右美咪啶藥理與臨床應(yīng)用主要內(nèi)容簡述ɑ-2腎上腺素能受體及激動劑---

右美咪啶(dexmedetomidine,Precedex),藥物與臨床效應(yīng),用法與用量,適應(yīng)癥,注意問題,

一.ɑ-2腎上腺素能受體及激動劑前言:右美托咪啶(Dexmedetomidime)右美托咪啶為新型高選擇性ɑ-2腎上腺素能受體激動劑,具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜,催眠,鎮(zhèn)痛、抑制交感活性、無呼吸抑制作用,唯一可以自然喚醒的鎮(zhèn)靜藥右美托咪啶還具有穩(wěn)定血流動力學(xué)、抑制應(yīng)激反應(yīng)、術(shù)前應(yīng)用可減少麻醉劑及阿片類藥物的用量和抗寒顫….等作用.

李民,張利萍,吳新民,北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科,北京100083;腎上腺素能受體

(Adrenergicreceptors)a1b1平滑肌節(jié)前Pre-synaptic氣管平滑肌心臟a2b2擴(kuò)張血管

心跳

心搏量收縮血管抑制腎上腺素,去甲腎(NE)

分泌

腎上腺素能受體功能

-1:腎上腺素能受體

(位于神經(jīng)末稍突觸后膜)

中樞神經(jīng):

釋放去甲腎上腺素,

外周:釋放去甲腎上腺素,血管收縮效應(yīng),

-2:腎上腺素能受體

(位于突觸前膜)

中樞神經(jīng):抑制去甲腎上腺素含成與釋放,

降低中樞去甲腎上腺素水平,

調(diào)節(jié)5-HT,乙酰膽堿能神經(jīng),外周:

調(diào)節(jié)交感神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素,

調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿,

血管擴(kuò)張效應(yīng),

-2腎上腺素能受體

激動劑:

-1-2-2/-1

Dxmedetomidine

—+++1600/1(右美咪啶

)

Clonidine(可樂定)+++200/1

拮抗劑:

Yohimbine(育享賓)+

Idazoxan+++可樂定結(jié)構(gòu)式

(Clonidine)右美咪啶結(jié)構(gòu)式(Dexmedetomidine)(KallioA;ScheininM;Effectsofdexmedetomine,aselective2agonistOnhemodynamiccontrolMechanisms.

Clincal

pharmaco.&therapeutics.1989.V.46;33

2Agonists

ClonidineSelectivity:2:1200:11t1/28hrs1PO,patch,epidural2Antihypertensive1Analgesicadjunct1IVformulationnotavailableinUS

DexmedetomidineSelectivity:2:1

1620:13t1/22hrs3Intravenous3Sedative-analgesic3OnlyIV2availableforuseintheUS1.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.NNHNClClClonidineDexmedetomidineCH3CH3NNCH3Hɑ-2(右美咪啶)產(chǎn)品

Dexmedetomidine----由芬蘭FamousGroupLtd.1985-7年研制成功,

右美咪啶(艾貝寧)-----2007年中國江蘇新晨醫(yī)藥有公司研制,生產(chǎn),2009,9,批準(zhǔn)上市.

二.藥理學(xué)效應(yīng)

(-2腎上腺素能受體與激動劑)alpha-2藥理學(xué)

-2腎上腺受體激動劑體外試驗顯示:與a-2腎上腺受體結(jié)合產(chǎn)生臨床作用，該受體存在三種亞型a-2A、a-2B和a-2C。這些受體亞型分布于全身各處，各自發(fā)揮獨特作用。作用于a2B亞型受體可以產(chǎn)生短效的升高血壓的效果；a2A亞型受體作用,產(chǎn)生與麻醉和抗交感作用有關(guān)。(一).-2腎上腺素能受體

在神經(jīng)系統(tǒng)主要分布（主要在突觸前）：①外周第一級傳入神經(jīng)元;②脊髓神經(jīng)元；③海馬回、藍(lán)斑及腦干核團(tuán)神經(jīng)元。(Referenceby.LimbirdLE.

Thealpha-2adrenergicreceptors.1988,;138)

受體部位作用機(jī)制----右美咪啶鉀通道開放ɑ-2(右美咪啶)作用機(jī)制(Referenceby.LimbirdLE.

