藥學(xué)的突破——基因工程周嘉旺藥學(xué)院1213035摘要：步入21世紀(jì),藥學(xué)進(jìn)入一個(gè)蓬勃發(fā)展的飛速時(shí)期。從過去的隨機(jī)、逐個(gè)、多步驟的液相合成發(fā)展到計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、定向一步固相合成藥物的組合化學(xué)階段，大大提高了新藥研究的速度和命中幾率。而其中利用生物技術(shù)從基因水平上研究與開發(fā)藥物成果斐然，儼然成為藥物發(fā)展的重大突破。本文主要介紹基因工程的大致原理、在藥學(xué)方面的發(fā)展以及未來的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞：現(xiàn)代藥學(xué)；生物制藥；基因工程TheBreakthroughofpharmacy--geneticengineeringZhouJiawangCollegeofPharmacy1213035Abstract:Intothe21stcentury,thepharmacycameintoaboomingperiodofrapid.Fromthepast,random,onebyoneandmulti-stepliquidphasesynthesisdevelopedtocomputer-aideddesign,directionalstepSolid-phasecombinatorialchemistryofsyntheticdrugs,drugresearchgreatlyimprovedthespeedandhitchance.Whichtheuseofbiotechnologyresearchanddevelopmentofdrugsfromthegenelevelwithimpressiveresults,hasbecomeamajorbreakthroughindrugdevelopment.Thispaperdescribesthegeneralprinciplesofgeneticengineering，inthedevelopmentofpharmacyaswellasthefutureofgeneticengineering.Keywords:Pharmacy;biopharmaceuticals;geneticengineering現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展大致可以分為四個(gè)階段：第一階段，從古代到十九世紀(jì)末，天然藥物時(shí)期；第二階段，十九世紀(jì)末，化學(xué)合成藥物時(shí)期；第三階段，二十世紀(jì)40到60年代，生物化學(xué)藥物時(shí)期；第四階段，二十世紀(jì)70年代以來，生物藥學(xué)時(shí)期。（需要重點(diǎn)提出的是第三階段生物化學(xué)藥物指的是利用化學(xué)方法分離出人體內(nèi)的活性物質(zhì)，例如激素、維生素等等，并非利用生物技術(shù)合成藥物。）隨著天然藥物、化學(xué)合成藥物、生物化學(xué)藥物一一登上藥學(xué)的舞臺，并都取得了重大的突破，為人類的健康提供了強(qiáng)有力的保障，所以我們可以相信生物藥物將掀起一場現(xiàn)代藥學(xué)的重大改革，而基因工程則儼然會成為藥學(xué)的突破點(diǎn)。二十世紀(jì)70年代中期，DNA分子的體外切割與連接技術(shù)和DNA分子的核酸序列分析技術(shù)的問世，DNA的結(jié)構(gòu)分析問題從根本上得到解決，從而開啟了基因工程的神奇大門。所謂的基因工程是指在體外將核酸分子插入病毒、質(zhì)?；蚱渌d體分子，構(gòu)成遺傳物質(zhì)的新組合，并使之加入到原來沒有這類分子的寄主細(xì)胞內(nèi)，而能持續(xù)穩(wěn)定的繁殖，并通過工程化為人類提供有用的產(chǎn)品及服務(wù)的技術(shù)。緣故，使他們在使用上受到限制。此外，在提取過程中難免有病毒感染，還可能會對病人造成嚴(yán)重后果。然而運(yùn)用基因工程技術(shù)就可以從根本上解決問題。自20世紀(jì)70年代基因工程誕生以來，最先運(yùn)用基因工程技術(shù)并且目前最為活躍的研究領(lǐng)域就是醫(yī)藥科學(xué)?；蚬こ碳夹g(shù)的迅猛發(fā)展使人們已經(jīng)能夠十分方便有效的生產(chǎn)許多以往難以大量獲取的生物活性物質(zhì)，甚至可以創(chuàng)造出自然界中不存在的全新物質(zhì)。