第二章藥物(yàowù)的毒代動力學1第一頁，共68頁。學習要求掌握：藥物體內過程的環(huán)節(jié)。首關消除的定義。藥物代謝動力學重要參數(shù)及意義(yìyì)（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。藥物毒代動力學的實驗設計與實施。熟悉：藥物毒代動力學的研究目的和主要內容。藥物在體內的過程（吸收、分布、代謝、排泄）及影響因素。了解：房室模型和一級與零級消除動力學的概念2第二頁，共68頁。藥物代謝動力學：在治療劑量下，研究藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(guīlǜ)。描述藥物或其代謝產物的基本藥物動力學參數(shù)、特征與藥效間的關系。主要用于指導臨床合理和安全用藥，也是藥物臨床前研究和臨床研究重要組成部分。藥物毒代動力學：在毒性試驗條件下，研究大于治療劑量的藥物在毒理實驗動物體內的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其隨時間的動態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產物在體內的部位、數(shù)量和毒性作用間的關系。一、概念3第三頁，共68頁。第一節(jié)藥物體內過程(guòchéng)與毒性毒物分子的跨膜轉運FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉化排泄游離型結合型代謝物4第四頁，共68頁。（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物(yàowù)和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。如安眠藥、有機磷等。一、吸收（absorption）

吸收面積大(100m2)、停留時間長血流豐富，吸收轉運快pH5～8，所有藥物均有最佳吸收部位吸收方式：簡單擴散為主主要在小腸，因為：吸收部位：5第五頁，共68頁。胃腸道各部位的吸收面積(miànjī)（m2）：直腸0.02大腸0.04-0.07胃0.1-0.2小腸1006第六頁，共68頁。影響藥物經(jīng)胃腸吸收的因素：⑴藥物方面制劑崩解時間、固體劑型的輔料、制劑在胃腸道中的穩(wěn)定性、藥物的晶體形態(tài)。⑵胃腸道功能(gōngnéng)方面吸收環(huán)境的pH、胃排空時間、腸內轉運時間、胃腸道的吸收表面積、胃腸的病理狀態(tài)、胃腸道血流量。⑶其他方面藥物在胃腸中的相互作用、腸內的食物類型、腸內菌群對藥物的代謝、首關消除作用。7第七頁，共68頁。2、直腸給藥（perrectum）：◆過去認為，直腸內給藥可避開肝臟的首關消除?！艚臧l(fā)現(xiàn)，近50％從直腸吸收的藥物(yàowù)經(jīng)痔上靜脈通路入肝，受首過消除效應的影響?！袅硗猓蹦c吸收表面積?。?.02m2），腸腔液體量少，pH為8.0左右，吸收反不如口服迅速和規(guī)則?！魞?yōu)點，減少了藥物(yàowù)對上消化道的刺激性。8第八頁，共68頁。藥物理化性質（脂溶性、解離度、分子量等）藥物劑型（液體＞固體劑；水劑＞混懸劑＞油劑；散劑＞片劑、丸劑、膠囊劑；緩釋、控釋劑）藥物的制劑工藝★首過消除(xiāochú)吸收環(huán)境影響口服藥物的吸收的因素胃酸、排空stomachAcid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution內容物9第九頁，共68頁。胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產生毒性(dúxìnɡ)作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細血管網(wǎng)的總長度約2000km。鼻咽支氣管肺泡毒物10第十頁，共68頁。（三）經(jīng)皮膚(pífū)吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過皮膚吸收的因素1.毒物的性質和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關）11第十一頁，共68頁。經(jīng)皮給藥(Transdermal)◆傳統(tǒng)認為，只有脂溶性較強，且脂/水分配系數(shù)近似于1的藥物比較容易通過皮膚吸收?！艚?jīng)劑改后，藥物中加入促皮吸收劑（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亞砜等），制成貼皮劑或軟膏，可使許多藥物都可經(jīng)皮吸收，達到局部或全身療效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的緩釋貼皮劑。后者用于預防心絞痛發(fā)作(fāzuò)，每日只需貼皮一次。影響因素：接觸面積、接觸時間、皮膚的完整性以及環(huán)境的溫濕度對經(jīng)皮吸收有較大的影響。12第十二頁，共68頁。（四）注射給藥：⑴靜脈注射給藥(Intravenous)直接將藥物注入血管，無吸收過程(guòchéng)。吸收快--顯效快；吸收多--作用強⑵肌肉注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收方式：脂溶擴散＋濾過→吸收快而全。脂溶擴散方式濾過方式有極少數(shù)藥物（地西泮、苯妥英鈉、地高辛等）注射給藥的吸收速度或吸收量，反而會比口服給藥差。13第十三頁，共68頁。靜脈內給藥無吸收過程(guòchéng)其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚不同給藥途徑的吸收速度和吸收量14第十四頁，共68頁。毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內液轉運(zhuǎnyùn)的過程稱為分布（distribution）。二、分布distribution（一）表觀分布容積distributionvolume藥物總量平衡后，體內毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內藥物總量C：平衡時血藥濃度表觀分布容積越大，血濃度越低，組織分布越廣泛。15第十五頁，共68頁。1.藥物與血漿蛋白(dànbái)結合（Proteinbinding）可逆、特異性低影響轉運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結合率不同藥物與藥物、藥物與機體之間有競爭性（二）藥物（毒物在組織中的儲存/蓄積）靶器官常有蓄積現(xiàn)象，但部分藥物靶器官以外的器官也存在蓄積現(xiàn)象，這些蓄積部位統(tǒng)稱為貯存庫（StorageDepot）。16第十六頁，共68頁。unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible+100%17第十七頁，共68頁。與血漿蛋白結合(jiéhé)率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉18第十八頁，共68頁。2.藥物(yàowù)在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內的蛋白谷胱甘肽S-轉移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子藥物蓄積19第十九頁，共68頁。3.藥物(yàowù)在脂肪組織中蓄積高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥、DDT有機氯農藥脂溶性藥物雖然大量貯存在脂肪中，但不顯示毒效應。但貯藏量若過飽和，則藥物分布于其他部位。4.藥物在骨骼組織蓄積含有氟、鉛等金屬的化合物20第二十頁，共68頁。（三）體內(tǐnèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers血漿-腦細胞外液、腦脊液間的屏障。它們對大多數(shù)藥物的通過具有真正重要屏障作用。指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。它能將母體與胎兒的血液分開。對藥物而言，胎盤屏障的通透性和一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別。！至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。21第二十一頁，共68頁。22第二十二頁，共68頁。代謝（metabolism），藥物在機體內發(fā)生化學結構(jiégòu)的改變過程。是藥物在體內消除的重要途徑。三、生物轉化Biotransformation

