第五章藥物的臨床研究

藥理學(xué)教研室新華·那比主要內(nèi)容：1、藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范2、藥品的臨床試驗(yàn)3、藥物的生物等效性試驗(yàn)3

一種新藥通過動物試驗(yàn)證實(shí)了安全有效，并不等于在人體安全有效。

反應(yīng)停（thalidomide）新生兒短肢畸形

（鎮(zhèn)吐）（萬例以上畸形兒）心得寧眼—粘膜—皮膚綜合癥

（竇性心動過速）（20萬例后證實(shí)）碘氯羥奎視神經(jīng)與末梢神經(jīng)

（治療阿米巴病）病變綜合癥4動物實(shí)驗(yàn)只能發(fā)現(xiàn)1/3-2/3的人體不良反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)不易觀察的不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、失眠、嗜睡、憂郁、眩暈、敏感、惡心、上腹不適、胃灼熱、腹脹、耳鳴、夜尿、僵硬、皮疹、皮炎、蕁麻疹等(主觀的）等一個新藥的最終確定上市，最終取決于來源于人的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)5新藥概念藥品（Drug）指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)”。新藥研究有二個過程：臨床前研究和臨床研究。6

新藥概念新藥（NewDrug）《藥品管理法》：未曾在中境內(nèi)上市銷售的藥品。《新藥審批辦法》：已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑的藥品亦按新藥管理。

71.藥學(xué)研究：藥物理化性質(zhì)、純度、劑型、穩(wěn)定性及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)申請生產(chǎn)和試生產(chǎn)

3.臨床試驗(yàn)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）2.藥理學(xué)、毒理學(xué)及動物藥代動力學(xué)申請臨床研究新藥開發(fā)的三個階段：8新藥研究遵循原則《藥物非臨床質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

（GoodClinicalPractice,GCP）是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。包括：方案設(shè)計、組織實(shí)施、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄。目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗(yàn)。在藥物研究開發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別。生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性GCP的核心：1、充分保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全。

（倫理性）2、試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正、結(jié)果科學(xué)

可靠。（科學(xué)性）一、藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

（GoodClinicalPractice,GCP）GCP的形成背景和發(fā)展（一）違背受試人員意愿進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)1二戰(zhàn)期間日、德以中國人和猶太人為對象進(jìn)行細(xì)菌毒性和化學(xué)毒劑實(shí)驗(yàn)。2美國對居民進(jìn)行放射性同位素實(shí)驗(yàn)3將老人、兒童、精神失常者、貧困黑人、囚犯作為藥物受試對象。（二）藥物引起的藥害事件，性質(zhì)嚴(yán)重甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西?。耗I損害、溶血，死亡500人二碘二乙基錫：神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙基腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人人體醫(yī)學(xué)研究主要目的

改進(jìn)疾病的預(yù)防、診斷和治療方法研究已被證實(shí)的最好的預(yù)防、診斷和治療方法檢驗(yàn)這些方法的有效性、效率、可行性和質(zhì)量提高對疾病病因?qū)W和發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識紐倫堡法典第二次世界大戰(zhàn)時，德國納粹分子借用科學(xué)實(shí)驗(yàn)和優(yōu)生之名，用人體實(shí)驗(yàn)殺死了600萬猶太人、戰(zhàn)俘及其他無辜者，這些人被納粹統(tǒng)稱為'沒有價值的生命'。主持這次慘無人道實(shí)驗(yàn)的，除納粹黨官員外，還有許多醫(yī)學(xué)教授和高級專家。德國戰(zhàn)敗后，這些為首分子被作為戰(zhàn)犯交紐倫堡國際軍事法庭審判，其中有23名醫(yī)學(xué)方面的戰(zhàn)犯。同時，紐倫堡法庭還制定了人體實(shí)驗(yàn)的基本原則，作為國際上進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)的行為規(guī)范，即《紐倫堡法典》，并于1946年公布于世。赫爾辛基宣言：

★公正★

尊重人格★

力求使受試者最大程度受益和盡可能

避免傷害

1964年世界醫(yī)學(xué)大會發(fā)表赫爾辛基宣言FDA提出簽署知情同意書80年代加拿大、歐共體、澳大利亞和日本制定并頒布GCP1998年中國衛(wèi)生部制定頒布GCP試行，國家藥品監(jiān)督管理局修訂后，1999正式實(shí)施。1、臨床試驗(yàn)必須遵循倫理原則，符合《赫爾辛基宣言》、GCP及遵守藥品管理的法規(guī)法則。2、在試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的危害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。GCP的基本原則（八條）：3、受試者的權(quán)益、安全應(yīng)受到最大程度的保護(hù)。保護(hù)受試者的隱私權(quán)。4、進(jìn)行藥品臨床試驗(yàn)必須有充分的臨床前和臨床資料作為科學(xué)依據(jù)。5、臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。6、臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該方案必須經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。（權(quán)衡利弊）GCP的基本原則：7、研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力。8、所有臨床試驗(yàn)文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。歸納起來

