積極探索中藥注射劑安全性研究演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)（優(yōu)選）積極探索中藥注射劑安全性研究當(dāng)前第2頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)主要內(nèi)容研究背景研究方法研究結(jié)果結(jié)論展望當(dāng)前第3頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景---藥品不良事件的危害“磺胺酏劑”在美國(guó)導(dǎo)致百余兒童死亡“反應(yīng)?！睂?dǎo)致近萬(wàn)名海豹樣畸形兒出生

2005年美國(guó)默克制藥公司的“萬(wàn)絡(luò)”撤市，造成直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)十億美元當(dāng)前第4頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景--藥品不良事件的危害齊二藥欣弗甲氨蝶呤當(dāng)前第5頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景—中藥注射劑以口服為主要形式的中藥在我國(guó)臨床使用已有上千年的歷史。過(guò)去一向被認(rèn)為是使用安全、不良反應(yīng)少的藥物，隨著中藥應(yīng)用研究的逐漸深入，新劑型、新品種的不斷出現(xiàn)，加上臨床中西藥物合用現(xiàn)象的增多，藥物不良反應(yīng)乃至藥源性疾病的發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)當(dāng)前第6頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景—中藥注射劑目前我國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑有120多種，70余種被分別載入《中國(guó)藥典》和《部頒標(biāo)準(zhǔn)》，生產(chǎn)中藥注射劑的企業(yè)近400家中藥注射劑是中藥劑型現(xiàn)代化發(fā)展的代表，但同時(shí)也是眾多中藥劑型中安全性最小的一種，由中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)也越來(lái)越多，甚至造成嚴(yán)重、致死的不良反應(yīng)當(dāng)前第7頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景—中藥注射劑從2001年11月到2007年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共發(fā)布12期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，有10種中成藥因發(fā)生不良反應(yīng)被通報(bào)其中中藥注射劑就有8種，包括：清開(kāi)靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚(yú)腥草注射液和蓮必治注射液。當(dāng)前第8頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景—ADR監(jiān)測(cè)目前，志愿報(bào)告體系（spontaneousreportsystem,SRS）是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的基本方式，它是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)。該體系監(jiān)測(cè)范圍廣，包括了所有上市后藥物，各種類型的不良反應(yīng)（主要是A型、B型）等優(yōu)點(diǎn)。但在未知的ADE因果關(guān)系評(píng)估方面存在著不確定性、漏報(bào)等問(wèn)題，并且難以定量分析，無(wú)法計(jì)算藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率，數(shù)據(jù)也有不確定性。當(dāng)前第9頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)（hospitalintensivemonitoring,HIM）是指在一定時(shí)間（數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某一醫(yī)院、幾個(gè)醫(yī)院或某一地區(qū)）詳細(xì)登記藥物和藥品不良反應(yīng)發(fā)生的情況即把監(jiān)測(cè)范圍內(nèi)的所有資料都詳細(xì)記錄，以此研究藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。當(dāng)前第10頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)（hospitalintensivemonitoring,HIM）根據(jù)研究目的分為病人源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented），前者是以患者為線索，了解用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生情況；后者是以藥物為線索對(duì)一種或幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。根據(jù)資料收集的方法不同，可分為前瞻性和回顧性。當(dāng)前第11頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)（hospitalintensivemonitoring,HIM）通過(guò)對(duì)資料的收集和整理，可以對(duì)藥品不良反應(yīng)全貌有所了解。如ADR出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度、累及器官、發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸。該方法的優(yōu)點(diǎn)是資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，能夠計(jì)算出ADR的相對(duì)發(fā)生率，并可對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。當(dāng)前第12頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液為江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的中藥注射劑。其主要成份為：青蒿、金銀花、梔子。功能主治為清熱，疏風(fēng)，解毒。用于上呼吸道感染（外感風(fēng)熱證）所致的高熱、咽喉腫痛、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥。當(dāng)前第13頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液II期臨床試驗(yàn)研究安全性監(jiān)測(cè)表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組均未見(jiàn)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變，與藥品無(wú)關(guān)的正常轉(zhuǎn)異常率比較，各項(xiàng)各組間均無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；臨床上未見(jiàn)明顯的毒副反應(yīng)癥狀。