1.藥物代謝的部位

肝臟：

肝外部位：腸、腎、腦

等23第二十三頁，共68頁。24

2.生物轉化的主要(zhǔyào)過程Ⅱ相反應（PhaseⅡ）：Ⅰ相反應的產物通過與葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等內源性輔因子(結合基團)進行化學結合反應(conjugation)，生成極性更高、更易于排泄的產物。Ⅰ相反應（PhaseⅠ）：通過氧化、還原、水解，引入或脫去一些基團(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并適合于Ⅱ相反應的底物。24第二十四頁，共68頁。一種藥物可有多種可能的代謝途徑，產生多種生物學活性不同的代謝產物。藥物的代謝是連續(xù)的步驟?？赡芙?jīng)歷幾種Ⅰ相反應，之后可進行一種或幾種Ⅱ相反應。代謝的結果可能是解毒，也可能是活化。代謝的能力是有限度的，且代謝反應的速率(sùlǜ)也可改變。3.生物轉化的特點25第二十五頁，共68頁?！窀挝⒘ｓw酶：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等臟器中也有存在?？纱呋疦、O-去烷基、環(huán)氧化、硫氧化、氮羥基化等反應。只催化能通過細胞膜的脂溶性藥物代謝?！穹俏⒘ｓw酶：存在于細胞漿（醇脫氫酶、醛氧化酶）、線粒體（胺氧化酶）、血漿（酰胺酶、膽堿脂酶）。結構類似體內正常物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物?！衲c道菌叢的酶系統(tǒng)：腸道中。使葡萄糖醛酸結合物發(fā)生(fāshēng)酶促水解，形成腸-肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）。4.主要的酶系統(tǒng)及部位26第二十六頁，共68頁。CYP2D6家族(jiāzú)亞家族酶●細胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應中促進藥物生物轉化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。27第二十七頁，共68頁。常見(chánɡjiàn)的肝藥酶誘導劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙28第二十八頁，共68頁。Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見(chánɡjiàn)的肝藥酶抑制劑29第二十九頁，共68頁。四、排泄(páixiè)excretion藥物和毒物以原形或代謝產物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁代謝成揮發(fā)性代謝物如同CO2,經(jīng)由肺臟呼出。高度親脂的污染物經(jīng)由母親的乳汁排泄具有重要的毒理學意義。30第三十頁，共68頁。1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物(yàowù)經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結合的藥物(yàowù)（分子量小于6000的化合物）可被腎小球濾過腎小管分泌：主動分泌如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關）31第三十一頁，共68頁。尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿(ruòjiǎn)性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。2.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)32第三十二頁，共68頁。腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁(dǎnzhī)排進十二指腸的結合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。33第三十三頁，共68頁。經(jīng)肺排泄(páixiè)揮發(fā)性高的有機溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機氯農藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。34第三十四頁，共68頁。第二節(jié)毒代動力學Toxicokinetics藥物效應及不良反應與下列因素有關

