神經精神性狼瘡（neuropsychiatricSLE,NPSLE）一、NPSLE的定義二、NPSLE的發(fā)生機制三、NPSLE的臨床表現(xiàn)四、NPSLE的診斷五、NPSLE的治療

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemiclupuserythematosus,SLE）是一種多因素參與的特異性自身免疫性疾病，患者血清中有多種自身抗體，當累及中樞或外周神經系統(tǒng)時稱為神經精神性紅斑狼瘡（neuropsychiatricSLE,NPSLE）或狼瘡性腦病(Lupusencephalopathy)。NPSLE的臨床表現(xiàn)多樣，但發(fā)病機制、病理改變并不清楚，缺乏統(tǒng)一的診斷標準。

NPSLE的發(fā)生率：40.3-91%CNS病變占：93.1%；PNS病變占：6.9%

彌漫性病變占：79%；局灶性病變占21%有1種神經精神表現(xiàn)者占：82.6%；

有2種或2種以上神經精神表現(xiàn)者占：17.4%AlkhotaniA.SultanQaboosUnivMedJ.2013;13(1):19-25.一、NPSLE的定義二、NPSLE的發(fā)生機制三、NPSLE的臨床表現(xiàn)四、NPSLE的診斷五、NPSLE的治療HanlyJG,etal.NatRevRheumatol,2014,10:338?347與NPSLE相關的自身抗體有20余種，這些抗體可以通過損傷的BBB進入或者在腦內局部產生。

自身抗體

作用機制

抗神經原抗體與神經細胞結合，促進細胞因子分泌，繼發(fā)炎癥反應，導致廣泛的神經組織受損。

抗磷脂抗體與腦組織中磷脂結合蛋白結合，使促凝物表達和分泌增加，而導致血栓形成。

抗核糖體P蛋白抗體與海馬區(qū)神經原膜蛋白結合，誘導細胞凋亡；尚可滲透致神經原細胞抑制其蛋白合成?？筃-甲基-門冬氨酸受體亞單位NR2相關抗體（抗NR2抗體）低濃度可改變突觸功能，而高濃度可導致神經細胞凋亡、死亡。抗16/6獨特型抗體動物實驗顯示，將源自SLE患者的抗16/6獨特型抗體注射至小鼠腦室內，可導致其選擇性認知損害，表現(xiàn)為視覺和空間記憶障礙，而且可在小鼠海馬和杏仁核發(fā)現(xiàn)被激活的小膠質細胞和星形膠質細胞，提示該抗體具有誘發(fā)腦組織炎癥的作用。與NPSLE的幾個重要自身抗體KivityS,etal.BMCMedicine.2015;13:43炎性介質（細胞因子和趨化因子）

IL-1、6、8、10，TNFα、IFNγ、MCP-1/CCL2、

IFNγ誘導蛋白10（IP-10/CXCL10）和曲動蛋白（CX3CL1）1、促進蛛網(wǎng)膜下腔內抗體產生；2、促進免疫細胞募集；3、調節(jié)神經內分泌和神經遞質的釋放而影響血腦屏障的通透性。AlkhotaniA,etal.SultanQaboos

UnivMedJ.2013;13(1):19-25KivityS,etal.BMCMedicine.2015;13:43一、NPSLE的定義二、NPSLE的發(fā)生機制三、NPSLE的臨床表現(xiàn)四、NPSLE的診斷五、NPSLE的治療19種NPSLE的臨床表現(xiàn)（1999，ACR）

中樞神經系統(tǒng)

1、無菌性腦膜炎

2、腦血管病

3、脫髓鞘綜合征

4、頭痛(偏頭痛、良性顱壓高)

5、運動障礙(舞蹈病)

6、脊髓病變

7、癲癇8、急性精神紊亂

9、焦慮癥

10、認知功能障礙

11、癥情感障礙

12、精神病

周圍神經系統(tǒng)

1、格林-巴例綜合癥

2、自主神經障礙

3、單神經病變(單/多支)4、重癥肌無力

5、顱神經病變

6、神經叢病

7、多神經病變

Arthritis&Rheum1999;42(4):599-608BertsiasGK,etal.NatRevRheumatol.2010;6(6):358-67.UntermanAetal.SeminArthritisRheum.2011;41(1):1-11.ZhouHQ,etal.Lupus,2008;17:93-99一、NPSLE的定義二、NPSLE的發(fā)生機制三、NPSLE的臨床表現(xiàn)四、NPSLE的診斷五、NPSLE的治療