當(dāng)前第14頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液III期臨床試驗(yàn)的安全性結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組均未見(jiàn)有與藥物有關(guān)的臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變，試驗(yàn)組臨床上未見(jiàn)明顯的毒副作用和不良反應(yīng)癥狀。當(dāng)前第15頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液上市前研究的種種局限性大規(guī)模人群使用后該藥的有效性和安全性方面的資料不夠全面，特別是藥品的安全性數(shù)據(jù)方面。當(dāng)前第16頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究的目的和意義考察熱毒寧在上市后大規(guī)模人群使用時(shí)的療效和安全性，分析導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的影響因素嘗試政府部門(mén)與企業(yè)合作的新模式，探討藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法當(dāng)前第17頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究方法監(jiān)測(cè)方法：藥物源性（drug-oriented）前瞻性集中監(jiān)測(cè)樣本量：10000份監(jiān)測(cè)時(shí)間：2007年4月1日至7月31日監(jiān)測(cè)對(duì)象：江蘇省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中所有使用熱毒寧的患者當(dāng)前第18頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究方法所有數(shù)據(jù)采用EpiData2.0，雙份獨(dú)立輸入，核對(duì)無(wú)誤后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)分析采用統(tǒng)計(jì)分析軟件編程計(jì)算。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-sidetest)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義，可信區(qū)間采用95%的可信度。當(dāng)前第19頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—一般情況2007年4月-7月監(jiān)測(cè)期間，江蘇省共有46家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與集中監(jiān)測(cè)，回收觀察表12427份。剔除不合格的觀察表720份（觀察表中缺少患者年齡、性別、診斷、用藥劑量、原患疾病等重要信息），納入統(tǒng)計(jì)分析共計(jì)11707份。當(dāng)前第20頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—一般情況46家醫(yī)院省市級(jí)20家區(qū)縣級(jí)22家鄉(xiāng)鎮(zhèn)級(jí)4家綜合性醫(yī)院33家中醫(yī)院11家?？漆t(yī)院2家當(dāng)前第21頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—一般情況在納入統(tǒng)計(jì)分析的11707份觀察表中，男性6866例，年齡最小1月不到，最大93歲，平均13.54+16.74歲；女性4841例，最小不到一個(gè)月，最大94歲，平均15.03+16.86歲。14歲以下兒童占有相當(dāng)比率，共有8074例，占69%。有既往病史478例，無(wú)既往病史11229例；有既往ADR史39例，無(wú)既往ADR史11668例。當(dāng)前第22頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—不良反應(yīng)通過(guò)本次集中監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)用過(guò)熱毒寧注射液且有不良反應(yīng)/事件的共有51例，總發(fā)生率為0.44%經(jīng)過(guò)關(guān)聯(lián)性分析后，有45例為藥品不良反應(yīng)，總體藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為0.38%14歲以下兒童不良反應(yīng)發(fā)生率為0.4%當(dāng)前第23頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—不良反應(yīng)主要的不良反應(yīng)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉等已知的不良反應(yīng)，主要累及皮膚及其附件系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)3例新的藥品不良反應(yīng)，分別為寒戰(zhàn)、靜脈炎和呼吸困難，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件。所有不良反應(yīng)/事件經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)奶幚砗缶棉D(zhuǎn)或治愈。當(dāng)前第24頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果從性別來(lái)看，男女的發(fā)生率分別為0.38%和0.39%，經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)患者的年齡分布，將患者分為兒童組、成年組和老年組進(jìn)行總體分析發(fā)現(xiàn)，雖然P值為0.6000，無(wú)明顯差異從具體數(shù)值來(lái)看，兒童組和老年組的ADR發(fā)生率要高于成年組當(dāng)前第25頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果從患者的原患疾病來(lái)看，45例不良反應(yīng)病例中原患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病的就有42例，其中原患疾病為上呼吸道感染的就有31例與其它系統(tǒng)原患疾病進(jìn)行相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異當(dāng)前第26頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析熱毒寧注射液用藥總量單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同用藥總量不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)，P=0.0049（P<0.05），有非常顯著的差異，表明用藥總量的增加不良反應(yīng)發(fā)生率有升高的趨勢(shì)。