Thealpha-2adrenergicreceptors.1988,;234)Ca++Ca++Ca++––+Decreasein

influxofCa++Decreaseinaction

potentialdueto

hyperpolarization2A2ARGoGkK+K+K+a-2

腎上腺素能受體作用機(jī)制負(fù)回饋Regulatereleaseofneurotransmitters

(調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放)Controlepinephrine,norepinephrinerelease,(控制腎上腺素,去甲腎上腺素釋放,)Modulatesympatheticresponse“negativefeedbackloop”

(負(fù)反饋調(diào)節(jié)交感反應(yīng))突軸前膜突軸前膜a-2

腎上腺素能受體作用機(jī)制

(Dexmedetomidine)a-2受體Dexmedetomidine

作用部位作用部位Brain(locusceruleus)第4腦室底上角---藍(lán)斑核Spinalcord

脊髓

交感神經(jīng)

中樞神經(jīng)之作用Sedation

--鎮(zhèn)靜Anxiolysis--

抗焦慮Analgesia--

止痛交感神經(jīng)之作用

SympatheticactivityBP,

HRDexmedetomidineSpinalCordLOCUS

CERULEUSFOURTH

VENTRICLEPONSCEREBRUMCEREBELLUM(一).中樞作用作用于藍(lán)斑核（Locuscoernleus），產(chǎn)生:鎮(zhèn)靜,睡眠，3.鎮(zhèn)痛作用-2腎上腺素能受體效應(yīng)---中樞神經(jīng)系統(tǒng)-----腦內(nèi)ɑ-2AR最密集的區(qū)域在腦干的藍(lán)斑。藍(lán)斑是藍(lán)斑是大腦內(nèi)負(fù)責(zé)調(diào)解覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位;并且是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源,后者在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控中,起重要作用,降低腦內(nèi)腎上腺素,去甲腎上腺素抑制疼痛,疼痛傳導(dǎo)機(jī)制

(麻醉生理學(xué),21世紀(jì)教材,2001)(Referencefrom:DozeVA;ChenBX;MazeM;Anesthesiology1989;71:75)

Dexmeditomidine.Producesahynoticanestheticactioninratsviaactivationofcentralalpha-2adrenoceptors.α2腎上腺素能受體激動劑對貓大腦皮層慢痛

反應(yīng)的影響

探討中樞α2受體激動劑對皮層慢痛反應(yīng)抑制效能及其機(jī)制。實驗貓分二組：一組2O只，主要觀察激動劑(MPV－1440)對皮層誘發(fā)電位(c—CEP)的影響及其量－效關(guān)系；另一組13只，觀察α2受體阻斷劑Idazoxan)

對MPV一1440的拮抗作用。實驗結(jié)果表明:應(yīng)用MPV14402gg／kg、5~g／kg、8~g／kg后，

C-CEP的抑制有明顯量－效關(guān)系．其對C~IEP抑制效能可被中樞作用的受體阻斷劑所拮抗，表明這兩者的作用是中樞性α2受體效應(yīng)機(jī)制。

陳秉學(xué)鄧天忠翁紀(jì)偉陳培熹謝瑤,1990,不同劑量MPV一1440對C—CEP的影響

2O只貓．MPV1440的劑量，分別為：

20ug／kg、5ug／kg、8ug／kg，

用藥后產(chǎn)生c-CEP抑制現(xiàn)象C-CEP抑制與用藥前對照，

顯示：(1)應(yīng)用2ug／kg的MPV一1440后C-CEP波幅降低15.4士5.5(<0．05)，潛伏期延長4．18±1．83ms(，】<0．025).陳秉學(xué)鄧天忠翁紀(jì)偉陳培熹謝瑤,1990,受體拮抗劑對MRV-1440抑制c-cEP的影響

應(yīng)用a受體拮抗劑對照試驗：

陳秉學(xué)鄧天忠翁紀(jì)偉陳培熹謝瑤,1990,

(二).

-2腎上腺素能脊髓受體效應(yīng)鎮(zhèn)痛作用---通過脊髓背角α-2腎上腺素能受體,抑制下行傳導(dǎo)通路釋放的去甲腎上腺素,降低Aδ和C纖維(外周痛覺纖維)傳入引起脊髓背角,釋放乙酰膽堿和腦啡呔以抑制廣動力型神經(jīng)元活性.