NPSLE的診斷：NPSLE的臨床表現(xiàn)是多種多樣的，到目前為止沒有一個統(tǒng)一的診斷標準或分類標準；各種實驗室檢查并不能區(qū)分是NPSLE還是非狼瘡性神經系統(tǒng)損害。診斷時首先應確定患者的神經精神癥狀是否與SLE有關，尤其要注意排除感染、代謝或內分泌疾病以及藥物的副反應。AlkhotaniA.SultanQaboosUnivMedJ.2013;13(1):19-25.KivityS,etal.BMCMedicine.2015;13:43HanlyJG,etal.NatRevRheumatol,2014,10:338?347自身抗體檢測：如抗神經元抗體、抗核糖體P蛋白抗體和抗磷脂抗體等。這些抗體可能與部分NPSLE的癥狀有關；CSF檢查有助于排除感染（特別是病毒）；40-50%的NPSLE有輕度的CFS的異常，但不是特異的；EEG有助于潛在的癲癇樣疾病的診斷；神經心理評估可用于診斷和判斷認知障礙的嚴重程度，監(jiān)測患者的認知功能；AlkhotaniA.SultanQaboosUnivMedJ.2013;13(1):19-25.KivityS,etal.BMCMedicine.2015;13:43HanlyJG,etal.NatRevRheumatol,2014,10:338?347神經影像學檢查可以發(fā)現(xiàn)SLE的神經系統(tǒng)受累，

在NPSLE的診斷中應用：1、評價大腦結構變化：CT、MRI、MTI（磁化傳遞成像）、DWI（磁共振彌散加權成像）和DTI（彌散張力成像）。2、評價大腦功能的改變：PET（正電子發(fā)射斷層掃描）、SPECT（單位光子發(fā)射計算機斷層成像）、MRA（磁共振血管影）、MRS（磁共振頻譜成像）和fMRI（功能磁共振）。AlkhotaniA.SultanQaboosUnivMedJ.2013;13(1):19-25.KivityS,etal.BMCMedicine.2015;13:43HanlyJG,etal.NatRevRheumatol,2014,10:338?347臨床診斷首選檢查次選檢查無菌性腦膜炎腦脊液MRI腦血管病急診CTMRI脫髓鞘綜合征MRI腦脊液頭痛MRI急診CT/SPECT/腦脊液運動障礙?。ㄎ璧赴Y）MRIEEG脊髓病變MRI腦脊液癲癇性發(fā)作EEGMRI/SPECT譫妄MRI/CT標準量表/SPECT焦慮癥標準量表MRI/SPECT認知功能障礙標準量表MRI/SPECT抑郁癥標準量表MRI/SPECT精神病MRISPCETNPSLE患者神經影像學檢查的臨床參考GovoniM,etal.Lupus,2004;13:149-158一、NPSLE的定義二、NPSLE的發(fā)生機制三、NPSLE的臨床表現(xiàn)四、NPSLE的診斷五、NPSLE的治療BertsiasGK,etal.NatRevRheumatol.2010;6(6):358-67.對癥治療免疫抑制治療抗凝治療主要針對自身免疫引起的炎癥性損害所致神經精神癥狀；常用：糖皮質激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、酶酚酸酯和CD20單抗等；重癥患者可聯(lián)合應用精制丙球和血漿置換。針對NPSLE的相應癥狀進行抗精神病、抗癲癇和抗抑郁治療等。治療方法與非狼瘡性神經精神癥狀相似。主要針對血栓性血管損害所致的SLE神經精神癥狀；常用：乙酰水楊酸、肝素和華法令等到目前為止，沒有經過隨機雙盲研究的標準的治療方案，NPSLE的治療主要是根據(jù)發(fā)病機制進行個體化治療。KivityS,etal.BMCMedicine.2015;13:43HanlyJG,etal.NatRevRheumatol,2014,10:338?347原則說明一.積極治療控制病情（1）MP+CTX沖擊：MP0.5-1.0g，加入NS中靜滴，1次/d×3天，第4天用CTX0.6-1.0g沖擊1次，后改強的松40-60mg/d口服。（2）CTX沖擊：第1-2天0.6-1g/d，第3-4天0.4g/d，加NS靜注或靜滴，2-3周后用量和用法同正規(guī)CTX療法。（3）大劑量免疫球蛋白沖擊：0.4g/kg.d，療效多在15天左右出現(xiàn)，2-3個月達高峰。（4）MTX和Dex鞘內注射：MTX10-20mg+Dex10-20mg溶于NS3ml緩慢注射，每次間隙7天，不超過3次。主要適應證：①無顱內感染的狼瘡腦??；②有顱外感染不易控制而不宜用大劑量激素的狼瘡腦病；③激素沖擊無效的狼瘡腦病④以狼瘡腦病為突出表現(xiàn)而全身活動不明顯者。（5）嚴重者可用四聯(lián)治療：激素沖擊+CTX+鞘內注射MTX和Dex+免疫球蛋白沖擊。（6）其他療法：血漿置換，造血干細胞移植，利妥昔單抗。NPSLE的治療細則（1）：劉湘源主編：圖表式風濕病學，2013原則說明二.積極控制神經精神癥狀癲癇與癲癇持續(xù)狀態(tài)（1）抗驚厥藥首選苯妥英鈉（大侖丁），劑量為：>6歲的兒童為5-10mg/kg.d，成人0.3-0.5g/d，分3次飯后服用。其次是卡馬西平和苯巴比妥（魯米那）。（2）有發(fā)作的誘發(fā)因素時，酌情加量或加用另一種藥物，如女性月經期來臨時可加用乙酰唑胺。（3）可聯(lián)合使用兩種不同機制的藥物，如苯妥英鈉+苯巴比妥，苯妥英鈉+氯硝西泮（>6歲

