體外循環(huán)中全身炎性反應治療策略

【關鍵詞】全身炎性反應綜合征；體外循環(huán)；生物相容性

體外循環(huán)導致的全身炎性反應對全身各主要器官都有顯著的危害。減輕全身炎性反應成了當前的研究熱點。近年來多種抗炎方法應用到臨床，取得了一些效果。本文總結了最近幾年有關抗炎的各項措施，其中包括：生物相容性材料的應用，心內直視手術血液管理方法的改進，使用減輕炎性反應的藥物等。這些方法的聯合應用可能更有利于將全身炎性反應減少到最小程度。

1具有生物相容性的涂層材料

目前應用于臨床的生物相容性涂層材料主要有三種：磷酸膽堿涂層材料、肝素涂層材料和其它涂層材料，如X涂層材料和SMARXT涂層材料。1磷酸膽堿涂層材料磷酸膽堿涂層材料包含一種共聚體成分，因其這種成分具有親水特性而被稱作水凝膠［1］。水凝膠可以較容易地涂到其他聚合物表面。在磷酸膽堿涂層的管道里，磷脂成分位于外側，即管腔表面，是電中性的，而另一端可導致血栓形成的磷酸絲氨酸則位于管壁一側［2］。這種涂層安全，穩(wěn)定，極少脫落，長期使用依然完整無損［2］。在一些ECC實驗中，這種涂層技術被證實有疏蛋白作用，特別是抗纖維蛋白的吸附反應［1-2］，這可能與其表面的親水特性有關。與未涂層的對照組相比較，涂層管道可抑制血小板的聚集和活化，減少了由活化的Ⅻ因子介導的接觸性凝血［2］。MPC還有抑制凝血酶活性的效應，不過其機制還不清楚［1］。這種涂層目前還在進行臨床評估,人體試驗還不多。Desomer等進行了兩項隨機化試驗，結果顯示MPC/LM涂層可減少血小板的激活；減少術后早期出血量，同時也抑制了補體的激活［3］。2肝素涂層材料將肝素以離子鍵的方式涂層管道是一種有效且相對廉價的方法,但因為存在肝素脫落而不能用于長時間ECC。Carmeda(Medtronics,Minneapolis,MN)系統則是通過聚乙烯氧化物做隔離物，將肝素以共價鍵的方式與管道壁結合［4］。雖然造價昂貴，但經久耐用，更適合長時間ECC。使用肝素作為涂層之所以有效是因為肝素可作為抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的輔助因子，促使AT-Ⅲ抑制凝血酶原的活化?；谶@一理論，臨床上使用肝素涂層可以減少肝素化的程度。由于肝素本身可引起纖溶和血小板功能障礙，而肝素-魚精蛋白復合物又可通過經典途徑激活補體。因此，使用HCC減少肝素的用量，也減少了上述副作用。大量臨床試驗表明，HCC的使用不僅能減少出血和輸血量，縮短ICU及住院天數，降低住院期間總費用［4］，還有抑制補體激活的作用［5］，而補體是ECC中全身炎性反應的重要介質。3X涂層材料和SMARXT涂層材料它們共同之處都是利用“微距”概念，將細胞與蛋白之間的相互作用減到最小。在SMARXT材料中，將聚已內酰胺的共聚體移入涂層，使其在表面聚集。這類涂層的核心問題是固定并間隔開疏水基團，將親水的聚已內酰胺置于與血液接觸的一面。而蛋白吸附，特別是纖維蛋白吸附作用,以及接觸性補體激活反應更多發(fā)生在疏水基團表面［6］，通過控制親水基團與疏水基團之間的微距，競爭性抑制蛋白吸附作用。在人工管道中，白細胞和血小板在流動時易被限制在靠近膜的外側。利用這種涂層膜結構基團之間的競爭關系，可盡量減少細胞的聚集。實驗證明，兩種基團之間的微距在10～20nm時，抑制細胞聚集的效果最好［6］。在臨床ECC中，與對照組比較，這種涂層可以抑制血栓產生,有明顯的保護血小板作用,血小板計數增加，而血小板激活減少［7］。在一些ECCPMEA管道試驗中，顯示X涂層不僅減少了總蛋白的吸附更能明顯減少免疫球蛋白的吸附［8］，而且后者的吸附與補體的激活密切相關。

2外科手術技術及術中血液管理方式的改進

抑制細胞因子和白細胞反應的關鍵因素可能與腹腔腸道的血流變化有關。這種變化導致大量的脂多糖和隨之而來的腫瘤壞死因子的釋放［9］。而腹腔腸道的血流變化與ECC中灌注壓力的高低以及采用搏動或非搏動灌注有關。假設采用最佳灌注方式，那么脂多糖的釋放可以盡量減少。有關空氣-血液界面的影響,即是否需要封閉式靜脈貯血室的臨床研究也在進行中。一些小樣本實驗表明。開放式貯血室增加了纖溶反應［10］,不過這還需要進一步實驗證明。有人認為即使維持了充足的肝素水平，心內直視手術中的血液仍可能是導致ECC中血栓產生的主要來源之一。使用心內吸引造成的空氣-血液界面引起血液的機械損傷。在心內直視手術血液中肝素失效有多種原因,包括：由于肝素發(fā)生滲漏使得血液中肝素濃度下降，肝素被激活的血小板釋放的血小板Ⅳ因子抑制等,此外，發(fā)生在巨噬細胞和單核細胞表面的血栓與組織因子和組織蛋白酶釋放有關［11］，這也可能不被肝素所抑制。這些因素促使了凝血產生，進而也導致了炎性反應的發(fā)生，這兩個過程是緊密相關的。

