第十七章個(gè)體化用藥第一頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

治療藥物監(jiān)測(cè)的最終目的就是個(gè)體化給藥，按照患者的具體情況給予符合患者自身情況的用藥方案。目前治療藥物監(jiān)測(cè)研究越來(lái)越關(guān)注這一終端指標(biāo)的實(shí)施，不同的臨床試驗(yàn)方法被引入。個(gè)體化用藥的思想已經(jīng)逐步深入到臨床治療的理念中來(lái)，目前國(guó)際TDM研究的核心思路就是個(gè)體化給藥的開(kāi)展與實(shí)施，因此如何進(jìn)行此項(xiàng)工作就成為未來(lái)治療藥物監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)，也是主要研究方向之一。第二頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)個(gè)體化用藥方案設(shè)計(jì)的理論依據(jù)與臨床意義

個(gè)體化用藥方案設(shè)計(jì)的理論依據(jù)第三頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五用藥劑量吸收（Ka)體循環(huán)中藥物濃度作用位點(diǎn)的藥物濃度藥理效應(yīng)臨床反應(yīng)毒性療效分布于組織中的藥物K12K21轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)代謝排泄消除（Ke）藥動(dòng)學(xué)PK藥效學(xué)PD第四頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床意義必須的條件臨床資料、血藥濃度數(shù)據(jù)、藥動(dòng)學(xué)資料一般步驟第五頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)個(gè)體化用藥方案設(shè)計(jì)的方法穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法

重復(fù)一點(diǎn)法隨訪測(cè)定法

多點(diǎn)法

Bayesian反饋法與群體藥動(dòng)學(xué)第七頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法：

多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。

D’=D*(C’/C)D原劑量C’目標(biāo)濃度D’校正劑量C測(cè)得濃度

(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。

(2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測(cè)即為偏谷濃度。

第八頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第九頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

測(cè)定和求算病人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的系統(tǒng)方法是在給藥后采取一系列血樣，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)擬合相應(yīng)的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準(zhǔn)確，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不便采用。

Ritschel在70年代末提出了簡(jiǎn)便的方法，重復(fù)一點(diǎn)法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。(二)重復(fù)一點(diǎn)法：第十頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

具體方法：給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測(cè)定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1

其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測(cè)血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，T為給藥間隔時(shí)間。第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五最難以判斷用藥方案的患者，為患有多種疾病，伴有多臟器損害，病情在動(dòng)態(tài)變化中，藥物相互作用又可能存在多種影響的患者。此時(shí)。由于病情危重不允許有差錯(cuò)，干擾因素多，臨床醫(yī)師難以確定用藥方案，此時(shí)可監(jiān)測(cè)消除相兩點(diǎn)血濃度，用以下公式計(jì)算出t1/2：

C０：第一點(diǎn)血藥濃度，Cp：第二點(diǎn)血藥濃度

t：兩點(diǎn)間隔時(shí)間用此時(shí)的t1/2判斷用藥方案可達(dá)到良好的效果。消除相半衰期第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(三)多點(diǎn)法

從患者取得5個(gè)點(diǎn)以上的血樣測(cè)得血藥濃度后，用傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算方法，求得其個(gè)體參數(shù)用求得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案精確可靠，但采血樣點(diǎn)較多

第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五例：世界第二例換臉受者

免疫抑制劑的個(gè)體化用藥術(shù)后1年免疫抑制劑的治療方案本患者采用“四聯(lián)”用藥方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+強(qiáng)的松+塞尼哌.第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)建立快速、靈敏、精確、可靠的免疫抑制劑FK506、霉酚酸（MPA）等血藥濃度的檢測(cè)方法。監(jiān)測(cè)并計(jì)算FK506、霉酚酸等免疫抑制劑在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的速度和程度（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）。第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

根據(jù)免疫抑制劑在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥效學(xué)(PD)、不良反應(yīng)(ADR)、病理生理檢查結(jié)果間相關(guān)性分析，再次回顧、評(píng)價(jià)和總結(jié)各種免疫抑制劑的安全有效“治療窗”。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的校正和應(yīng)用第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五四聯(lián)免疫抑制方案1、術(shù)中靜脈滴注FK506，防止超級(jí)性排斥反應(yīng)發(fā)生:

使FK506濃度達(dá)到50-70ng/ml2、免疫抑制劑的治療方案本患者采用“四聯(lián)”用藥方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+強(qiáng)的松+塞尼哌.