體內(nèi)試驗

心血管系統(tǒng):a2激動劑可產(chǎn)生升高或降低血壓的作用。低劑量時抗交感作用占主導(dǎo)，中樞作用:抑制藍(lán)斑（腦干中產(chǎn)生去甲腎上腺素的關(guān)鍵核團(tuán)）抑制去甲腎上腺素從神經(jīng)效應(yīng)連接處的釋放。Bosnjak等（4）認(rèn)為a2激動劑中樞和外周的抗交感作用也和神經(jīng)干的傳導(dǎo)抑制有關(guān)。2-ReceptorSubtypesα2Cα2Aα2Aa2A利尿止痛鎮(zhèn)靜心跳抑制顫抖血管擴(kuò)張身體器官作用

人類志愿者進(jìn)行的交叉研究證實:

右美托咪啶引起腦內(nèi)血流信號與自

然睡眠狀態(tài)下的血流信號相似。右美托咪啶是通過作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)

α-2產(chǎn)生:鎮(zhèn)靜-催眠、抗焦慮作用,α-2AR激動劑具有鎮(zhèn)痛作用。有證據(jù)表明,脊髓及脊髓α-2、外周的α-2ARα-2CAR均參與鎮(zhèn)痛作用,右美托咪啶可被特異性α-2受體阻斷劑育亨賓(Yohimbine),

Idozoxan,

所阻止或逆轉(zhuǎn)。

Dexmeditomidine.Producesahynoticanestheticactioninratsviaactivationofcentralalpha-2adrenoceptors.

DozeVA;ChenBX;MazeM;Anesthesiology1989;71:75)右美咪啶(dexmedetomidine)=(Precedex)

藥效學(xué)與臨床美國藥品與食品管理局,FDA1999年批準(zhǔn)臨床應(yīng)用,

應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房ICU

短時間<24h的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛,(一).ICU中的應(yīng)用---鎮(zhèn)靜睡眠臨床應(yīng)用意義:1.消除睡眠剝奪:

消除術(shù)后,危重病人因不能睡眠而致免疫功能減低,抵抗力下降,2.促進(jìn)機(jī)體組織修復(fù),器官功能改善,

利于恢康復(fù),3.減少膿毒癥發(fā)生率與死亡率,FDA最早批準(zhǔn)及首先提倡在ICU應(yīng)用鎮(zhèn)靜的特點右美咪啶與Propofol,Midazalam不同,它不是作用于皮層邊緣糸統(tǒng),不需要激活GABA受體,產(chǎn)生自然睡眼眠及易喚醒,合作鎮(zhèn)靜,啶喚醒刺激離開,又自然睡眠PotentialBenefitsofNaturalSleep

(自然睡眠的重要意義)AvoidSleepDeprivation--

(避免睡眠剝奪),CognitiveDysfunction

-----(認(rèn)知功能障礙)

Delirium----------(譫妄,發(fā)狅

)ImmuneDysfunction-----(免疫功能障礙)Susceptibilityforinfection---(易發(fā)感染

HighMortalityRatetoSepsis-----(膿毒癥髙死亡率)RestorationandRepair------(身體恢復(fù)與組織修復(fù)不良)

ProblemswithCurrentITUSedativeRegimens

(ICU安靜環(huán)境不良效果)

SleepDeprivation---睡眠剝奪

Increaseddurationofmechanicalventilation-------增加機(jī)械通氣時間

Lengthofstayinintensivecare,---------停留在ICU時間延長,Precludesneurologicalexamination,-----神經(jīng)學(xué)檢查受限制

Predisposetodelirium----誘發(fā)妄想,

MaximizeEfficacyoftargetedsedationandreduceNeurologicalDysfunction

(目標(biāo)鎮(zhèn)靜與減少神經(jīng)功能障礙的最大效果)

MENDSTrial攺變用目標(biāo)ɑ-2(右美咪啶)代替GABA受體藥的鎮(zhèn)靜模式,將產(chǎn)生如下好處:

減少急性腦功能障礙(譫妄及昏迷)時間及發(fā)病程度,

達(dá)到同等鎮(zhèn)靜效果其他效果:

機(jī)械通氣時間減少,ICU及住院時間縮短,神經(jīng)學(xué)檢查拻復(fù)正常

28天死亡率降低,

膿毒癥死亡率降低

MazeM,USAAbilitytobearousedbynoisetoperformatask

duringsedationbydexmedetomidine

vs

midazolam

(應(yīng)用右美咪啶與咪唑安定喚醒比較)Task&Noise

TaskaloneCoull

etal,2004喚醒%(搖動&聲音)

(搖動)膿毒癥病人結(jié)果比較OutcomesinSepticPatientsLorazepam

Dexmed

PvalueMVfreedays1(0,22)22(5,25)0.019ICULOS8.4(6,16)7.4(5,17)0.8028-daymortality*50%21%0.06Timetoeventanalysis:28daymortality-Hazardratio0.3(0.1-0.9).P=0.036Pandharipandeetal.CriticalCare2008,12(Suppl2):P275