保護(hù)受試者保證科學(xué)性GCP的基本原則：中國GCP的要點(diǎn)一、藥物臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件二、受試者的權(quán)益保障三、藥物臨床試驗(yàn)方案四、研究者的職能五、申辦者的職能六、記錄與總結(jié)報告七、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析一、藥物臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件1確立立項(xiàng)依據(jù)2臨床試驗(yàn)用藥3藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)二、受試者的權(quán)益保障倫理委員會與知情同意書是保障1知情同意書的內(nèi)容2倫理委員會的組成及職能成員組成：1、醫(yī)學(xué)專業(yè)人員2、法律專家3、非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織職責(zé)：核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。保障：該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。倫理委員會倫理委員會應(yīng)接到申請后盡快開會，審閱討論、簽發(fā)書面意見，并附上出席會議委員名單、其專業(yè)及本人簽名。批文上應(yīng)附方案號及審閱文件。倫理委員會意見：

同意不同意作需要的修正后同意終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)倫理委員會職責(zé)倫理委員會職責(zé)

赫爾辛基宣言倫理委員會保護(hù)受試者的權(quán)益和安全知情同意書獲得知情同意書是研究者的責(zé)任。研究者應(yīng)遵從注冊法規(guī)、GCP、赫爾辛基宣言，在受試者試驗(yàn)開始前獲得知情同意書。知情同意書應(yīng)獲得倫理委員會的書面批準(zhǔn)。當(dāng)任何新方案變更或影響受試者決定的信息，均需修訂。修訂版知情同意書應(yīng)經(jīng)倫理委員會書面批準(zhǔn)。應(yīng)通知受試者，并有記錄。知情同意書（1）受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，有權(quán)隨時退出試驗(yàn)而不會遭到歧視和報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響。提供給受試者的費(fèi)用要適當(dāng)。（能接受的價格，太高、太低都不好）必須讓受試者了解到，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個人資料均屬保密。倫理委員會、SDA和申辦者的工作需要時，按規(guī)定可以查閱受試者的資料。知情同意書（2）告知試驗(yàn)?zāi)康?、過程與期限、檢查操作、受試者可能的受益和可能發(fā)生的風(fēng)險，可能被分配到試驗(yàn)的不同組別。試驗(yàn)期間，受試者可隨時了解與其有關(guān)的信息資料。在獲得知情同意書前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代理人足夠的時間了解試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，并有機(jī)會獲得對試驗(yàn)質(zhì)疑的滿意回答。知情同意書（3）知情同意的過程應(yīng)采用受試者或其法定代理人能理解的語言和文字（不能用專業(yè)術(shù)語）。如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害，受試者可以獲得治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU補(bǔ)償。由受試者本人或其法定代理人在知情同意書上簽署姓名和時間，執(zhí)行知情同意過程的研究者亦應(yīng)簽署姓名和時間。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用藥的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意知情同意書（4）受試者或其法定代理人均無閱讀能力時，整個過程需一名見證人在場，經(jīng)過仔細(xì)解釋知情同意書后，受試者親自簽字，不能代簽，見證人簽署姓名和時間。對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意，研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時，則這些患者也可以進(jìn)入試驗(yàn)。同時應(yīng)由其法定監(jiān)護(hù)人簽署姓名和時間。知情同意書（5）三、藥物臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)由研究者與申辦者共同商定并簽字，倫理委員會審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，不得任意改動若需修改，共同修訂方案后再次要求倫理委員會審批后實(shí)施。與臨床試驗(yàn)相關(guān)的部門有：

