反應(yīng)[MMR;BCR-ABLIS≤0.1%])46名因以下原因換用尼洛替尼400mgBID：研究治療2年后仍可檢測(cè)的BCR-ABL（n=41），治療失敗（n=3），或不可檢測(cè)到BCR-ABL（n=2）主要終點(diǎn)：在第3年BCR-ABL檢測(cè)不到的率，使用RQ-PCR敏感性≥4.5logs次要和探索性終點(diǎn)包括在或到達(dá)選定時(shí)間點(diǎn)的MR4.5率（總率或相對(duì)基線反應(yīng)水平率），一段時(shí)間內(nèi)BCR-ABLIS水平，無(wú)事件生存率（EFS），生存率和安全性HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].試驗(yàn)結(jié)束時(shí)患者狀態(tài)未完成分配藥物的試驗(yàn)?zāi)崧逄婺嵩囼?yàn)治療完成伊馬替尼試驗(yàn)治療完成交換后中止交換前中止患者數(shù)，n完成分配藥物的試驗(yàn)未完成分配藥物的試驗(yàn)完成分配藥物的試驗(yàn)HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].獲得MR4.5患者比例,%P=.0006a

到12個(gè)月

到24個(gè)月Δ

21%

到36個(gè)月Δ19%P=.0020aΔ22%尼洛替尼伊馬替尼nP=.0015a僅考慮換藥前治療反應(yīng)時(shí)，伊馬替尼組中28%基線時(shí)未獲得MR4.5患者在48個(gè)月時(shí)獲得MR4.5基線未獲得MR4.5患者中，MR4.5累積發(fā)生率（除換藥后獲得的反應(yīng)）

到48個(gè)月Δ

24%P=.0004aaP

值極小并僅提供描述性結(jié)果HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].首次獲得MR4.5的時(shí)間（ITT人群）獲得MR4.5的中位時(shí)間在尼洛替尼組是24.0個(gè)月在伊馬替尼組在48個(gè)月時(shí)仍未獲得MR4.5月0369121518212427303336394245480102030405060708090100獲得MR4.5患者比例,%尼洛替尼伊馬替尼（包括換藥后獲得的反應(yīng)）審查伊馬替尼（換藥前獲得的反應(yīng)）HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].

換用尼洛替尼治療的患者中BCR-ABLIS

水平隨時(shí)間

變化情況(n=46)盡管在BCR-ABLIS

水平既往伊馬替尼治療中保持相對(duì)穩(wěn)定，換用尼洛替尼治療后迅速下降，（圖

6）；其中13例（28%）使用尼洛替尼在3-4年研究治療中首次獲得MR4.51001010.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548MR4.5月n=46n=45n=44n=46n=44n=45n=43n=43n=43n=42n=41n=41n=40n=40n=37n=38n=35MMRBCR-ABLIS,%HughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].維持伊馬替尼治療的患者中BCR-ABLIS

水平隨時(shí)間變化情況(n=37)適合換藥但仍維持伊馬替尼治療的患者BCR-ABLIS水平在24到48個(gè)月相對(duì)穩(wěn)定；其中8例（22%）使用伊馬替尼在3-4年研究治療中首次獲得MR4.51001010.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548BCR-ABLIS,%月n=36n=37n=36n=37n=37n=37n=36n=37n=36n=35n=35n=36n=35n=33n=31n=27n=23MR4.5MMRHughesTP,etal.Haematologica.2015;100:[abstractP229].獲得CCyR(0%Ph+)的CML-CP患者，但伊馬替尼治療≥18個(gè)月仍未獲得MMR入組Nilotinib400mgBID(N=45)BID,twicedaily.24個(gè)月終期分析日本一項(xiàng)IV期，多中心，單臂，非盲研究12個(gè)月中期分析Allpatients.Postbaselinemutationalanalyseswereperformedretrospectivelyonpatientsamples.月SENSOR研究：CML-CP患者伊馬替尼治療獲得次佳分子學(xué)反應(yīng)換用尼洛替尼的臨床療效EHA2015AbstractE11011-24個(gè)月分子學(xué)反應(yīng)12個(gè)月MMR率、MR4率、MR4.5率分別為51.1%(95%CI,35.8%-66.3%)、6.7%(95%CI,1.4%-18.3%)、4.4%(95%CI,0.5%-15.1%),24個(gè)月月MMR率、MR4率、MR4.5l率分別為66.7%(95%CI,51.0%-80.0%)、11.1%(95%CI,3.7%-24.1%)、6.7%(95%CI,1.4%-18.3）EHA2015AbstractE1101累積MMR率、MR4率、MR4.5率24個(gè)月累積MMR率、MR4率、MR4.5率分別為75.6%,13.3%,and6.7%持續(xù)MMR率為51.1%(95%CI,35.8%-66.3%)Note:Inthisgraph,sampleswithABL1<76,800copieswerenotconsideredasMR4.5EHA2015AbstractE1101EHA2015AbstractE1101