Bench2agonistsproducehypnoticpropertiessignalingpathwayinLCneuralsubstratessimilartonREMsleepQualitativelydifferenthypnoticresponsefor2agonistsvs

benzodiazepinesmorearousalactiveorexinergicpathwayBEDSIDEImprovedoutcomeinpatientswithprolongedsedationmorecoma-anddelirium-freedaysLowermortalityrateinsepticpatientsLowerinfectionrate(二).圍麻醉術(shù)期應(yīng)用1.術(shù)前應(yīng)用

1).消除緊張,降低焦慮,鎮(zhèn)靜,，2).產(chǎn)生遺忘作用,3).作為術(shù)前用藥的合理用藥.2.術(shù)中應(yīng)用在心臟手術(shù)中:α2腎上腺受體激動劑減少了心肌缺血(RR=0.71;95%CI:0.54to0.92;P=0.01)，降低死亡率(RR=0.49;95%CI:0.12to1.98;P=0.3)，減少心肌梗塞的風(fēng)險(RR=0.83;95%CI:0.35to1.96;P=0.7)。α2腎上腺受體激動劑預(yù)防圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的

薈萃分析

DumindaN.Wijeysundera,MD,JenniferS.Naik,MD,W.ScottBeattie,MD,PhD

目的：探討α2腎上腺受體激動劑用于手術(shù)病人對圍術(shù)期死亡率和心血管并發(fā)癥的影響方法：在MEDLINE(1966toMay2002)，術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后（48小時內(nèi)）使用可樂定(clonidine),鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine）或米伐折醇（mivazerol）的隨機(jī)對照研究，研究結(jié)果涉及：死亡率、心肌梗塞、心肌缺血及室上性心動過速。治療效果分析采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性分析使用Q檢驗。結(jié)果：研究內(nèi)容包括了涉及3395位病人的23份試驗。α2腎上腺受體激動劑顯著降低了死亡率（相關(guān)風(fēng)險度[RR]=0.64；

95%置信區(qū)間[CI]0.42-0.99；P=0.05），減少了心肌缺血的發(fā)生（(RR=0.76;95%CI:0.63to0.91;P=0.003)。降低血管手術(shù)的死亡率（RR=0.47;95%CI:0.25to0.90;P=0.02)心肌梗塞的發(fā)生(RR=0.66;95%CI:0.46to0.94;P=0.02)。Theeffectsofpre-operativedexmedetomidineinfusiononhemodynamicsinpatientswithpulmonaryhypertensionundergoingmitralvalvereplacementsurgery.A.K.BUT,U.OZGUL,F.ERDIL,N,Journalcompilation#2006Acta

AnaesthesiolScandMethods:

Patientswererandomlydividedintoplacebo(groupP,n=16)

dexmedetomidine(groupD,n=16)groupsConclusions:

Thepre-operativeadministrationofthea2-agonistdexmedetomidinedecreasesthefentanylrequirementandattenuatestheincreaseinSVRIandPVRIatthepost-sternotomyperiod,decreaseseffectivelyMAP,MPAPandPCWPincomparisonwiththevaluesintheplacebogroup,inpatientswithpulmonaryhypertensionundergoingmitralvalvereplacementsurgery.心臟辦膜置換瘍病人應(yīng)用.輔助麻醉減少麻藥用量

EffectofDexmedetomidineontheMinimum

AlveolarConcentration(MAC)ofSevoflurane

inAdultsAge55to70Years.

Conclusions:

Dexmedetomidine

0.7ng/mldecreasedtheMACofsevoflurane

by17%,therewasnodifferencebetweentheplaceboandthedexmedetomidine0.39ng/mlgroup.

?1999byElsevierScienceInc.RobertJ.Fragen,MD,*PaulC.JournalofClinicalAnesthesia11:466–470,1999

EvaluatingDexmedetomidineasanAlternativetoFentanylAnesthesiawithResponseEntropyasaGuidetoAnestheticDelivery

WilliamE.Hoffman,Ph.D.,JamesFeld,M.D.

,

RE,BISandDesfluraneConcentration

AwakeAnesthesiaRecovery(清醒)(麻醉期)(蘇醒期)GroupREBISREBISDesfluraneREBISDexmed97+/-297+/-244+/-944+/-93.95+/-0.6392+/-884+/-12*Fentanyl98+/-196+/-246+/-845+/-54.12+/-0.7294+/-988+/-11*Mean+/-SD,*=P<0.05comparedtoRE

Anesthesiology2005;103:A799

3,麻醉誘導(dǎo)用右美咪啶代替芬太尼研究---------16例用Dexmed,17例用芬太尼)