當(dāng)前第27頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析熱毒寧注射液濃度單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)，P=0.1216（P>0.05），無(wú)顯著的差異濃度大于0.06ml/ml以上不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于總體水平當(dāng)前第28頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析熱毒寧注射液滴注速度單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)，P=0.5395（P>0.05），無(wú)顯著的差異當(dāng)前第29頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析合并用藥結(jié)果P=0.0143（P<0.05），有顯著性差異再根據(jù)具體藥物的藥理作用進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，合并用藥以抗微生物藥為主，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果P=0.0079（P<0.01），有非常顯著性差異。當(dāng)前第30頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析進(jìn)一步對(duì)抗微生物藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示是否合并使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物有非常顯著性差異（P=0.0017（P<0.01））當(dāng)前第31頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析對(duì)其它相關(guān)因素如用藥療程、不同溶媒、溶媒劑量等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析熱毒寧注射液的使用療程的P=0.0040（P<0.05），這與用藥總量的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致不同溶媒和不同溶媒劑量經(jīng)檢驗(yàn)，無(wú)顯著差異當(dāng)前第32頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—多因素分析以不良反應(yīng)是否發(fā)生作為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素和部分可能有意義的因素為自變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，當(dāng)前第33頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—多因素分析結(jié)果顯示用藥總量、有無(wú)合并用藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對(duì)危險(xiǎn)度的估計(jì)值分別為1.248和1.890，95%可信區(qū)間為（1.054，1.479）和（1.001，3.566）表明用藥總量越大、有合并用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，二者的風(fēng)險(xiǎn)分別增加24.8%和89%當(dāng)前第34頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—多因素分析其他因素如既往ADR史P值為0.0529，非常接近0.05，在臨床實(shí)際過(guò)程中應(yīng)注意詢問(wèn)患者的既往藥品不良反應(yīng)史。當(dāng)前第35頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—療效本次集中監(jiān)測(cè)研究考察的另一個(gè)重要方面為熱毒寧注射液的臨床療效，根據(jù)臨床醫(yī)生對(duì)患者使用熱毒寧注射液的療效評(píng)價(jià)，計(jì)算出痊愈率、愈顯率和總有效率分別為51.71%、88.08%和95.93%。當(dāng)前第36頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—療效再以各種疾病所在的系統(tǒng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液治療上呼吸道感染的總有效率為96.09%對(duì)氣管、支氣管炎的總有效率為96.25%當(dāng)前第37頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—療效在監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液除了對(duì)上呼吸道感染有較好療效外，對(duì)其它疾病可能有一定的療效如秋季腹瀉、帶狀皰疹、腫瘤發(fā)熱等當(dāng)前第38頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)研究結(jié)果—與SRS比較醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)，共收集到熱毒寧注射液的不良反應(yīng)45例，而與同期的志愿報(bào)告系統(tǒng)相比，后者僅收到3例從收集的資料來(lái)看，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的信息含量遠(yuǎn)大于志愿報(bào)告體系當(dāng)前第39頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)結(jié)論本次集中監(jiān)測(cè)研究表明，熱毒寧注射液的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.38%，主要為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)；其中有3例新的藥品不良反應(yīng)，分別為寒戰(zhàn)、靜脈炎和呼吸困難；未見(jiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。監(jiān)測(cè)中發(fā)生的藥品不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)奶幚砗缶棉D(zhuǎn)或治愈。當(dāng)前第40頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期三\7點(diǎn)結(jié)論熱毒寧注射液引起不良反應(yīng)的主要因素為合并用藥以及用藥總量本次監(jiān)測(cè)中，雖然部分因素并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床使用過(guò)程中仍需加以重視，如兒童、老年人用藥，