隨時(shí)間變化a，BCR-ABL/ABL1IS水平(%)a數(shù)據(jù)是不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值，并非累計(jì)值(靈敏度≥4.5-log).b

中位值,直線延長(zhǎng)范圍為25%-75%.0-24個(gè)月期間，中位BCR-ABL比率隨時(shí)間下降，并且在轉(zhuǎn)換為尼洛替尼（0-3個(gè)月）后立即急劇下降根據(jù)24個(gè)月分子學(xué)反應(yīng)水平分析分子學(xué)動(dòng)態(tài)變化aaLinesrepresentindividualpatientdata.bDiscontinuedpatientsareincluded大部分24個(gè)月獲得MMR,MR4,orMR4.5的患者是在較早時(shí)間點(diǎn)獲得的該分子學(xué)反應(yīng)1例患者（新出現(xiàn)T315I突變）BCRABL1/ABL1IS>10%,該患者在5.4個(gè)月時(shí)進(jìn)展為急變期，在9.4個(gè)月時(shí)死亡；無(wú)其他患者在研究中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。EHA2015AbstractE1101尼洛替尼治療CML非干預(yù)性研究ASH2015NOVEL：臺(tái)灣12家中心開(kāi)展的開(kāi)放，單臂，伊馬替尼耐藥\不耐受CML慢性期和加速期患者轉(zhuǎn)為尼洛替尼治療的非干預(yù)性研究85名患者（慢性期76名，加速期9名）被納入，中位年齡47歲（21-85歲），男性占56.5%，中位病程20.3月（1.4-287.7月），19名患者曾接受過(guò)達(dá)沙替尼治療轉(zhuǎn)換治療時(shí)，52名（61.2%）患者進(jìn)行了BCR-ABL突變檢測(cè)，7名（8.2%）患者檢出突變，包括為E450G，E543A,F317L,F486S,G250E,M244V,M351T54名（63.5%）患者完成觀察研究換藥時(shí)檢出BCR-ABL突變組患者，獲得MMR中位時(shí)間為37月，無(wú)突變及未檢測(cè)患者組為16.9月AP患者中位OS42.3月（95%CI，4.4-42.3），PFS42.3月（95%CI，3.3-42.3）Ching-YuanKuo.etal.ASH2015Abstract1593研究設(shè)計(jì)澳大利亞多中心研究，共納入210例新診斷的CML-CP患者所有患者接受伊馬替尼600mg/d治療，第22天時(shí)檢測(cè)藥物濃度，如果<1000ng/mL，則將劑量提高至800mg/d定期評(píng)估分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABL：3個(gè)月≤10%；6個(gè)月≤1%；12個(gè)月≤0.1%）TOPS研究*發(fā)表前，相應(yīng)時(shí)間未達(dá)到分子學(xué)反應(yīng)的患者允許先提高一次伊馬替尼劑量再換藥（隊(duì)列1），TOPS研究發(fā)表后改為未達(dá)到分子學(xué)反應(yīng)直接換用二代TKI（隊(duì)列2）*TOPS研究即TKI優(yōu)化和選擇研究，于2010年發(fā)表，是一項(xiàng)對(duì)伊馬替尼400mg/d和800mg/d進(jìn)行比較的III期隨機(jī)對(duì)照研究，該研究顯示，在CML-CP患者中，為達(dá)到MMR的治療目標(biāo)，使用800mg/d伊馬替尼并無(wú)額外獲益，且800mg/d伊馬替尼難以長(zhǎng)期維持Blood.2015Feb5;125(6):915-23.CML-CP患者（n=210）伊馬替尼600mg/d<1000ng/mL伊馬替尼800mg/d>1000ng/mL伊馬替尼600mg/d分子生物學(xué)反應(yīng)檢測(cè)：BCR-ABL1：3個(gè)月≤10%6個(gè)月≤1%12個(gè)月≤0.1%如果患者使用伊馬替尼600mg/d，先提高至800mg/d如果患者使用伊馬替尼800mg/d，換用尼洛替尼400mgBIDD22藥物濃度任意時(shí)間點(diǎn)未達(dá)標(biāo)無(wú)論先前伊馬替尼劑量如何，均直接換用尼洛替尼400mgBID再治療3個(gè)月后仍未達(dá)標(biāo)隊(duì)列1隊(duì)列2TIDEL-II研究：根據(jù)3~12個(gè)月的分子學(xué)反應(yīng)調(diào)整治療Blood.2015Feb5;125(6):915-23.3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月治療3個(gè)月BCR-ABL＞10%治療6個(gè)月BCR-ABL＞1%未獲得MMR伊馬替尼治療換用二代TKI治療TIDEL-II研究：根據(jù)3~12個(gè)月的分子學(xué)反應(yīng)調(diào)整治療該調(diào)整方案總體療效較好12個(gè)月MMR率：60.9%，24個(gè)月MMR率：78.1%，24個(gè)月CMR率：25.2%32例患者（15%）換用二代TKI后獲得MMRBlood.2015Feb5;125(6):915-23.隨訪時(shí)間（年）隨訪時(shí)間（年）總?cè)巳海╪=210）的累積MMR率（%）總?cè)巳海╪=210）的累積CMR率（%）TIDEL-II研究TIDEL-II研究使用伊馬替尼一線治療，選擇適當(dāng)?shù)膿Q藥時(shí)機(jī)換用二代TKI，可以取得優(yōu)秀的分子學(xué)反應(yīng)和生存結(jié)果；基于療效、安全性和經(jīng)濟(jì)考量，這樣的治療策略可能優(yōu)于二代TKI普遍使用于一線的治療方式。YeungDT.etalBlood.2015Feb5;125(6):915-23.