靶細胞中藥物的濃度

★血藥濃度

給藥劑量

因此，借助血藥濃度的測定來反映靶細胞中藥物量的變化是可行的。代謝動力學：描述不同劑量下藥-時曲線的特征，用數(shù)學原理和方法研究目標物體內含量隨時間變化的規(guī)律。35第三十五頁，共68頁。房室概念和房室模型：動力學的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學概念，其劃分取決于毒物在體內的轉運及/或轉化速率(sùlǜ)。一室模型(onecompartmentmodel)二室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周邊室(peripheralcompartment)一、經(jīng)典動力學模型ClassicalTtoxicokinetics36第三十六頁，共68頁。一房室模型：體內藥物瞬時在各部位(bùwèi)達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位(bùwèi)濃度迅即達到平衡。二房室模型：藥物在某些部位(bùwèi)的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位(bùwèi)中的轉運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。37第三十七頁，共68頁。一房室(fánɡshì)模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除

一室模型計算公式：38第三十八頁，共68頁。二房室(fánɡshì)模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除39第三十九頁，共68頁。二室模型(móxíng)計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實測濃度和相各相應t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303

A+B

40第四十頁，共68頁。二、動力學主要參數(shù)及其意義(yìyì)（一）單次給藥的藥-時曲線及主要參數(shù)41第四十一頁，共68頁。1、速率常數(shù)(Ka)速率常數(shù)是描述藥物(yàowù)從一個部位轉運到另一個部位的轉運速率快慢的參數(shù)。根據(jù)速率常數(shù)的不同，可將藥物(yàowù)在體內轉運的過程分為以下3類零級動力學：藥物按照恒定速率消除，單位時間消除的藥量相同，又稱恒量消除（半衰期變動）。一級動力學：藥物在任何時間的消除速率與該時間在體內的藥量成正比，恒比消除（半衰期不變）。非線性動力學：受染毒劑量影響，在體內藥物濃度高于機體轉運飽和值時，為零級動力學；當?shù)陀跈C體轉運飽和值時，以一級動力學消除。42第四十二頁，共68頁。2、表觀分布容積(Vd)指體內藥物應占有的體液總容積。以體內藥物總量A(mg)和血漿藥物濃度C(mg/L)之比表示。Vd與藥物的理化性質有關，還與動物(dòngwù)的種屬（體重）有關。是反映藥物分布狀況的一個重要參數(shù)。Vd＝A/C70kg正常人：

Vd=

5L

大部分分布于血漿。

Vd=10～20L

則分布于全身體液。

Vd＞45L已分布到組織器官中（細胞內）。

Vd＞

100L肯定集中分布至某個器官內（如碘集中于甲狀腺）或更大范圍組織內分布（如骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。43第四十三頁，共68頁。44

⑴推測藥物在體內的分布范圍呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已給藥物的總量），C=0.78ng/ml（血漿藥物濃度）。則Vd=A/C=645L。表示該藥肯定在某個器官組織內集中分布（心肌(xīnjī)中濃度為血濃30倍，另外還分布于脂肪等組織中)。⑵初步推算用藥劑量：C希望的血漿藥物濃度×Vd該藥表觀分布容積=A應給藥物總量Vd的意義：血漿5L細胞間液10L