1982年第一個(gè)基因重組產(chǎn)品——人胰島素在美國的問世，吸引和鼓勵了大批的科學(xué)家利用基因工程技術(shù)研制新藥品，迄今累計(jì)已有近50中基因工程藥物投入市場，產(chǎn)生了巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益?；蚬こ碳夹g(shù)的運(yùn)用使得人們在解決絕癥、病毒性疾病、心腦血管疾病和內(nèi)分泌疾病等問題中取得明顯效果，它為上述疾病的預(yù)防、治療和診斷提供了新型疫苗、新型藥物和新型診斷試劑。這些藥物和制劑用傳統(tǒng)方法很難生產(chǎn)，主要是藥用活性蛋白和多肽類，包括：①免疫性蛋白，如各種抗原和單克隆抗體；②細(xì)胞因子，如各種干擾素、白細(xì)胞介素、集落刺激生長因子、表面生長因子、凝血因子；③激素，如胰島素、生長激素；④酶類，如尿激酶、鏈激酶、葡激酶、組造型纖維蛋白溶酶原激活劑、超氧化物歧化酶等?？捎糜卺t(yī)藥目的的蛋白質(zhì)或活性多肽都是由相應(yīng)的基因合成的，而基因工程技術(shù)的最大好處就在于它有能力從極端復(fù)雜的機(jī)體細(xì)胞中取出所需要的基因，將其在體外進(jìn)行剪切復(fù)制、重新組合，然后轉(zhuǎn)入適合的細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，從而生產(chǎn)出比原來多數(shù)百倍、數(shù)千倍的相應(yīng)蛋白質(zhì)。所以利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)藥品的優(yōu)點(diǎn)在于：①利用基因工程技術(shù)可以大量生產(chǎn)過去難以獲得的生理活性蛋白和多肽（如胰島素、干擾素、細(xì)胞因子等），為臨床使用提供有效的保障；②可以提供足夠數(shù)量的生理活性物質(zhì)，以便對其生理、生化和結(jié)構(gòu)進(jìn)入深入的研究，從而擴(kuò)大這些物質(zhì)的應(yīng)用范圍；③利用基因工程技術(shù)作為藥物的使用時(shí)存在的不足之處，可以通過基因工程和蛋白質(zhì)工程進(jìn)行改造和去除。如白細(xì)胞介素-2的第125位半胱氨酸是游離的，有可能引起-S-S-鍵的錯配而導(dǎo)致活性下降，如果把此半胱氨酸改成絲氨酸或丙氨酸，白細(xì)胞介素-2的活性以及熱穩(wěn)定性均有提高；④利用基因工程技術(shù)可獲得新型化合物，擴(kuò)大藥物篩選的來源?；蚬こ碳夹g(shù)對藥物的研發(fā)發(fā)展迅猛異常、日新月異。接下來簡單介紹基因藥物?；蛩幬镏饕獮橐韵聨讉€(gè)系列：（1）干擾素系列干擾素是一類具有廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì)，僅在同種細(xì)胞上可發(fā)揮作用。根據(jù)其來源、理化及生物學(xué)性質(zhì)的不同，可分為干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ3種干擾素。干擾素具有很強(qiáng)的生物活性，主要表現(xiàn)在：①抗病毒作用目前慢性丙型肝炎的治療以干擾素-α為首選。②抗腫瘤作用。③免疫調(diào)節(jié)作用。（2）白介素系列白細(xì)胞介素是非常重要的細(xì)胞因子家族，現(xiàn)在得到承認(rèn)的成員已達(dá)15個(gè)；它們在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。（3）集落刺激因子類藥物一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這些因子被命名為集落刺激因子，根據(jù)其作用對象，進(jìn)一步命名分為粒細(xì)胞-集落刺激因子，巨噬細(xì)胞-集落刺激因子及多集落刺激因子。（4）其他基因工程藥物①促進(jìn)紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素是一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的體液因子，自從成功地克隆人類促紅細(xì)胞生成素基因后，其產(chǎn)物重組人促紅細(xì)胞生成素被成功用于治療腎性貧血及腫瘤等疾病伴發(fā)的貧血。最近的研究認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素是一種由缺氧誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，對于多種器官都有保護(hù)作用。