使FK506谷濃度維持15-20ng/ml

使MPA谷濃度維持1-5mg/L

使塞尼哌谷濃度維持5-10mg/L第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五對(duì)免疫抑制劑應(yīng)用安全性和有效性的評(píng)價(jià)免疫抑制不足：外觀色澤、質(zhì)地、神經(jīng)感覺(jué)，（CD）系列

，C反應(yīng)蛋白、移植組織病理活檢免疫抑制過(guò)度：感染、血細(xì)胞分析、肝腎功、腫瘤、血糖、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五(四)群體藥動(dòng)學(xué)(Populationpharmacokenetics,PPK）

群體藥動(dòng)學(xué)是將經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型與群體統(tǒng)計(jì)學(xué)模型結(jié)合起來(lái)的新型的藥動(dòng)學(xué)研究方法，它定量的考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體內(nèi)變異，研究給予標(biāo)準(zhǔn)劑量方案時(shí)的藥動(dòng)學(xué)特征個(gè)體間的變異性，使臨床給藥方案更加方便、合理、有效，從而提高療效，減少不良反應(yīng)。第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五群體藥動(dòng)學(xué)群體藥動(dòng)學(xué)是在藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。同時(shí)考慮不同影響因素對(duì)結(jié)果的偏差，可以估算出不同個(gè)體間的偏差以及個(gè)體內(nèi)的偏差，全面反映藥物應(yīng)用的實(shí)際情況。群體藥動(dòng)學(xué)模型基礎(chǔ)藥物動(dòng)力學(xué)模型、固定效應(yīng)模型、統(tǒng)計(jì)學(xué)模型第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)（1）稀疏數(shù)據(jù)－Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的常規(guī)取樣－特殊患者的藥動(dòng)學(xué)研究，例如老年人、兒童、腫瘤患者等不僅僅用于健康受試者，相對(duì)寬松的入選標(biāo)準(zhǔn)，更大的樣本量，因此研究更加符合臨床實(shí)際情況，結(jié)果更具有臨床意義?？梢远康目疾觳煌怼⒉±淼纫蛩貙?duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響，使影響藥物藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的因素明確化。

第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)（2）可以考察藥物與藥物相互作用的影響，從藥動(dòng)學(xué)的層次了解不同藥物間的相互作用，并把這種關(guān)系定量化。不同個(gè)體取樣時(shí)間不必均一化，更加有利于臨床實(shí)施?？梢钥疾焯囟ㄈ巳旱乃巹?dòng)學(xué)特征，同時(shí)可以把藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和治療效果緊密地聯(lián)系起來(lái)，有利于開(kāi)展個(gè)體化用藥。第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五群體藥動(dòng)學(xué)研究分析方法單純集聚法標(biāo)準(zhǔn)二步法非線性混合效應(yīng)模型法（NONMEN）貝易斯氏評(píng)估法（BayesianEstimation)第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五常用軟件

隨著群體藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展，其研究方法也不斷更新，并且隨著復(fù)雜程度的加劇，出現(xiàn)了越來(lái)越多的工具軟件。最常用的有PCNONLIN,PPARM,MODFIT,MKMODEL,Pk-fit和NONMEM軟件等。同時(shí)目前國(guó)際上提出一個(gè)名為POPED的軟件，專門用來(lái)進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五NONMEM法的應(yīng)用

（1）在常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè)以及制定和優(yōu)化個(gè)體化給藥方案中的應(yīng)用（2）在特殊生理病理病人群體分析中的應(yīng)用（3）在生物利用度研究中的應(yīng)用（4）

在群體藥動(dòng)學(xué)和群體藥效學(xué)結(jié)合中的應(yīng)用（5）在新藥臨床研究各期中的應(yīng)用（6）在遺傳藥理學(xué)以及合并用藥定量化研究中的應(yīng)用（7）

在生理藥動(dòng)學(xué)模型群體分析中的應(yīng)用第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五治療藥物監(jiān)測(cè)常規(guī)數(shù)據(jù)—稀疏數(shù)據(jù)第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五小結(jié)模型建立的過(guò)程要考慮很多因素，結(jié)果可能受方面的影響。確定最終估算結(jié)果時(shí)要多個(gè)指標(biāo)同時(shí)考察，這樣才能得到較理想的結(jié)果。

NONMEM軟件價(jià)格昂貴，每年需維持費(fèi)用3000多元，非Windows的界面，使用不方便，不適應(yīng)于國(guó)內(nèi)普遍開(kāi)展此項(xiàng)目工作的基本