細胞內液30L44第四十四頁，共68頁。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)3、半衰期（Half-life,T1/2）：血漿中藥物濃度下降(xiàjiàng)一半所需的時間。45第四十五頁，共68頁。T1/2的意義反映藥物在體內消除狀況的一個重要參數(shù)。一級消除動力學消除藥物：1.T1/2=0.693/ke，T1/2與濃度無關，為恒定值。2.確定給藥間隔、預測連續(xù)用藥達到Css的時間(shíjiān)和停藥后藥物的消除時間(shíjiān)。3.按一級消除動力學消除的藥物，經(jīng)過5個T1/2，體內藥物基本消除。4.固定給藥劑量和間隔時間(shíjiān)給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過4－5個T1/2基本可達Css零級消除動力學消除藥物:T1/2=0.5C0/k046第四十六頁，共68頁。潛伏期持續(xù)期殘留期4、藥-時曲線(qūxiàn)下面積（AUC）由坐標橫軸和曲線(qūxiàn)圍成的面積。血管外單次給藥的藥-時曲線AUC(Areaundercurve)的意義:是研究藥物制劑的一個重要指標。它代表一段時間內，血液中的藥物的相對累積量。與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比，反映進入體循環(huán)藥物的總量，其單位是g/(ml·h)。47第四十七頁，共68頁。5、生物利用度（Bioavailability,F）指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。是評價藥物制劑質量的一個十分(shífēn)重要的指標。吸收入人體循環(huán)的藥量(A)給藥總量(D)×100％F＝絕對生物利用度：相對生物利用度：F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%不同制劑AUC比較F=(AUC血管外給藥

AUC靜脈給藥)×100%不同給藥途徑AUC比較48第四十八頁，共68頁。F的意義：⑴質量控制：劑量、劑型(jìxíng)相同，廠家的制劑工藝、生產流程、原料不同，可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性發(fā)生變化，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度改變。相對F是評價廠家產品質量的重要標準之一。如果制劑質量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。⑵臨床給藥：對于一些治療指數(shù)低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉、地高辛等），當制劑不同，批號、廠家改變時，應特別注意劑量的調整；制劑相同，在不同生理（飯前/飯后）或病理（肝、腎功能不全）條件下應用，也可引起生物利用度的改變。另外，口服藥物時，由于首關效應也可使藥物的生物利用度降低，也應引起重視。49第四十九頁，共68頁。不同藥廠(yàochǎnɡ)所生產地高辛的藥-時曲線給藥途徑、給藥量相同，AUC不同，F(xiàn)不同50第五十頁，共68頁。6、血漿清除率(Clearance,CL)指單位時間內清除藥物的血漿容積。是反映藥物在體內消除狀況的又一重要參數(shù)。并不是藥物的實際排泄量，更多反映的是肝腎(ɡānshèn)功能的相對強弱。0.693VdT1/2(L/h)計算公式：CL=VdKe

=

51第五十一頁，共68頁。(三)生理毒代動力學模型生理毒代動力學房室模型與經(jīng)典毒代動力學房室模型的基本差別，在于描述藥物(毒物)轉運進出。房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動力學由數(shù)據(jù)定義(dìngyì)速率常數(shù)，因此這些模型通常基于數(shù)據(jù)進行論述；而生理毒代動力學則能體現(xiàn)已知的或假設的生理過程，因此這些模型通?；谏韺W進行論述。52第五十二頁，共68頁。生理毒代動力學的優(yōu)點(yōudiǎn)：這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時程。能預測改變生理參數(shù)對藥物組織濃度的影響。通過體表面積換算，相同模型能反映藥物通過不同物種的毒代動力學。能使復雜的治療方案容易調節(jié)。生理毒代動力學的缺點：需要較多的信息許多數(shù)學方程較難掌握許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。盡管如此，生理毒代動力學無論在理論上還是應用上，都比經(jīng)典毒代動力學在毒理學領域有應用前景。53第五十三頁，共68頁。實驗設計目的：描述引起試驗動物全身中毒的量效關系和時效關系；了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結果之間的關系，為預測這些毒理學結果與臨床用藥安全性之間的關系提供資料；明確重復用藥對動力學特征的影響;探討給藥劑量、藥物體液(tǐyè)濃度和毒性反應之間的關系；預測藥物毒性作用的靶器官(組織)，并解釋中毒機制；明確是原形藥物還是某種特定代謝產物引起的毒性反應，以及與毒性反應種屬間差異的關系；明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。二、藥物毒代動力學的實驗設計54第五十四頁，共68頁。1，藥物毒性效應的定量表征全身中毒的定量可為評估受試種屬負荷劑量提供依據(jù)，并有助于明確種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。中毒程度可用原形藥物或其特定代謝產物的血漿(血清或全血)濃度或AUC表示。