3藥物治療

皮質類固醇激素糖皮質激素有免疫抑制和抗炎性反應多種作用。抗炎包括減少了細胞因子和前列腺素的產生，抑制了中性粒細胞的黏附和吞噬作用，減少淋巴細胞的增殖。ECC前用糖皮質激素增加還是減少ECC中的內毒素血癥還存在爭議［12］。但糖皮質激素可抑制補體的激活和TNF、IL-6、IL-8的釋放，也抑制了CD11b的向上調節(jié)及中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放。也有人認為激素可以改善ECC后心功能，降低血液動力學紊亂的發(fā)生率,這與細胞因子的釋放有關。琥珀酸鈉甲基強的松龍還被認為可減少肌酸磷酸激酶同工酶的水平［13］。盡管類固醇激素價格便宜，但大劑量的使用可抑制T-細胞功能，引起高血糖，也可能增加術后感染的機會。

抑肽酶和烏司他丁抑肽酶是一種非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，已被廣泛用于心外科手術。上世紀80年代中期以來，發(fā)現抑肽酶可明顯減少ECC術后出血。抑肽酶的止血特性與其阻斷補體的激活及纖溶反應，抑制蛋白酶活性有關。盡管抑肽酶主要用于止血，但同時也抑制中性粒細胞的活化而降低全身炎性反應發(fā)生的程度。但抑肽酶抗炎反應的確切機制尚不明確。過去的臨床或體外實驗研究表明，使用抑肽酶抑制中性粒細胞的活化［13］。抑肽酶是分子量為6512道爾頓的多肽。活性一般用KIU或TIU來表示。根據抑肽酶的生物特性，使用時應先給一個負荷量再持續(xù)維持：①負荷劑量2×106KIU，②ECC前給量2×106KIU，③維持量×106KIU/h直至ECC結束。抑肽酶的有效濃度為200KIU/ml即實驗條件下抑制激肽釋放酶的有效濃度［14］。最近有研究表明抑肽酶減少促炎性反應的細胞因子和NO的產生,而增加了IL-10的生成［15］。

烏司他丁是一種從人尿中提取的糖蛋白，有抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性的作用，同時具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放的作用。有研究表明，烏司他丁應用于先天性心臟病手術可減少TNF-α、IL-2等促炎性細胞因子的釋放，促進抑炎性細胞因子IL-10的分泌，保持促、抑炎性細胞因子之間的平衡［16］，從而有利于患者術后康復。

麻醉藥物咪達唑侖和丙泊酚可以通過調節(jié)促炎性細胞因子和抑炎性細胞因子動態(tài)平衡影響機體免疫，二者增加抑炎性因子的產生，減少促炎性因子的分泌。相對而言，關于咪達唑侖有抑炎性趨勢作用的研究結果比較一致，而丙泊酚對炎性細胞因子動態(tài)平

衡的調節(jié)受諸多因素的影響，表現出調節(jié)呈雙向性特點。此外，丙泊酚抑制中性粒細胞的趨化、黏附，減少中性粒細胞肺部浸潤，降低ARDS發(fā)生，從而降低死亡率［17］。

磷酸二酯酶抑制劑盡管確切的抗炎機制還不清楚，磷酸二酯酶抑制劑仍然被認為具有抗炎性反應的潛在特性,可抑制白細胞、巨噬細胞和內皮細胞的激活［18］。在一些文獻中，認為磷酸二酯酶抑制劑Ⅲ減少了心外科手術患者體內炎性介質的水平，在80歲以上老人行冠脈搭橋術中使用氨力農可減少炎性介質，細胞因子和可溶性黏附分子的水平［19］。而使用米力農可能與ECC后急性反應蛋白A和IL-6的減少有關［20］。

此外還有一些其他的方法如使用白細胞濾器、血液超濾以及從分子水平調控炎性反應的抗炎性細胞因子單克隆抗體等均在論證和研制中，有待進一步證實。

總之ECC導致的全身炎性反應綜合征已為大家所公認，為了減少炎性反應帶來的危害，基礎研究者和臨床醫(yī)師共同努力探尋了多種抗炎方法，如果能綜合上述方法，在臨床中聯合應用，如使用生物相容性材料，同時輔助抗炎藥物治療，可能會產生協同效應，更有利于最大程度降低全身炎性反應綜合征的危害,改善心臟手術患者的預后。

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