申辦者

研究者

倫理委員會SFDA/SDA

受試者1、主要研究者的資格：

1）相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)職務(wù)和合法的行醫(yī)資格。2）具有試驗(yàn)方案中要求的專業(yè)知識經(jīng)驗(yàn)或得到有經(jīng)驗(yàn)的研究者指導(dǎo)。3）熟悉受試藥物的藥理學(xué)與毒理學(xué)特性4）所在醫(yī)院具有充足的人力和設(shè)備（有好的團(tuán)隊）5）熟悉GCP、遵守國家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。（四）、研究者的職責(zé)(二十條)研究者的職責(zé)2、與申辦者共同簽署臨床試驗(yàn)方案，并嚴(yán)格按方案和本規(guī)定執(zhí)行。3、研究者應(yīng)獲得倫理委員會的書面批準(zhǔn)。4、有良好醫(yī)療設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。5、獲得臨床研究批準(zhǔn)，保證在規(guī)定時間內(nèi)完成臨床實(shí)驗(yàn)。研究者的職責(zé)6、確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（確定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。尤其是排除標(biāo)準(zhǔn)不能漏）7、如方案不符合客觀規(guī)律則進(jìn)行修訂，但修訂后的方案必須經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行。8、了解并熟悉試驗(yàn)用藥的性質(zhì)、作用、療效和安全性。9、確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知試驗(yàn)相關(guān)信息。研究者的職責(zé)10、應(yīng)向受試者說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并獲得知情同意書。11、負(fù)責(zé)作出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者出現(xiàn)的不良事件得到適當(dāng)?shù)闹委煛?2、保證受試者安全，及時報告嚴(yán)重不良事件，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。（區(qū)別不良事件和藥品不良反應(yīng)）研究者的職責(zé)13、在試驗(yàn)文件上簽名，以確保將數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、及時、合法地記錄在病例報告表（CRF）中。14、CRF的任何信息均有原始資料支持。15、任何改動，均有日期、簽名和解釋。16、相關(guān)文件避免損毀，需保存上市后5年。17、接受申辦者派遣的監(jiān)查員和稽查員的監(jiān)查及藥品監(jiān)督部門的稽查和視察。18、與申辦者商定有關(guān)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，并在合同中寫明。19、試驗(yàn)完成后，必須寫出總結(jié)報告，簽名并注明日期送申辦者。20、提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和國家藥品監(jiān)督管理局，并闡明理由。研究者的職責(zé)定義：發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對該試驗(yàn)的啟動、管理、財務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)和組織。五、申辦者的職責(zé)1、負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。2、選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。3、提供研究者手冊，內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)、臨床資料和數(shù)據(jù)（以前的和進(jìn)行的）。4、獲得SDA臨床試驗(yàn)和倫理委員會批文后開始試驗(yàn)。申辦者的職責(zé)5、與研究者共同設(shè)計方案，簽署雙方同意的試驗(yàn)方案及合同。6、提供試驗(yàn)用藥。7、指派監(jiān)查員，監(jiān)督試驗(yàn)的進(jìn)行。8、建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系。9、與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥品的臨床試驗(yàn)的其它研究者通報不良事件。申辦者的職責(zé)10、對臨床試驗(yàn)中發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者提供保險，承擔(dān)治療的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，也應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但醫(yī)療事故所致者除外。11、提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知研究者、倫理委員會和SDA，并說明理由。12、研究者不遵循方案或有關(guān)法規(guī)，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加試驗(yàn)并向SDA報告。申辦者的職責(zé)文件記錄非常重要，沒有記錄=沒有做但耗時耗力，因此，記錄需要人力和團(tuán)隊（六）記錄與總結(jié)報告1臨床試驗(yàn)的記錄2CRF主要內(nèi)容3臨床試驗(yàn)的總結(jié)報告4檔案管理（六）記錄與總結(jié)報告2CRF的主要內(nèi)容：

（1）篩選表：入選者（2）受試者的一般資料表（3）健康評價調(diào)查表、療效評價表、化驗(yàn)結(jié)果記錄表和不良事件記錄表（4）嚴(yán)重不良事件記錄表（5）藥物發(fā)放和回收記錄表（6）實(shí)驗(yàn)結(jié)束后的評價表（七）數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析1數(shù)據(jù)管理2統(tǒng)計分析（八）多中心臨床試驗(yàn)按同一試驗(yàn)方案在不同臨床單位同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。主要研究者為多中心臨床試驗(yàn)的總負(fù)責(zé)人共同制定藥物臨床試驗(yàn)方案培訓(xùn)試驗(yàn)人員定期檢查工作進(jìn)度與質(zhì)量同期同序管理，統(tǒng)一質(zhì)量控制發(fā)揮監(jiān)督員的職責(zé)1.申辦者和／或研究者對GCP缺少了解，不遵照GCP要求進(jìn)行設(shè)計和研究。2.無或未取得知情同意書3.未經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)即開始臨床試驗(yàn)4.缺乏臨床試驗(yàn)統(tǒng)計專業(yè)人員5.方案中無試驗(yàn)樣本量計算依據(jù)6.不遵守隨機(jī)化原則和盲法要求7.臨床試驗(yàn)藥品無發(fā)放、回收，銷毀記錄8.出現(xiàn)失訪和中途退出者時隨意增補(bǔ)受試者9.不遵守試驗(yàn)方案10.記錄不準(zhǔn)確、缺失或隨意涂改，不能提供所需的原始文獻(xiàn)11.修改試驗(yàn)方案未獲倫理委員會批準(zhǔn)或未通知試驗(yàn)各方12.缺乏臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制機(jī)制13.無臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)14.試驗(yàn)結(jié)束后有關(guān)文件和原始資料不及時歸檔15.研究資料沒有價值16.試驗(yàn)地不合法17.臨床研究涉嫌違規(guī)臨床試驗(yàn)中存在的主要問題處理原則不批準(zhǔn)或延遲批準(zhǔn)已批準(zhǔn)品種撤消文號對研究者/申辦者加以限制取消研究資格拒絕申請的理由：

