解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件第一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五【定義】

具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。非甾體類(lèi)抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDS）?！狙装Y調(diào)控因素】

1.急性炎癥

2.慢性炎癥

【作用原理】主要為抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX),干擾前列腺素(prostaglandin,PG)合成。

【COX同工酶】

結(jié)構(gòu)型（COX-1），誘導(dǎo)型（COX-2）第二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五【解熱鎮(zhèn)痛藥的共性】

1.解熱作用

特點(diǎn)：使過(guò)高體溫降低到正常，對(duì)正常體溫?zé)o影響

發(fā)熱機(jī)制：

病原體及其毒素→刺激中性粒細(xì)胞→釋放內(nèi)熱原（pyrogen:IL－1、TNF）→體溫調(diào)節(jié)中樞（下丘腦）合成、釋放PG↑→調(diào)定點(diǎn)提高至37℃以上→產(chǎn)熱↑、散熱↓→體溫↑。

解熱機(jī)制：

解熱鎮(zhèn)痛藥→抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）→PG合成↓→體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常水平→散熱↑(血管舒張和出汗)→體溫恢復(fù)正常。第三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

2.鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)主要對(duì)炎癥性疼痛有效,中等強(qiáng)度;無(wú)成癮性與呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成產(chǎn)生作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制：抑制PG合成，提高痛閾。

炎癥疼痛：組織損傷或發(fā)炎→釋放致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5－HT、PG）→痛覺(jué)感受器→疼痛；

PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用；

第四頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.抗炎作用

炎癥表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙；

致炎物質(zhì)：緩激肽、PG。

PG:

本身是炎癥活性物質(zhì)增敏緩激肽等炎性物質(zhì)

作用機(jī)制:

1.解熱鎮(zhèn)痛藥（-）炎癥時(shí)PG合成抗炎

2.也可能與（-）某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)有關(guān)

特點(diǎn)：非特異性；作用于早期控制癥狀，不能根治。【分類(lèi)】

水楊酸類(lèi)、苯胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)及其他有機(jī)酸

第五頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一、水楊酸類(lèi)（salicylates）－阿司匹林

1827，柳樹(shù)皮，salicylicacid；1875，sodiumsalicylate；1899，acetylsalicylicAcid（aspirin）【藥動(dòng)學(xué)】po主要在小腸吸收，體內(nèi)酯酶水解生成水楊酸，血中原形藥極少；血漿蛋白結(jié)合率高；肝臟代謝，腎排；消除動(dòng)力學(xué)模式：1級(jí)動(dòng)力學(xué)（t1/22～3h）和零級(jí)動(dòng)力學(xué)（t1/2＞12h）；堿化尿液排泄加快。第六頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五【藥效學(xué)】與使用劑量有關(guān)。COX-1抑制作用強(qiáng)。1.解熱鎮(zhèn)痛

0.5g/次即可。輕中度痛，尤炎癥性（頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛）。高燒退熱?！瓵PC’等復(fù)方制劑，，碎服；胃和十二指腸潰瘍者慎用。2.抗風(fēng)濕

3-5g/日，近中毒量。風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：療效確實(shí)、快；風(fēng)濕性心臟炎（對(duì)瓣膜損傷無(wú)助）；類(lèi)風(fēng)濕也可用。3.影響血栓形成小劑量（75-300mg/天）。原理：血小板中：COX-1與TXA2合成酶催化生成TXA2，促進(jìn)血小板聚集；血小板生命期8-11天，無(wú)合成新COX-1能力。血管內(nèi)皮中：COX-1與PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管內(nèi)皮細(xì)胞有合成新COX-1能力。第七頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

用于高凝狀態(tài)、有產(chǎn)生血栓栓塞性疾病傾向的病人。臨床用于預(yù)防血栓栓塞性疾病發(fā)生。4.其他

川崎病、預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生（減少50%左右）、老癡等【不良反應(yīng)】1.胃腸反應(yīng)：常見(jiàn)。上腹不適、惡心、嘔吐（直接刺激、刺激CTZ

）、胃潰瘍復(fù)發(fā)及出血、穿孔（PG生成減少、

）。禁忌癥？2.過(guò)敏反應(yīng)：皮膚過(guò)敏反應(yīng)，‘阿司匹林哮喘’3.水楊酸反應(yīng)：劑量≥5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽(tīng)力↓，甚至過(guò)度呼吸、酸堿平衡失調(diào)、精神錯(cuò)亂等中毒表現(xiàn)。

急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。第八頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五4.凝血障礙：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK缺乏者禁用。5.Reye綜合征肝衰竭合并腦病，兒童感染病毒性疾病時(shí)慎用！【藥物相互作用】香豆素，磺酰脲類(lèi)，糖皮質(zhì)激素，等。第九頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、苯胺類(lèi)

非那西?。╬henacetin），

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）

非那西丁在肝內(nèi)代謝為對(duì)乙酰氨基酚（藥理活性）和對(duì)氨基苯乙醚，后者可致高鐵血紅蛋白血癥以及溶血。

特點(diǎn)：

1）解熱鎮(zhèn)痛強(qiáng)，抗炎、抗風(fēng)濕作用弱。

2）肝腎損害、胃腸道不良反應(yīng)輕。

應(yīng)用：解熱鎮(zhèn)痛。以阿司匹林不適者優(yōu)。

COX-3(-)?