2mg/d，成人4-6mg/d，分3-4次服）（4）監(jiān)測有效藥物濃度（苯妥英鈉以10-25μg/ml為宜），停藥時均緩慢減量（>3個月）。癲癇持續(xù)狀態(tài)用藥：地西泮10-20mg緩慢靜推，抽搐終止后，用苯巴比妥0.2mg肌注，1次/8-12小時，清醒后改為以上適當藥物口服。精神癥狀有精神分裂癥和狂躁癥者，可用奮乃靜2-4mg，1-3次/d，常規(guī)加用安坦（2mg，2次/d）對抗錐體外系癥狀。有精神刺激因素者可用抗焦慮藥如羅拉，0.5mg，3次/d，或氯硝西泮2mg，3次/d。NPSLE的治療細則（2）：劉湘源主編：圖表式風濕病學，2013原則說明三.正確處理合并癥

腦水腫有高熱者，積極物理降溫，必要時可應用退熱藥應用甘露醇脫水降壓（可去除氧自由基而保護腦組織），但若腎臟損害嚴重，則用呋塞米加50%葡萄糖代替甘露醇，1次/6-8小時，靜推。改變糖皮質激素劑型，用Dex代替MP沖擊（前者緩解腦水腫作用較強）

感染強有力的抗生素抗感染，注意真菌和厭氧菌感染消化系應急性潰瘍應用組胺H2受體阻滯劑如西米替丁，質子泵抑制劑如奧美拉唑及胃粘膜保護劑如鉍劑等。血栓形成積極抗凝如用低分子肝素和/或華法林，用阿斯匹林抗血小板治療。NPSLE的治療細則（3）：劉湘源主編：圖表式風濕病學，2013Bertsias

GK,etal.

AnnRheumDis,2010;69:2074–2082

建議內容證據(jù)水平推薦等級評分1神經精神事件可以出現(xiàn)在SLE診斷之前、同時或之后，但(50%-60%)發(fā)生在SLE診斷后的第1年，40-50%發(fā)生在疾病活動期。2B8.22累積發(fā)病率：常見(5%~15%)表現(xiàn)包括：腦血管病和癲癇；相對少見(1%~5%)：嚴重認知功能障礙、嚴重抑郁、急性精神錯亂狀態(tài)(ACS)和周圍神經異常；罕見(<1%)：精神異常、脊髓炎、舞蹈病、顱神經病變和無菌性腦膜炎。2B8.43高危因素(≥5倍)：SLE疾病活動度，既往嚴重NPSLE表現(xiàn)(尤其是認知功能障礙和癲癇)和APLA陽性(特別是腦血管病、癲癇和舞蹈病)等。2B9.14SLE患者出現(xiàn)新的無法解釋的神經精神癥狀或體征時，首選的診斷方法應該與非狼瘡患者表現(xiàn)的同樣癥狀是相似的。2D9.75依據(jù)神經精神表現(xiàn)的類型，檢查應包括腰椎穿刺和腦脊液檢查(首先除外中樞神經系統(tǒng)感染)、腦電圖、認知功能的神經精神評估、神經傳導速度(NCS)和MRI評價大腦的結構和功能。2D9.8EULAR關于NPSLE的總體治療建議Bertsias

GK,etal.

