第六章實驗流行病學(xué)研究第一節(jié)概述第二節(jié)臨床試驗第三節(jié)現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第四節(jié)研究的優(yōu)缺點和注意事項第五節(jié)研究實例目錄

實驗流行病學(xué)設(shè)計要點和評價實驗效果的主要指標(biāo)

實驗流行病學(xué)的特點

實驗流行病學(xué)的概念、主要類型和優(yōu)缺點

掌握熟悉了解

創(chuàng)新是一個民族進步的靈魂，是一個國家興旺發(fā)達的不竭動力，也是中華民族最深沉的民族稟賦。

——2013年10月21日，習(xí)近平在歐美同學(xué)會成立一百周年慶祝大會上的講話第一節(jié)概述觀察：在不干預(yù)、自然的情況下認(rèn)識自然現(xiàn)象的本來面目，描述現(xiàn)狀，分析規(guī)律；實驗：是指在研究者的控制下，對研究對象人為施加或去除某種因素或干預(yù)措施，進一步觀察研究對象發(fā)生的改變，由此評價這些人為措施的效果。流行病學(xué)研究方法觀察性流行病學(xué)實驗性流行病學(xué)

實驗流行病學(xué)研究是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤觀察處理因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。前瞻01干預(yù)02隨機03對照04臨床試驗：通常用來對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗和評價?，F(xiàn)場試驗：以尚未患病的人作為研究對象，研究某種藥物或治療方法的效果。社區(qū)試驗：常用于對某種預(yù)防措施或方法進行考核或評價。第二節(jié)臨床試驗（clinicaltrial）

簡稱隨機對照試驗或隨機臨床試驗(RCT)，強調(diào)以病人個體為單位進行試驗分組和施加干預(yù)措施，病人可以是住院和未住院的病人。通常用來對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗和評價。其原理模式如圖所示：研究對象（病人）隨機分組實驗組對照組有效應(yīng)無效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行多為治療性試驗研究對象應(yīng)盡可能在基線特征方面一致隨機分配治療措施,并盡可能做到分配方案的隱藏。對分配的治療不依從,應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因盡可能采用盲法如果對于所研究的疾病沒有接受的療法,可以應(yīng)用安慰劑作為比較。I期通過耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究，以確定新藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、代謝和排除的規(guī)律。II期在一小部分特定病例中，在有對照的情況下進行嚴(yán)密的隨機盲法臨床試驗，以進一步確定此藥的安全性與有效性。III期在更多數(shù)量的病例中進行,是隨機化多中心臨床試驗。目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量。IV期上市后監(jiān)測，進一步觀察療效，監(jiān)測副作用。臨床試驗的設(shè)計和實施選擇依從性好的人群選擇能將試驗堅持到底的人群選擇干預(yù)對其無害的人群選擇預(yù)期發(fā)病率較高的人群選擇對干預(yù)措施有效的人群01實驗組和對照組結(jié)局事件指標(biāo)的數(shù)值差異大小02顯著性水平03把握度（power）04單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗05研究對象分組數(shù)量樣本量大小的計算（1）計數(shù)資料樣本量大小的計算（2）計量資料（一）設(shè)立對照的必要性設(shè)立對照的意義1.通過對照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異2.可排除被試因素以外其它因素對實驗結(jié)局的影響影響干預(yù)結(jié)局的因素1.不能預(yù)知的結(jié)局2.向均數(shù)回歸3.霍桑效應(yīng)4.安慰劑效應(yīng)5.潛在的未知因素的影響（二）對照類型1.標(biāo)準(zhǔn)療法對照（有效對照）2.安慰劑對照3.平行對照4.交叉對照5.其他：自身對照1.簡單隨機分組

研究對象以個體為單位用擲硬幣、抽簽、隨機數(shù)字表等方法進行分組。1.簡單隨機分組例如要把10個病人隨機分成A、B兩組，并希望兩組人數(shù)相等。2.區(qū)組隨機分組

將條件相近的一組受試對象（如年齡、性別、病情相近）作為一個區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)的研究對象數(shù)量相等，然后應(yīng)用單純隨機分配方法將每個區(qū)組內(nèi)的研究對象進行分組。3.分層隨機分組

按研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些重要因素（如年齡、性別、病程、病情等）先進行分層，然后在每一層進行簡單隨機分組，最后再合并成實驗組和對照組?？傮w層層層4.整群隨機分組