第十頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、吡唑酮類(lèi)（Pyrazolons）

保太松（phenylbutazone）和羥布宗（羥基保太松oxyphenbutazone）

【特點(diǎn)】

１.消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛較弱，但對(duì)不明原因的發(fā)熱有效；

２.不良反應(yīng)多而重（胃腸反應(yīng)、水鈉潴留、皮膚黏膜過(guò)敏反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、再障、肝腎損害、甲狀腺腫，等）。用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。

【應(yīng)用】

次選用風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、急性痛風(fēng)（促進(jìn)尿酸排泄）（羥布宗無(wú)此作用）。

第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、吲哚乙酸和茚乙酸類(lèi)

吲哚美辛（消炎痛indomethacin）1963年使用

【特點(diǎn)】非選擇性COX抑制劑，1.為最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一2.消炎抗風(fēng)濕作用很強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛也突出；用于消炎和抗風(fēng)濕；癌性發(fā)熱；痛經(jīng)治療；動(dòng)脈導(dǎo)管早閉。3.不良反應(yīng)多而重（＞50%），20%人需停藥。包括：胃腸反應(yīng)、CNS反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)，等。劑量依賴(lài)性4.僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五舒林酸（sulindac）【特點(diǎn)】1）前體藥物，胃腸道不良反應(yīng)輕。2）作用類(lèi)似吲哚美辛，但弱；T1/2長(zhǎng)。3）腎毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期發(fā)現(xiàn)其它作用（老年病和腸腫瘤）。第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五五、丙酸類(lèi)（propionicacidderivatives）布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen），等。非選擇性COX抑制劑【特點(diǎn)】1.消炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛均好；2.易進(jìn)人滑腔膜，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。3.不良反應(yīng)較輕（尤胃腸反應(yīng)輕，注意視力障礙、皮疹、肝臟損害）；適合于長(zhǎng)期使用。滅酸類(lèi)（甲芬那酸、氯芬那酸、雙氯芬酸）非選擇性COX抑制劑。作用強(qiáng)，但不良反應(yīng)多，包括CNS反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、肝腎損害、造血障礙、出血等。吡羅昔康（piroxicam）和美洛昔康（meloxicam）相對(duì)COX-2選擇性抑制劑。第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑適合于長(zhǎng)期用藥治療骨與關(guān)節(jié)性疾病等。美落昔康（meloxicam）塞來(lái)昔布（celecoxib，1998）、羅非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulide）選擇性抑制COX-2，具有強(qiáng)大的抗炎作用。AD？腫瘤？對(duì)COX-1影響小，對(duì)胃腸道、腎臟、血小板功能影響小。心血管副作用：精氨酸加壓素增加而增加白細(xì)胞血管內(nèi)皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心臟血栓形成等。

第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五本章小結(jié)目的要求：掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用原理，阿司匹林的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。熟悉對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特點(diǎn)。了解選擇性COX-2抑制劑。第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五問(wèn)題

1.Aspirin抑制PG合成可產(chǎn)生哪些藥理作用和不良作用?

2.比較解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪對(duì)體溫的影響有何不同？

3.解熱鎮(zhèn)痛藥與嗎啡在鎮(zhèn)痛作用方面比較有何不同？第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五膜磷脂花生四烯酸中間體皮質(zhì)激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1

COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎癥介質(zhì)第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五表1.與急性炎癥有關(guān)的調(diào)質(zhì)（mediators）及其作用

調(diào)質(zhì)血管擴(kuò)張作用血管通透性趨化作用疼痛組織胺

++↑↑↑

-

-5-HT

+/-↑

-

-緩激肽

+++↑

-

+++前列腺素

+++↑

+++

+白三烯

-↑↑↑

+++

-第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五表2.與慢性炎癥（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）有關(guān)的一些調(diào)質(zhì)及其作用調(diào)質(zhì)來(lái)源原發(fā)效應(yīng)白介素1,2和3巨嗜細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞激活淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生前列腺素GM-CSFT淋巴細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞激活巨嗜細(xì)胞和粒細(xì)胞TNF-巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素干擾素巨嗜細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞多種效應(yīng)PDGF巨嗜細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,血小板成纖維細(xì)胞趨化,增殖第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素--PAF拮抗劑LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物TXA2血栓形成，血管收縮PGF2，PGD2，PGE2收縮子宮、擴(kuò)張血管、收縮支氣管、痛增敏PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs—第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五表20-1COX-1與COX-2特性的比較

COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)PL聚集(TXA2)調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI,PGE)生理學(xué)：妊娠時(shí)PG合成增加病理學(xué)：損傷因子誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，激活PLA2—PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥抑制劑選擇性美洛昔康、尼美舒利非選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康、

萘普生、布洛芬、雙氯酚酸鈉第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

化學(xué)分類(lèi)

代表藥物

苯胺類(lèi)對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類(lèi)保泰松水楊酸類(lèi)阿司匹林吲哚乙酸及茚乙酸類(lèi)吲哚美辛、舒林酸芳基乙酸類(lèi)雙氯酚酸其他有機(jī)酸類(lèi)

芳基丙酸類(lèi)布洛芬、萘普生烯酸類(lèi)吡羅、美洛昔康苯烷酮類(lèi)萘丁美其他尼美舒利表20-2NSAI