單中心回顧性研究，共納入2005~2012年未經(jīng)選擇的新診斷CML-CP患者共91例所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼400mg/d治療劑量調(diào)整方案：2005~2009年，伊馬替尼治療6個(gè)月未獲得部分細(xì)胞學(xué)反應(yīng)和/或12個(gè)月未獲得CCyR的患者將伊馬替尼劑量提高至600~800mg/d2009~2011年，符合ELN指南2009版指南中“反應(yīng)不佳（Suboptimal）”標(biāo)準(zhǔn)（3個(gè)月未獲得CyR即Ph+>95%；6個(gè)月未獲得PCyR即Ph+>35%；12個(gè)月PCyR即Ph+1%~35%）的患者提高伊馬替尼劑量2011~2012年，伊馬替尼治療期間未獲得最佳反應(yīng)（Optimal）的患者均直接換用二代TKI（達(dá)沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后幾個(gè)月，伊馬替尼治療3個(gè)月BCR-ABLIS>10%的患者也直接換用二代TKI研究設(shè)計(jì)33例患者調(diào)整治療的原因伊馬替尼治療患者（n=91）末次隨訪時(shí)仍在接受伊馬替尼治療（n=54）獲得CMR4后停用伊馬替尼（n=4）治療調(diào)整（n=33）高劑量伊馬替尼（n=11）達(dá)沙替尼（n=11）尼洛替尼（n=10）伯舒替尼（n=1）達(dá)沙替尼（n=3）尼洛替尼（n=1）91例患者的治療調(diào)整情況意大利回顧性研究：3~12個(gè)月反應(yīng)不佳的患者早期調(diào)整治療劑量調(diào)整方案：2005~2009年，伊馬替尼治療6個(gè)月未獲得部分細(xì)胞學(xué)反應(yīng)和/或12個(gè)月未獲得CCyR的患者將伊馬替尼劑量提高至600~800mg/d2009~2011年，符合ELN指南2009版指南中“反應(yīng)不佳（Suboptimal）”標(biāo)準(zhǔn)（3個(gè)月未獲得CyR即Ph+>95%；6個(gè)月未獲得PCyR即Ph+>35%；12個(gè)月PCyR即Ph+1%~35%）的患者提高伊馬替尼劑量2011~2012年，伊馬替尼治療期間未獲得最佳反應(yīng)（Optimal）的患者均直接換用二代TKI（達(dá)沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后幾個(gè)月，伊馬替尼治療3個(gè)月BCR-ABLIS>10%的患者也直接換用二代TKICerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.觀察時(shí)間（月）累積發(fā)生率91例患者的總體治療反應(yīng)該組患者的總體治療反應(yīng)較好，12個(gè)月CCyR率為86%，24個(gè)月CCyR率為93%；12、24和48個(gè)月的MMR率分別為44%、69%和87%，隨訪期間（中位時(shí)間：57個(gè)月）共有62%的患者達(dá)到MR4.0共有22例CML-CP患者換用二代TKI達(dá)沙替尼、尼洛替尼或伯舒替尼，其中16例獲得穩(wěn)定的MMR，10例獲得MR4.0，6例患者僅獲得CCyR22例換用二代TKI患者的治療反應(yīng)根據(jù)3~12個(gè)月的治療反應(yīng)早期換用二代TKI的策略總體療效較好CerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.意大利回顧性研究研究結(jié)果提示一線伊馬替尼治療，將不耐受和細(xì)胞遺傳學(xué)/分子生物學(xué)反應(yīng)不佳的患者及時(shí)換用二代TKI，和一線使用二代TKI可能同樣有效（MMR，MR4.0，PFS），但是在不良反應(yīng)管理、總體費(fèi)用等方面可能具有優(yōu)勢(shì)。CerranoM.etalAmJHematol.2013Oct;88(10):838-42.國(guó)內(nèi)單中心尼洛替尼早期轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)Hematology.2015Jul17.[Epubahead]一線伊馬替尼治療的患者n=495治療3個(gè)月3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1>10%n=117根據(jù)2013年ELN指南46例患者處于警告欄26例患者繼續(xù)使用伊馬替尼20例早期換用尼洛替尼Hematology.2015Jul17.[Epubahead]國(guó)內(nèi)單中心尼洛替尼早期轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)78例患者處于失敗欄25例患者繼續(xù)使用伊馬替尼53例患者換用2G-TKIs其中11例增加至600mg/d,8例增加至800mg/d46例換用尼洛替尼7例換用達(dá)沙替尼失敗組IM治療6月與2-TKIs治療3月時(shí)分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果Hematology.2015Jul17.[Epubahead]繼續(xù)用伊馬替尼組換用2代TKIs組失敗組繼續(xù)IM治療與換用2-TKIs療效比較Hematology.2015Jul17.[Epubahead]警告狀態(tài)組IM治療6月與2-TKIs治療3月分子學(xué)結(jié)果Hematology.2015Jul17.[Epubahead]繼續(xù)用伊馬替尼組換用尼洛替尼組警告狀態(tài)組繼續(xù)IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%vs.41.2%61.5%vs18.6%Hematology.2015Jul17.[Epubahead]警告狀態(tài)組繼續(xù)IM治療與換用2-TKIs療效比較82.1%vs.41.2%61.5%vs18.6%Hematology.2015Jul17.[Epubahead]中位隨訪34個(gè)月，雖然PFS、EFS在繼續(xù)服用伊馬替尼組VS換用尼洛替尼組之間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是，在繼續(xù)服用伊馬替尼組出線2例(7.7%,2/26)急變期進(jìn)展病例，在換用尼洛替尼組未出現(xiàn)疾病進(jìn)展病例。小結(jié)療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉(zhuǎn)換二代TKI治療，取得更好的療效越早轉(zhuǎn)換，療效越好不主張?jiān)黾右榴R替尼劑量一線伊馬替尼治療洽當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換治療可以取得二代TKI一線治療相似的療效