按社區(qū)或團體分配，即以一個家庭、一個學(xué)校、一個醫(yī)院、一個村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組。隨機分組的注意事項①隨機數(shù)字的分配必須在確定納入一個病人后才能進行②隨機分配方案必須隱匿③一個病人隨機數(shù)字的分配必須一次完成，一旦確定絕對不能更換④一個病人的分組時間應(yīng)盡可能接近其治療開始時間概念：指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗結(jié)果。目的：減少研究對象和研究者主觀因素的影響從而控制信息偏倚。根據(jù)盲法程度過去常分為單盲、雙盲和三盲。單盲：只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。單盲雙盲：研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。雙盲三盲：不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚。三盲開放試驗開放試驗：研究對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況，試驗公開進行。

目前臨床試驗中認(rèn)為盲法至少分為如下四個層次：負(fù)責(zé)分配病人到治療組的人不知道病人接受什么治療，才不會依照自己的意愿而是按順序?qū)⒉∪诉x入試驗。病人本身不知道自己接受什么治療，才不會改變自己的依從性或?qū)ΠY狀的報告。在研究中照顧病人的醫(yī)師不知道每個病人接受什么治療，才不會對他們作不同的處理。研究實施者在評價結(jié)果時無法區(qū)別誰是治療組，這樣才不會影響測量。資料的收集、整理與分析基線資料隨訪資料結(jié)局資料研究對象的基本人口特征、結(jié)局指標(biāo)的基線水平、其他可能影響研究結(jié)果的因素等干預(yù)措施的執(zhí)行狀況；有關(guān)影響因素的結(jié)局；結(jié)局變量（一）排除

指隨機分組前研究對象因各種原因沒有被納入。（二）退出

指研究對象在隨機分配后從實驗組或?qū)φ战M退出。退出的原因：①不合格的研究對象；

②不依從的研究對象；

③失訪

（一）意向治療分析（ITT）

首次應(yīng)用是在1961年，是指所有病人被隨機分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結(jié)果分析。目的在于避免選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。RCT分組框架圖由圖可見，試驗結(jié)束時將有四組病人。ITT是比較①+②組和③+④組。（二）統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集1.FAS集

基于意向性原則，全部隨機化的受試者都應(yīng)該納入分析，稱作全分析集。2.PPS集

基于符合方案原則，全部隨機化的受試者中，完全按方案設(shè)計進行研究的那一部分才能納入分析，稱作符合方案集。3.SAS集

對于安全性分析，不使用意向性原則和符合方案原則，而是“暴露”原則，即所有至少使用過一劑研究藥物的受試者，都必須觀察安全性指標(biāo)，由此形成安全性分析集。1.評價治療措施效果的主要指標(biāo)

2.評價預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)

第三節(jié)現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗

現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗均是以自然人群人作為研究對象、在現(xiàn)場環(huán)境下進行的干預(yù)研究，但前者接受干預(yù)措施的基本單位是個人，后者接受干預(yù)措施的基本單位是整個社區(qū)，或某一人群的各個亞人群。（1）評價疫苗或藥物預(yù)防疾病的效果。（2）評價病因和危險因素（3）評價衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實踐的質(zhì)量隨機對照試驗：以個體為干預(yù)單位的隨機分組的現(xiàn)場試驗。現(xiàn)場隨機對照試驗設(shè)計基本原則同臨床試驗。群組隨機對照試驗：采用以群組為單位隨機分組的試驗研究方法。適用于一些行為或環(huán)境暴露的干預(yù)研究。設(shè)計、分析比個體隨機對照試驗復(fù)雜。類試驗保護率(Protectiverate,PR)效果指數(shù)(Indexofeffectiveness,IE)抗體陽性率(antibodypositiveconversionrate)研究對象：尚未患病的人研究目的：用于預(yù)防接種、藥物預(yù)防等措施的效果評價研究設(shè)計：研究對象（未患病者）隨機分組實驗組對照組有效應(yīng)無效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)研究對象通常為非病人；研究地點為社區(qū)、學(xué)校、工廠等現(xiàn)場；多為預(yù)防性試驗；通常需要較多的研究對象；需以個體為單位隨機分配措施;對分配的措施的不依從，應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因;盡可能應(yīng)用盲法。研究