藥物結(jié)構(gòu)與生物活性詳解演示文稿當前第1頁\共有41頁\編于星期四\12點1（優(yōu)選）藥物結(jié)構(gòu)與生物活性當前第2頁\共有41頁\編于星期四\12點2藥物作用的三個重要相

給藥劑量劑型崩解藥物溶出

可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動力相

藥效相

3當前第3頁\共有41頁\編于星期四\12點藥物分類根據(jù)分子水平上的作用方式結(jié)構(gòu)非特異性藥物:藥理作用與化學結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響結(jié)構(gòu)特異性藥物:活性與化學結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)

4當前第4頁\共有41頁\編于星期四\12點區(qū)別的本質(zhì)5非結(jié)構(gòu)特異性藥物—不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物—與受體結(jié)合5當前第5頁\共有41頁\編于星期四\12點第一節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

決定藥物發(fā)揮藥效的因素：藥物在作用部位達到有效濃度藥物與受體的作用強度（親和力）影響藥物到達作用部位的因素藥物-受體間相互作用的影響6當前第6頁\共有41頁\編于星期四\12點一、影響藥物到達作用部位的因素藥代動力學性質(zhì)會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。藥代動力學性質(zhì)由藥物理化性質(zhì)決定。對藥效影響較大的主要是溶解度分配系數(shù)解離度7當前第7頁\共有41頁\編于星期四\12點1、藥物的分配系數(shù)即藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度Corg與在水相中物質(zhì)濃度Cw之比。常用其對數(shù)lgP表示評價藥物親脂性或親水性大小的標準分配系數(shù)大,藥物的脂溶性高,容易進入通過組織和器官的膜進入到作用部位,分配系數(shù)小,水溶性高,容易被輸運.藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學結(jié)構(gòu).8當前第8頁\共有41頁\編于星期四\12點2、藥物的解離度很多藥物是弱有機酸和弱有機堿,這些藥物在體液中可部分解離解離形式存在[水溶性的]——易于轉(zhuǎn)運非解離形式[脂溶性的]——易于吸收藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當?shù)慕怆x度藥物的解離度增加，會使藥物的離子濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收離解度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運9當前第9頁\共有41頁\編于星期四\12點弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。弱堿性藥物易在腸道中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。強堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。2、藥物的離解度10當前第10頁\共有41頁\編于星期四\12點二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體：能識別和結(jié)合生物活性物質(zhì)，并產(chǎn)生生物效應(yīng)內(nèi)源性活性調(diào)節(jié)物與受體的相互作用是維持機體機能的基本生理學機制外源性藥物可以作用在受體而干擾生理生化作用11當前第11頁\共有41頁\編于星期四\12點二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響受體激動劑（agonist）：藥物與內(nèi)源性物質(zhì)一樣，產(chǎn)生相似的生物作用受體拮抗劑（antagonist）：藥物與受體結(jié)合后阻礙了內(nèi)源性物質(zhì)與受體結(jié)合，而導(dǎo)致生物作用的抑制12當前第12頁\共有41頁\編于星期四\12點二、藥物-受體的相互作用對藥效的影響1、藥物-受體間相互鍵合作用2、藥物結(jié)構(gòu)中的基團3、藥物分子的電荷分布對藥效的影響4、立體因素對藥效的影響13當前第13頁\共有41頁\編于星期四\12點1、藥物和受體之間主要的相互鍵合作用

14當前第14頁\共有41頁\編于星期四\12點范德華力指一個原子的原子核對另一個原子的外圍電子的吸引作用(VanderWaalsforce,VDW)15當前第15頁\共有41頁\編于星期四\12點疏水鍵指藥物和受體的非極性基團相互靠攏,排開各自界面上的極性液體,發(fā)生締合使總界面變小,釋放能量,這種作用就是疏水作用.

(Hydrophobicbond)16當前第16頁\共有41頁\編于星期四\12點氫鍵(Hydrogenbond)17當前第17頁\共有41頁\編于星期四\12點離子鍵指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負電的負離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用(ionicbond,ion-ionbond)(electrostaticinteraction)18當前第18頁\共有41頁\編于星期四\12點偶極-偶極作用當藥物分子中存在電負性的Ｎ、O、S等原子時，由于這些原子的誘導(dǎo)。是分子中的電荷分布不均勻，形成偶極。該偶極和另一個偶極產(chǎn)生相互靜電作用，則稱為偶極-偶極鍵。(dipole-dipoleinteraction)(electrostaticinteraction)19當前第19頁\共有41頁\編于星期四\12點藥物-受體作用的化學本質(zhì)共價鍵非共價鍵離子鍵范德華力疏水鍵氫鍵靜電引力