2，采樣時間點的調整在毒代動力學研究中，采集體液的時間點應達到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動物過度的生理應激反應。每項研究的測試(cèshì)時間點應滿足藥物中毒評估的要求。時間點的確定應以早期毒性研究的動力學數(shù)據(jù)為基礎，也可根據(jù)預試驗或劑量-毒性效應研究，以及在相同動物模型或可以合理外推的其它動物模型另行研究。三、藥物毒代動力學考慮的一般原則55第五十五頁，共68頁。3，確定劑量水平以達到合適的中毒量毒性研究中劑量水平的設置主要由受試種屬的毒性和藥理學效應所決定。低劑量:即無毒性反應的劑量。任何(rènhé)毒性研究的動物最小中毒量在理論上應等同于，或剛剛超過推薦病人(或已知的)的最高用量。中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當倍數(shù)(或分數(shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應關系。高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學的需要而定。一般要有少數(shù)動物中毒死亡，或體重明顯減輕。56第五十六頁，共68頁。4，給藥途徑以改變給藥途徑(例如吸人、體表或非腸道釋放)來進行毒代動力學研究時，應基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動力學性質。對某一藥品采用新的臨床給藥途徑時，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產品隨后又作為靜脈給藥產品進行開發(fā)的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍。該過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進入體內原形藥物和(或)其相關(xiāngguān)代謝產物量(AUC)。如果新給藥途徑引起人AUC的增加，或有生物轉化通路的變化，則應通過動物毒理學和動力學研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進人體內的藥物無顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗。57第五十七頁，共68頁。5，代謝產物的測定藥物毒代動力學的主要目的是了解受試藥物在產生毒理作用中達到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產物濃度的測定在毒代動力學試驗中更為重要：(1)當受試藥物為前體藥物而其代謝產物已知是活性藥物時；(2)當藥物可被轉化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產物，且這些產物可導致明顯的組織器官反應時；(3)受試藥物在體內可被廣泛生物轉化時；上述情況在毒性研究中給予動物(dòngwù)該藥物后，測定主要代謝產物的血漿或組織濃度是評價中毒量的合適手段。58第五十八頁，共68頁。6，分析方法將毒代動力學結合毒性試驗，早期建立的分析方法應根據(jù)生物轉化情況和種屬差異來選擇分析藥物和檢測基質(生物體液或組織)。研究方法對被測藥物應是特異的，有足夠(zúgòu)的準確度和精密度，定量限應滿足為獲得毒代動力學數(shù)據(jù)所預期測定的濃度范圍。59第五十九頁，共68頁。7，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價所獲數(shù)據(jù)應能對中毒量進行有代表性的評價。但由于動力學參數(shù)存在個體(gètǐ)內和個體(gètǐ)間的差異，毒代動力學資料的動物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計學處理。應該注意平均值或中位數(shù)的計算以及變異性的測定，在某些情況下，個體(gètǐ)動物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計分析的成組資料更為重要。60第六十頁，共68頁。8，報告指對得到的毒代動力學數(shù)據(jù)、毒性效應結果的評價、以及應用毒代動力學資料對毒理學結果進行解釋的綜合報告。應提供(tígōng)動力學研究分析方法的概述，及其選擇測定基質和藥物的依據(jù)。動力學資料在申報資料中的位置，取決于是特異地對某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗。61第六十一頁，共68頁。四、毒代動力學研究(yánjiū)的特殊問題1，單劑量毒性研究

通常在藥品開發(fā)的早期進行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無法進行毒代動力學監(jiān)測。如果需要對其進行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項研究完成后可另進行毒代動