缺乏資料

產(chǎn)品質(zhì)量不足

安全危害

方案設(shè)計欠科學(xué)

不倫理

促銷目的臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制——SOP臨床試驗(yàn)SOP的實(shí)施——Monitor臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證——Audit臨床試驗(yàn)的監(jiān)督檢查——Inspection標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的制定應(yīng)有詳細(xì)的操作步驟參試人員應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的SOP的培訓(xùn)試驗(yàn)實(shí)施過程應(yīng)檢查SOP的執(zhí)行對不適用的SOP應(yīng)進(jìn)行修改或補(bǔ)充臨床試驗(yàn)流程圖計劃階段撰寫方案摘要

選擇研究者撰寫及完善方案/病例報告表

試驗(yàn)前訪視倫理委員會批文/SDA批文

試驗(yàn)藥物供應(yīng)啟動訪視

試驗(yàn)中訪視試驗(yàn)結(jié)束訪視

收集病例報告表CRF

數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)質(zhì)疑統(tǒng)計分析終版報告第二節(jié)藥物的臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)（n=20-30例，健康志愿者或病人）初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。1、耐受性試驗(yàn)Tolerance2、藥代動力學(xué)Pharmacokinetics3、生物利用度和生物等效性Bioavailibility/BioequivalenceI期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組確定最小初試劑量：同類藥物臨床治療量1/10；

敏感動物L(fēng)D50的1/600或最小有效量1/60

最大耐受量的1/5—1/3確定最大試驗(yàn)劑量：

同類藥臨床單次治療量

動物長毒引起功能損害劑量的1/10

參考國外文獻(xiàn)臨床最大治療量藥動學(xué)研究單次給藥的藥動學(xué)研究多次給藥的藥動學(xué)研究口服制劑則考慮進(jìn)食對吸收的影響人體內(nèi)外藥物血漿蛋白結(jié)合率藥物代謝途徑及有無活性代謝產(chǎn)物II期臨床試驗(yàn)

PhaseIIClinicalTrial為治療作用初步評價階段。其目的：初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)的目的確定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對照組比較有多大治療價值通過試驗(yàn)確定適應(yīng)癥找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等對本品有何不良反應(yīng)及危險性做出評價并提供防治方法如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)1．新藥臨床試驗(yàn)必須有我國藥政管理當(dāng)局（國家食品藥品監(jiān)督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICH－GCP）。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計的原則與方法。5．制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。II期臨床試驗(yàn)設(shè)計的原則代表性重復(fù)性隨機(jī)性合理性

4R原則II期臨床試驗(yàn)設(shè)計1對照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)2隨機(jī)化設(shè)計(randomization)3盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)4藥物編盲與盲底保存5應(yīng)急信件與緊急揭盲6揭盲規(guī)定7安慰劑(placebo)8病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteriaandexclusioncriteria)9藥效評定標(biāo)準(zhǔn)(assessmentofresponses)10病人依存性(patientcompliance)11安全性評估12觀察指標(biāo)13假設(shè)檢驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？用統(tǒng)計學(xué)的無效假設(shè)（Nullhypothesis）來分析先假定A與B并無差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。假陽性誤差——I類誤差，用值表示當(dāng)=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。臨床研究病例數(shù)的估計(1)2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：I期臨床試驗(yàn)：20至30例。II期臨床試驗(yàn)：100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100對（即試驗(yàn)藥與對照藥各100例）。III期臨床試驗(yàn)：300例?？稍囼?yàn)組與對照組各100例（100對），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開放試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：2000例，開放試驗(yàn)。臨床研究病例數(shù)的的估計(2)2.根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計學(xué)要求，估計試驗(yàn)例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10,1-=0.90）臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例數(shù)n=假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578則n=對照藥的選擇陽性對照藥臨床試驗(yàn)對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。安慰劑(placebo)1.安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)

(1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性2.安慰劑在藥物評價中的作用

(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性(2)監(jiān)測臨床試驗(yàn)中，測試方法的靈敏度、可靠性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化使用安慰劑對照的注意事項(xiàng)1.應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。2.試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。3.在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。4.參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)知識。隨機(jī)化（Randomization)

隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗(yàn)對象均勻分配到各試驗(yàn)組。常用的隨機(jī)方法有：擲幣法隨機(jī)數(shù)字法區(qū)組隨機(jī)化--采用區(qū)組隨機(jī)表盲法試驗(yàn)（BlindTrialTechnique）單盲法試驗(yàn)SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn)Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號。2.編隨機(jī)表

盲底分別2個信封，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報告表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號（病人序