②人生長激素人類的生長激素是一條單鏈、非糖化、191個(gè)氨基酸合成的親水性球蛋白，分子量21700。人生長激素具有促生長、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、對脂肪、糖、能量代謝有影響。③人表皮生長因子皮膚細(xì)胞表達(dá)10種以上的生長因子，它們以自分泌和旁分泌的方式對細(xì)胞自身和鄰近細(xì)胞進(jìn)行多種調(diào)節(jié)。④重組鏈激酶對心腦血管疾病有一定的療效。⑤腫瘤壞死因子研究表明，巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生腫瘤壞死因子的主要來源。當(dāng)肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受到刺激后，借助于脂多糖的幫助，腫瘤壞死因子基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生并釋放腫瘤壞死因子。同時(shí)B淋巴細(xì)胞也產(chǎn)生一種與腫瘤壞死因子類似的淋巴毒素，并與腫瘤壞死因子享有共同受體。為了便于區(qū)分二者，將巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的毒素稱為腫瘤壞死因子—α，淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的毒素稱為腫瘤壞死因子-β。腫瘤壞死因子-α是迄今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子，它能特異性地直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞無不良影響，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促使其溶解，還可激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。但是由于腫瘤壞死因子-α能被腎快速排泄和各種蛋白酶分解作用，在體內(nèi)很不穩(wěn)定，半衰期很短(15～30min)，而殺傷腫瘤細(xì)胞需要12～36h。若希望通過靜脈給藥獲得明顯的抗腫瘤效果，則必須頻繁、大劑量注射，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外學(xué)者對其的制劑研究主要集中在高分子化學(xué)修飾和藥物載體傳遞系統(tǒng)兩方面．無論采取何種手段，其最終目的有二：一是延長藥物血中半衰期；二是提高藥物的靶向性，降低不良反應(yīng).顯然基因工程技術(shù)在藥物研發(fā)中廣泛應(yīng)用，但是轉(zhuǎn)基因藥品和轉(zhuǎn)基因食品一樣存在著危險(xiǎn)。大規(guī)?；蚬こ趟幬锏墓I(yè)化生產(chǎn)涉及的安全性問題比重組DNA試驗(yàn)更復(fù)雜。主要包括：(1)病原體及其代謝產(chǎn)物通過接觸可能使人或其它生物被感染；(2)產(chǎn)品對人或其它生物的致毒性、致敏性或其它尚不預(yù)知的生物學(xué)反應(yīng)；(3)小規(guī)模試驗(yàn)的情況下原本是安全的供體、載體、受體等實(shí)驗(yàn)，但大規(guī)模試驗(yàn)下并非如此。國際上圍繞轉(zhuǎn)基因藥物是否影響今后生態(tài)環(huán)境的平衡和危及人類健康生存的問題展開了激烈的爭論。總的來說，大多數(shù)科學(xué)家對生物轉(zhuǎn)基因研究給予厚望，認(rèn)為這將推動一場以“分子生物學(xué)”為基礎(chǔ)的新型醫(yī)藥業(yè)的革命，為解決改善全球人類的生活質(zhì)量以及提高健康水平帶來希望。從科學(xué)的角度看，基因工程技術(shù)對人類的社會進(jìn)步應(yīng)該是利大于弊的。有的人說21世紀(jì)將會是生物技術(shù)改變世界的世紀(jì)，我對此堅(jiān)信不疑，不遠(yuǎn)的將來，基因工程技術(shù)會在醫(yī)藥科學(xué)方面大放異彩，成為現(xiàn)代藥學(xué)的突破點(diǎn)。參考文獻(xiàn)：百度百科、《藥學(xué)概論》秦惠基基因工程藥物.學(xué)導(dǎo)報(bào)黃雅瓊,石德順.基因工程藥物的研究熱點(diǎn)及發(fā)展方向.玉林師范學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué))金洪峰,