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數(shù)據(jù)解讀二代TKI—尼洛替尼及達(dá)沙替尼的選擇其他治療方法的選擇2013年中國(guó)CML指南-二代TKI的選擇

進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)根據(jù)激酶突變指導(dǎo)用藥1.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2013).2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version4.2013）二

代

TKI的選擇均可引起QT間期的延長(zhǎng)胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；對(duì)于存在包括外周動(dòng)脈閉塞性疾病在內(nèi)的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用過(guò)程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并密切觀察；明確合并外周動(dòng)脈閉塞性疾病患者禁用尼洛替尼；達(dá)沙替尼應(yīng)用引起漿膜腔積液、出血癥狀的發(fā)生比例較高；合并肺動(dòng)脈高壓患者禁用達(dá)沙替尼；T315IF317L/V/I/C，V299L，T315AY253H，E255K/V，F(xiàn)359C/V/I

合并癥用藥二者均耐藥尼洛替尼有效達(dá)沙替尼有效二種TKIs均應(yīng)避免合并使用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑達(dá)沙替尼使用過(guò)程中應(yīng)避免長(zhǎng)期合并使用質(zhì)子泵及H2受體阻斷劑尼洛替尼為CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑藥物選擇的規(guī)范化：施達(dá)賽是唯一具有急變期適應(yīng)癥的二代TKI治療伊馬替尼耐藥或不耐受CML尼洛替尼（達(dá)西納?）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書達(dá)沙替尼（施達(dá)賽?）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書45

