1

藥品生產(chǎn)管理系統(tǒng)主講人：李宏業(yè)北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理歐美及新版GMP認(rèn)證高級(jí)咨詢師天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修學(xué)院培訓(xùn)講師

2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2內(nèi)容GMP的法規(guī)要求生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制生產(chǎn)批次的劃分批生產(chǎn)記錄防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染生產(chǎn)操作包裝操作2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3內(nèi)容工藝用水的質(zhì)量無菌藥品的生產(chǎn)管理原料藥的生產(chǎn)管理原料藥及中間體的批混合生產(chǎn)過程控制返工和重加工母液/溶劑的回收生產(chǎn)過程的檢查工藝驗(yàn)證.現(xiàn)場(chǎng)檢查中容易發(fā)現(xiàn)的問題2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢41.GMP的法規(guī)要求GMP生產(chǎn)管理系統(tǒng)的目的：藥品生產(chǎn)是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)過程，為貫徹藥品設(shè)計(jì)的安全、有效和質(zhì)量可控，必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，并最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢1.GMP的法規(guī)要求對(duì)藥品生產(chǎn)全過程控制，能夠?qū)崿F(xiàn)藥品制造過程的有效和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。在藥品執(zhí)行和監(jiān)控過程中應(yīng)制定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)可重現(xiàn)。52023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢1.GMP的法規(guī)要求2010版GMP中生產(chǎn)管理共33條，從第184條到216條。將生產(chǎn)工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批記錄填寫和記錄保存的條款調(diào)整到第八章《文件管理》第一節(jié)和第三節(jié)相關(guān)內(nèi)容中。單獨(dú)增加了相應(yīng)附錄的生產(chǎn)管理內(nèi)容，如無菌產(chǎn)品，原料藥，生物制品，血液制品，中藥等產(chǎn)品的生產(chǎn)管理要求。62023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。72023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。82023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。92023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按照正常產(chǎn)品處理。不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。102023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。增加對(duì)生產(chǎn)過程中控制微生物污染或其它污染的原則，強(qiáng)調(diào)控制污染的理念?？刂粕a(chǎn)中污染的手段可有環(huán)境控制、采用密閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作等。112023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。122023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。132023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。142023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。152023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2.生產(chǎn)管理系統(tǒng)的總體要求應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。162023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3.生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程修訂、審核、批準(zhǔn)。172023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3.生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：（一）生產(chǎn)處方：

1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；

2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；

3.所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中使用，但不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說明計(jì)算方法。

182023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3.生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制（二）生產(chǎn)操作要求：1.對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等）；

2.關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)；

3.詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等）；

4.所有中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn)；

5.預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度；

6.待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；

7.需要說明的注意事項(xiàng)。

192023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3.生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制（三）包裝操作要求：

1.以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；

2.所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的代碼；

3.印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，并標(biāo)明產(chǎn)品批號(hào)、有效期打印位置；

4.需要說明的注意事項(xiàng)，包括對(duì)生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包裝操作開始前，確認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場(chǎng)已經(jīng)完成等；

5.包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項(xiàng)、包裝材料使用前的核對(duì)；

6.中間控制的詳細(xì)操作，包括取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)；

7.待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。202023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3.生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號(hào)及材質(zhì)等）。212023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢3.生產(chǎn)工藝規(guī)程的編制（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：1.操作順序；2.所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；4.完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；6.必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。222023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢4.生產(chǎn)批次的劃分批的定義：

經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

232023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢4.生產(chǎn)批次的劃分除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均

質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

242023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢4.生產(chǎn)批次的劃分原料藥生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

252023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢4.生產(chǎn)批次的劃分批號(hào)的定義：

用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批號(hào)需要具有可追溯性。262023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄批記錄的定義：

用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄，批檢驗(yàn)記錄和批放行審核記錄。272023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批生產(chǎn)記錄每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。282023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批生產(chǎn)記錄原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。在生產(chǎn)過程中，進(jìn)行每項(xiàng)操作時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。292023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：

（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)；

（二）生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；

（三）每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；

（四）生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；

（五）每一原輔料的批號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；

（六）相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)；

302023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批生產(chǎn)記錄（七）中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算；

（九）對(duì)特殊問題或異常事件的記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。312023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批包裝記錄每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)當(dāng)有批包裝記錄，以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。批包裝記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)注意避免填寫差錯(cuò)。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號(hào)。322023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批包裝記錄批包裝記錄應(yīng)當(dāng)有待包裝產(chǎn)品的批號(hào)、數(shù)量以及成品的批號(hào)和計(jì)劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同。在包裝過程中，進(jìn)行每項(xiàng)操作時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)由包裝操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。332023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批包裝記錄批包裝記錄的內(nèi)容包括：