本文評價了相同心肺效應(yīng)劑量的右旋美托咪唑和丙泊酚靜脈內(nèi)應(yīng)用的鎮(zhèn)靜效果。以及比較兩者對術(shù)后鎮(zhèn)靜恢復(fù)時間的影響。40例擇期手術(shù)患者隨機(jī)接受:右旋美托咪唑（起始10分鐘負(fù)荷劑量1ug/kg，維持0.4~0.7ug/kg.h）丙泊酚（75ug/kg.min×10min，維持12.5~75ug/kg.min）。

(1)(2)丙泊酚達(dá)到鎮(zhèn)靜要求的速度顯著快于右旋美托咪唑。

右旋美托咪唑的平均注射速度是

0.7ug/kg.h，丙泊酚38ug/kg.min。

兩組術(shù)后復(fù)蘇的精神運(yùn)動表現(xiàn)及呼吸頻率無明顯差異。預(yù)先使用右旋美托咪唑在復(fù)蘇期能有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、低血壓以及改善鎮(zhèn)痛（減少嗎啡的用量）。

EffectofDexmedetomidineontheMinimum

AlveolarConcentration(MAC)ofSevoflurane

inAdultsAge55to70Years.

Conclusions:

Dexmedetomidine0.7ng/mldecreasedtheMACofsevofluraneby17%,therewasnodifferencebetweentheplaceboandthedexmedetomidine0.39ng/ml

?1999byElsevierScienceInc.RobertJ.Fragen,MD,*PaulC.JournalofClinicalAnesthesia11:466–470,19993.全麻蘇醒期應(yīng)用

1).減少拔管期躁動,

2).減少術(shù)后譫妄發(fā)生率,不同藥量對蘇醒時間比較)(Anesth

Analg2004;98:60–3)Group1=SalineGroup2=0.15ug/kgGroup3=0.3ug/kg(不延長住PACU時間)手指數(shù)字信號代替試驗與丙泊酚比較研究的主要發(fā)現(xiàn)：與丙泊酚對比:右旋美托咪唑鎮(zhèn)靜的起效和消除速度較慢；術(shù)中右旋美托咪唑組的MAP較丙泊酚組高，但術(shù)后較丙泊酚組低；術(shù)中使用右旋美托咪唑鎮(zhèn)靜的患者術(shù)后疼痛較丙泊酚組輕，并且在術(shù)后接受嗎啡也較丙泊酚組少；兩組患者在psychomotortesting及離開復(fù)蘇室的時間方面相似；在整個實驗期間兩組的呼吸無明顯差異。術(shù)后右旋美托咪唑組的疼痛VAS評分明顯低于丙泊酚組，表明術(shù)后右旋美托咪唑有良好的鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)靜方面:右旋美托咪唑組的主觀鎮(zhèn)靜VAS評分及客觀OAA/S評分都低于丙泊酚組，表明術(shù)后右旋美托咪唑患者清醒好于丙泊酚組。5).用于淸醒插管困難氣道,插管可以不用肌松藥,提供病人安靜合作狀志2.喉罩+右美咪啶

用于:

肥胖,

阻塞性睡眠呼吸暫停,困難插管

,應(yīng)用纖支鏡插管,頸椎損傷,……等患者,將比應(yīng)用其他藥物,明顯增加麻醉安全性。

Feasibilityofdexmedetomidineinfacilitatingextubationintheintensivecareunit.

(ICU病人應(yīng)用右美咪定拔管更有可行性的優(yōu)勢).JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics

2008vol.33(no.1)

6).右美咪定對全麻蘇醒期病人躁動的預(yù)防全麻蘇醒期病人躁動（EA,emergenceagitation；emergencedelirium）是臨床工作中經(jīng)常碰到的問題，可能會導(dǎo)致病人出現(xiàn)許多并發(fā)癥，流行病學(xué)的研究表明成人發(fā)生率約5.3％，兒童大約12-13％，老年人的發(fā)生率亦較高,GulerG等(2008)對3-7歲的小兒研究發(fā)現(xiàn),在手術(shù)結(jié)束前5min，給予右美托咪啶0.15ug/kg能有效的抑制術(shù)后躁動。右美咪啶還能減少術(shù)后惡心嘔吐、躁動、寒戰(zhàn)的發(fā)生；減少靜脈和吸入麻醉藥的用量，

(右美托咪啶用于全身麻醉的隨機(jī)對照試驗的Meta分析,

孫捷豪等,中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2008,8(9):773–780.)7).顱腦術(shù)中喚醒Dexmedetomidineinawakecraniotomy:atechnicalnoteBekker

JohnL.Ard

Jr,MDa,*,AlexY.,MD,PhDa,WernerK.Doyle,MDbDepartmentsofaAnesthesiologyandbNeurosurgery,NewYorkUniversityMedica