E：靜電引力D：偶極相互作用V：分子間引力20當前第20頁\共有41頁\編于星期四\12點藥物-受體作用的化學本質(zhì)21當前第21頁\共有41頁\編于星期四\12點2、藥物結(jié)構(gòu)中的基團藥效基團（Pharmacophore）毒性基團（Toxicophore）藥動基團（Kinetophore）阿片類止痛藥的骨架型藥效基團22當前第22頁\共有41頁\編于星期四\12點2、藥物結(jié)構(gòu)中的基團23當前第23頁\共有41頁\編于星期四\12點3、藥物分子的電荷分布對藥效的影響受體是大分子蛋白結(jié)構(gòu)，其電荷分布不均，藥物分子亦之藥物的電荷密度分布正好與特定受體相匹配，會使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性24當前第24頁\共有41頁\編于星期四\12點苯甲酸酯類局部麻醉藥與受體相互作用示意圖25當前第25頁\共有41頁\編于星期四\12點4、立體因素對藥效的影響藥物的立體因素對藥效有較大影響,

主要包括:光學異構(gòu)幾何異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)

26當前第26頁\共有41頁\編于星期四\12點具有等同的藥理活性和強度（異丙嗪、丙胺卡因）具有等同的藥理活性但強度不同（L-抗壞血栓）一個有活性，一個沒有活性（L-左旋多巴）產(chǎn)生相反活性（多巴酚丁胺）產(chǎn)生不同類型的藥理活性（丙氧芬右旋鎮(zhèn)痛、左旋鎮(zhèn)咳）（1）光學異構(gòu)對活性的影響（1）光學異構(gòu)對活性的影響27當前第27頁\共有41頁\編于星期四\12點（2）幾何異構(gòu)對活性的影響產(chǎn)生由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異28當前第28頁\共有41頁\編于星期四\12點（3）構(gòu)象異構(gòu)對活性的影響藥物和受體作用時，受體會發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此時的藥物構(gòu)象成為藥效構(gòu)象構(gòu)型、構(gòu)象有何區(qū)別？什么是優(yōu)勢構(gòu)象？優(yōu)勢構(gòu)象=藥效構(gòu)象？29當前第29頁\共有41頁\編于星期四\12點一般的構(gòu)效關(guān)系的研究(SAR)根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無或趨勢定量構(gòu)效關(guān)系用數(shù)學函數(shù)式表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)第二節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系

30當前第30頁\共有41頁\編于星期四\12點定量構(gòu)效關(guān)系的建立在二十世紀六十年代Hansch和藤田確定了定量地研究構(gòu)效關(guān)系的科學構(gòu)思和方法“沙星”類藥物的設(shè)計研發(fā)31當前第31頁\共有41頁\編于星期四\12點定量構(gòu)效關(guān)系使用的參數(shù)試圖在化合物的化學結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計數(shù)學的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系生物效應(yīng)=f（結(jié)構(gòu)性質(zhì)）

32當前第32頁\共有41頁\編于星期四\12點簡介近幾十年來，發(fā)表的定量關(guān)系式已逾千個在預(yù)測等方面均取得了一定的成績同源物的生物活性藥物選擇性藥物代謝動力學的研究及了解藥物作用機制二維定量構(gòu)效關(guān)系(2DQSAR)三維定量構(gòu)效關(guān)系(3DQSAR)33當前第33頁\共有41頁\編于星期四\12點由經(jīng)典的定量構(gòu)效關(guān)系發(fā)展為三維定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計中浩繁的計算、數(shù)據(jù)的存儲和處理顯示、預(yù)測等，均由計算機來完成將藥物-受體作用可視化三、計算機輔助藥物設(shè)計CADD34當前第34頁\共有41頁\編于星期四\12點三、計算機輔助藥物設(shè)計CADD35當前第35頁\共有41頁\編于星期四\12點主要方法

1、基于靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計—直接法２、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計—間接法

36當前第36頁\共有41頁\編于星期四\12點1、基于靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計—直接法分子對接（Docking)全新藥物設(shè)計（denovoDrugDesign）

37當前第37頁\共有41頁\編于星期四\12點例：沙奎那韋（HIV-PR抑制劑）分子對接3838當前第38頁\共有41頁\編于星期四\12點基本流程基本方法全新藥物設(shè)計（denovoDrugDesign）定義活性位點產(chǎn)生配體分子配體分子打分合成，活性測定先導(dǎo)化合物

自動模板定位法(moleculartemplate-directed)生長法原子生長法(atombuild)

碎片生長法(fragmentbuild)

碎片連接法(linked-fragmentapproach)位點連接法(sitepointconnection)

連接法39當前第39頁\共有41頁\編于星期四\12點２、