AnnRheumDis,2010;69:2074–2082

建議內容證據(jù)水平推薦等級評分6推薦的MRI檢查(腦和脊髓)包括普通MRI序列(T1/T2、FLAIR)、DWI（彌散加權成像）和增強T1序列。1A9.47糖皮質激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療：除外非SLE相關病因,以急性精神異常狀態(tài)、無菌性腦膜炎、脊髓炎、顱神經和周圍神經病變及精神異常免疫/炎癥過程為表現(xiàn)的NPSLE應加用激素和免疫抑制劑治療。1A9.18抗血小板/抗凝治療:APLA相關的表現(xiàn)(特別是血栓性腦血管病)2

B9.69抗血小板治療：APLA持續(xù)、中到高滴度陽性的SLE患者的一級預防用藥2D8.810對癥治療(抗痙攣藥、抗抑郁藥)和加重因素的治療(如

感染、高血壓和代謝異常)3D9.8Bertsias

GK,etal.

AnnRheumDis,2010;69:2074–2082EULAR關于NPSLE的總體治療建議

建議內容證據(jù)水平推薦等級評分1

腦血管病(1)動脈粥樣硬化性/血栓性/栓塞腦血管病常見，出血性腦卒中罕見，血

管炎性腦卒中很罕見。因此，免疫抑制劑并非必需。(2)出現(xiàn)卒中且符合抗磷脂綜合征診斷的患者應長期抗凝治療作為卒中復發(fā)的二級預防。22BC9.19.42認知功能障礙(1)輕中度認知功能障礙常見，嚴重認知功能減退導致功能損害相對少

見，應與神經精神科醫(yī)生合作進行神經精神檢測確診。(2)控制SLE和非SLE相關因素及心理-教育支持可以阻止認知功能進一步惡化。僅少數(shù)患者出現(xiàn)進行性認知功能減退。22BC9.39.23癲癇(1)SLE患者單次癲癇發(fā)作常見且與疾病活動度相關。反復癲癇發(fā)作概率與健康人群相當。(2)診斷性檢查目的是除外腦結構疾病、炎癥或代謝異常,檢查手段包括MRI和腦電圖。(3)對于無疾病活動的患者,免疫抑制劑治療不是阻止反復發(fā)作或控制復發(fā)的手段。(4)MRI無抽搐相關病灶且腦電圖無明確癇性異常時,單次癲癇發(fā)作后暫不給予抗癲癇藥物(AED)治療，反復癲癇發(fā)作應給予長期抗癲癇藥物治療。(5)APLA陽性患者應加用抗凝治療。22333BDDDD8.49.59.39.08.4EULAR關于特殊類型的NPSLE的治療建議Bertsias

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AnnRheumDis,2010;69:2074–2082

建議內容證據(jù)水平推薦等級評分4運動功能異常(舞蹈病)(1)癥狀持續(xù)存在者應給予對癥(多巴胺拮抗劑)治療,APLA陽性患者應加用抗血小板治療。(2)疾病活動和(或)血栓表現(xiàn)的嚴重病例應給予激素/免疫抑制劑和(或)抗凝治療。33DD8.99.05急性精神錯亂狀態(tài)（ACS）(1)應行腰椎穿刺腦脊液檢查及MRI除外非SLE病因,特別是感染。(2)嚴重病例應給予激素及免疫抑制劑治療。33DD9.69.06

嚴重抑郁和精神異常(1)單純因SLE導致嚴重抑郁相對少見，精神異常罕見，可發(fā)生激素誘導的精神異常但非常罕見。(2)血清學指標或頭顱影像學檢査對嚴重抑郁并無診斷價值。(3)SLE相關的精神異常,特別是在疾病活動期，可給予激素及免疫抑制劑治療。223BB

D9.18.78.8Bertsias

GK,etal.

AnnRheumDis,2010;69:2074–2082EULAR關于特殊類型的NPSLE的治療建議

建議內容證據(jù)水平推薦等級評分7脊髓病變(1)診斷性檢查包括增強MRI和腦脊液檢查。(2)盡早(越