（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期；

（二）包裝操作日期和時(shí)間；

（三）包裝操作負(fù)責(zé)人簽名；

（四）包裝工序的操作人員簽名；

（五）每一包裝材料的名稱、批號(hào)和實(shí)際使用的數(shù)量；

（六）根據(jù)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；

342023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢5.批記錄-批包裝記錄

（七）包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號(hào)；

（八）所用印刷包裝材料的實(shí)樣，并印有批號(hào)、有效期及其他打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品；

（九）對(duì)特殊問題或異常事件的記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)；

（十）所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。352023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢365.批記錄日期時(shí)間，必要時(shí)主要設(shè)備的身份（名稱或編號(hào)）對(duì)于使用的每種物料的特殊信息重量或數(shù)量批號(hào)或標(biāo)識(shí)號(hào)每一完成的重大步驟的記錄應(yīng)包括注意：對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，也應(yīng)該有批號(hào)、可追溯生產(chǎn)日期和時(shí)間的可識(shí)別的系統(tǒng)。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢375.批記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)的實(shí)際結(jié)果取樣人員的簽字在操作中每一關(guān)鍵步驟的執(zhí)行對(duì)關(guān)鍵步驟的直接監(jiān)督或檢查每一完成的重大步驟的記錄應(yīng)包括2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢385.批記錄任何偏差記錄過程或?qū)嶒?yàn)檢測(cè)結(jié)果實(shí)際收率包裝和帖簽的描述標(biāo)簽樣張每一完成的重大步驟的記錄應(yīng)包括2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢395.批記錄調(diào)查(如果必要)關(guān)鍵偏差應(yīng)被調(diào)查調(diào)查應(yīng)擴(kuò)展到可能關(guān)聯(lián)的其它批放行檢測(cè)的結(jié)果每一完成的重大步驟的記錄應(yīng)包括2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢405.批記錄最終的生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的審核放行。批生產(chǎn)記錄的歸檔和保存2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢2023/6/9416.防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；

（二）采用階段性生產(chǎn)方式；

（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；

（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；

（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；

李宏業(yè)GMP咨詢2023/6/9426.防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染

（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；

（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；

（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；

（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；

（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。李宏業(yè)GMP咨詢2023/6/9436.防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染

應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。李宏業(yè)GMP咨詢7.生產(chǎn)操作生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。442023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢7.生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)，并予以記錄。每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。452023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。462023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。472023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。482023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆。應(yīng)當(dāng)對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。492023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：

（一）包裝外觀；

（二）包裝是否完整；

（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；

（四）打印信息是否正確；

（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。

樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。502023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。512023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8.包裝操作包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。522023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢53

9.工藝用水的質(zhì)量DrugProducts

制劑的生產(chǎn)不接受飲用水。

純化水通常被用于非無菌制劑的生產(chǎn)。APIs

原料藥的生產(chǎn)接受飲用水。

純化水常常被用于后面的分離和純化步驟。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢54

9.工藝用水的質(zhì)量

用于原料藥生產(chǎn)中的水應(yīng)該表明其適宜于它的使用目的。除非其他的論證，否則工藝用水應(yīng)至少達(dá)到世界衛(wèi)生組織對(duì)于應(yīng)用水的指導(dǎo)原則。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢55

9.工藝用水的質(zhì)量如果有必要，應(yīng)該建立嚴(yán)格的化學(xué)和/或微生物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢56

9.工藝用水的質(zhì)量

用于生產(chǎn)無菌藥物制劑所用的非無菌原料藥的最終分離和純化步驟的工藝用水應(yīng)該監(jiān)控：

總微生物數(shù)致病微生物內(nèi)毒素2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。572023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：582023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。592023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。602023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。612023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。622023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。632023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢10.無菌藥品的生產(chǎn)管理無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。642023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容：1.物料的名稱或代碼；2.接收批號(hào)或流水號(hào)；3.分裝容器中物料的重量或數(shù)量；4.必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評(píng)估日期。652023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無誤。（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。662023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的，則不適用時(shí)限控制。（六）需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。672023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理生產(chǎn)的中間控制和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。682023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染692023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。（二）應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧?，防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。702023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理污染的控制：（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。712023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢11.原料藥的生產(chǎn)管理原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。722023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢12.原料藥及中間體的批混合原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。732023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢12.原料藥及中間體的批混合（四）混合操作可包括：1.將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。（五）混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。742023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢12.原料藥及中間體的批混合（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。（八）混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。752023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢7612.原料藥及中間體的批混合

混合的均一性進(jìn)行混合的各物料的質(zhì)量總混的問題APIsDrugproducts2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢7712.原料藥及中間體的批混合批混合的定義就是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同一種物質(zhì)的混合過程，生產(chǎn)出質(zhì)量均一的中間體或原料藥2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢7812.原料藥及中間體的批混合不包括：同一批次的、生產(chǎn)過程中不同的小的部分的混合來自幾批用于進(jìn)一步加工的不同部分的混合。