目錄指南的推薦二代TKI二線治療的數(shù)據(jù)解讀二代TKI—尼洛替尼及達(dá)沙替尼的選擇其他治療方法的選擇其他治療方法的選擇伯舒替尼、普那替尼有條件的病人同時(shí)建議Allo-Hsct新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)展期的病人聯(lián)合化療TKI聯(lián)合干擾素治療慢性期阿糖胞苷聯(lián)合干擾素轉(zhuǎn)換二代TKI治療的時(shí)機(jī)及二代TKI的選擇（總結(jié)）療效不佳、失敗、不耐受的情況下轉(zhuǎn)換，越早轉(zhuǎn)換，療效越好，不主張?jiān)黾右榴R替尼劑量?；颊咦非竽繕?biāo)較高達(dá)UMRD可以考慮（但轉(zhuǎn)換后有可能不耐受或達(dá)不到更高的目標(biāo)）根據(jù)適應(yīng)癥、突變類型、合并癥、合并用藥的情況、醫(yī)保政策、援助政策、年齡及經(jīng)濟(jì)花費(fèi)等充分考慮選用不同的二代TKI.有條件的病人建議Allo-Hsct謝謝尼洛替尼400mg伊馬替尼400-600mg對(duì)于在基線時(shí)并未達(dá)到MMR的患者轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后，更多患者達(dá)到MR4.5甚至檢測(cè)不到Bcr-Abl轉(zhuǎn)錄本在2年的隨訪中，留在伊馬替尼組的患者，沒(méi)有1例達(dá)到確認(rèn)的MR4.5，也沒(méi)有1例達(dá)確認(rèn)無(wú)法檢測(cè)到Bcr-Abl轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換到尼洛替尼治療組后，誘導(dǎo)了更深層次的分子學(xué)緩解HughesTP,etal.Blood.

2014;124(5):729-36.TAS1508259換用尼洛替尼治療后，曾經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能不再出現(xiàn)皮疹/皮膚毒性體液潴留腹瀉肝臟毒性肌痛/關(guān)節(jié)痛27019021011610010203040接受伊馬替尼治療出現(xiàn)副作用的患者換用尼洛替尼后出現(xiàn)這些副作用的患者非常少發(fā)生率（%）慢性期患者（N=95）/加速期患者（N=27）CortesJE,etal.Blood.2011;117(21):5600-6.TAS1508259NCCN2014&ELN2013指南意見(jiàn)不一致3個(gè)月療效評(píng)估若BCR-ABL＞10%NCCN2014：推薦換用其他治療ELN2013：推薦等待并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)若6個(gè)月BCR-ABL＞10%，則推薦換用其他治療中國(guó)2013指南：原方案治療轉(zhuǎn)換二代TKI總結(jié)TKI治療獲得穩(wěn)定深度分子學(xué)反應(yīng)的患者TFR可能是未來(lái)的治療目標(biāo)Nilotinib較Imatinib具有更快、更深的分子學(xué)分應(yīng)，可能會(huì)使更多患者獲得TFR影響TFR成功率的相關(guān)因素目前仍在研究探索階段喪失MMR可能是分子學(xué)復(fù)發(fā)的合理標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)于嚴(yán)苛的無(wú)復(fù)發(fā)生存定義可能會(huì)導(dǎo)致不必要的再次治療密切分子學(xué)監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者，再次進(jìn)行TKI治療后患者依然敏感TKI聯(lián)合免疫治療、干細(xì)胞清除治療可能會(huì)使更多患者實(shí)現(xiàn)TFR2013ASH:法國(guó)CentreHospitalierLyonSud:MMR獲得時(shí)間顯著影響CMR的獲得BloodNovember15,2013vol.122no.212721法國(guó)CentreHospitalierLyonSud不能耐受格列衛(wèi)治療的患者：持續(xù)存在格列衛(wèi)相關(guān)的3/4級(jí)不良事件（AE），最佳支持療法無(wú)效持續(xù)存在格列衛(wèi)相關(guān)的2級(jí)不良事件，最佳支持療法無(wú)效持續(xù)≥1個(gè)月，或格列衛(wèi)減量超過(guò)3次

什么時(shí)候轉(zhuǎn)換達(dá)希納治療？影響伊馬替尼血漿濃度的藥物升高伊馬替尼血漿濃度藥物阿瑞吡坦

克拉仙霉素紅霉素琥珀酸酯依曲康唑酮康唑

降低伊馬替尼血漿濃度藥物卡馬西平地塞米松貫葉連翹苯巴比妥苯妥英利福布汀利福平利福噴丁

NCCN2010伊馬替尼導(dǎo)致其血漿濃度改變的藥物NCCN2010ELN和NCCN3個(gè)月治療目標(biāo)定義：

BCR-ABL1≤10%

BaccaraniM,etal.Blood.

2013;122(6):87