2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢7912.原料藥及中間體的批混合OOS批不能與其它批進(jìn)行混合。可接受的混合操作包括：將幾批混合以加大批量混合相同中間體/原料藥的幾批尾料形成單獨(dú)的批。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8012.原料藥及中間體的批混合預(yù)進(jìn)行混合的每批應(yīng)：應(yīng)用既定的工藝進(jìn)行生產(chǎn)出來的在混合之前要分別進(jìn)行檢驗(yàn)并要求達(dá)到相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8112.原料藥及中間體的批混合混合后的批應(yīng)該進(jìn)行檢驗(yàn)，以確定其是否符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8212.原料藥及中間體的批混合如果原料藥的物理屬性很重要，那么混合操作就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，來證明混合批的均勻同質(zhì)性。

2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8312.原料藥及中間體的批混合應(yīng)該包括也許會(huì)受混合過程影響的重要屬性的測(cè)試，例如：粒徑分布堆密度振實(shí)密度

2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8412.原料藥及中間體的批混合如果混合可能對(duì)穩(wěn)定性造成不利影響，那么應(yīng)該對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試。混合批的有效期或再測(cè)試日期應(yīng)該以在混合中的最早的尾料或批的生產(chǎn)日期為基礎(chǔ)。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8513.生產(chǎn)過程控制－－關(guān)鍵操作關(guān)鍵的稱重，測(cè)量或再分操作應(yīng)該監(jiān)控或進(jìn)行等效的控制。

其他關(guān)鍵的操作也應(yīng)該監(jiān)控或進(jìn)行等效的控制。

2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8613.生產(chǎn)過程控制－－過程偏差任何偏差都應(yīng)該被文件記錄并解釋。關(guān)鍵的偏差應(yīng)該調(diào)查。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8713.生產(chǎn)過程控制－－

生產(chǎn)時(shí)限如果生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定了生產(chǎn)時(shí)限，則生產(chǎn)過程中應(yīng)符合。生產(chǎn)時(shí)限的偏差也應(yīng)文件記錄并評(píng)估。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8813.生產(chǎn)過程控制－－生產(chǎn)時(shí)限生產(chǎn)時(shí)限對(duì)于通過過程中取樣和檢驗(yàn)測(cè)定生產(chǎn)工藝是否達(dá)到其工藝要求的工藝步驟來說，也許是不適當(dāng)?shù)摹?/p>

對(duì)于需進(jìn)一步加工而存放的中間體應(yīng)該儲(chǔ)存在適宜的條件下以確保其適于使用。

2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢8913.生產(chǎn)過程控制

過程取樣和控制 生產(chǎn)過程中的控制和接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該以在研發(fā)階段中獲得的信息或歷史數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)來確定。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9013.生產(chǎn)過程控制

過程取樣和控制控制的類型/范圍和接受標(biāo)準(zhǔn)取決于：中間體或原料藥的性質(zhì)工藝步驟地反應(yīng)工藝引起可變性的程度 2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9113.生產(chǎn)過程控制

過程取樣和控制較不嚴(yán)格的過程中控制也許適于早期的工藝步驟。

較嚴(yán)格的控制也許適用于后面的工藝步驟。

早期步驟ABCDEFAPIDEFAPIGMPs要求增加2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9213.生產(chǎn)過程控制

過程取樣和控制關(guān)鍵的過程控制應(yīng)該保存記錄并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。有資格的生產(chǎn)人員能夠進(jìn)行過程控制并且如果所進(jìn)行的調(diào)整符合質(zhì)量部門批準(zhǔn)的先前建立情況就能夠在未經(jīng)質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的情況下進(jìn)行工藝調(diào)整。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9313.生產(chǎn)過程控制

過程取樣和控制OOS

對(duì)于以監(jiān)測(cè)和/或調(diào)整工藝為目的的過程控制而言，OOS調(diào)查通常就沒有必要進(jìn)行2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9414.返工和重加工制劑

兩者的操作區(qū)別很含糊

返工是非典型的

返工很少提高藥物的質(zhì)量APIs原料藥

兩者的操作有明確的區(qū)別返工是典型的

返工一般能夠提高原料藥的質(zhì)量。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9514.返工的定義

返工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

ICHQ7

將一種中間體或原料藥，包括一種不符合標(biāo)準(zhǔn)的物料，退回到加工步驟，或重復(fù)結(jié)晶步驟，或其它適宜的化學(xué)或物理操作步驟，這些操作步驟是確定的生產(chǎn)工藝的組成部分。2023/6/9李宏業(yè)GMP咨詢9614.重加工的定義

重新加工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

ICHQ7：使一種不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥進(jìn)行