氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的臨床研究【摘要】目的探討氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的療效。方法隨機﹑雙盲對照添加治療，從我院癲癇病人數(shù)據(jù)庫中隨機抽取確診為難治性癲癇患者52例，隨機分配入氟桂利嗪添加治療組與安慰劑組(n=26)。療程1月后，分別比較兩組療效差別及每組自身治療前后差別。結(jié)果兩組于受試期結(jié)束后發(fā)作頻率比較，差異有統(tǒng)計學意義。治療組在第二周末、第四周末與基線期自身比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=、,P均＜）。結(jié)論氟桂利嗪作為難治性癲癇的添加治療有一定療效，無明顯不良反應，但需進一步擴大樣本深入研究。

【關(guān)鍵詞】氟桂利嗪難治性癲癇糖蛋白多藥耐藥蛋白

?眼Ａｂｓｔｒａｃｔ?演ＯｂｊｅｃｔｉｖｅToinvestigatetheeffectsofflunarizineadd-ontherapyonrefractoryepilepsy.MethodsFiftytwopatientsdiagnosedasrefractoryepilepsywererandomlyassignedtoflunarizineaddtreatmentgroup(n=26)andplacebogroup(n=26).Duringonemonthtime,effectswerecomparedbetweenthetwogroupsandeachgroupbeforeandaftertreatment.ResultsTherewasasignificantdifferenceinseizurefrequencyreducedby50percentbetweentwogroups(χ2=,).Intreatmentgroup,Thereweresignificantdifferencesinseizurefrequencybetweenthesecondweekend,thefourthweekendandthebaselineperiod(t=,,).ConclusionsFlunarizinehaseffectsonrefractoryepilepsytherapy,andhasnoobvioussideeffects,butneedfurtherexpandingsamplesstudy.

[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]flunarizine;refractoryepilepsy;P-glycoprotein;multi-drugresistanceprotein

癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾患，其發(fā)病機制尚未獲得突破性進展，治療以藥物為主。經(jīng)過正確的診斷、分型以及恰當使用抗癲癇藥物，有70%～80%的患者發(fā)作可以得到控制，但仍然有30%左右的患者藥物療效欠佳，發(fā)作難以控制，成為難治性癲癇，目前癲癇領(lǐng)域該方面的研究是熱點[1]。因此，尋找更為有效的治療手段是改善這部分患者預后的重要方法。目前臨床評價氟桂利嗪是相對比較多的[2，3]，所以在這方面對難治性癲癇的添加治療，我們認為是一種有意義的嘗試，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

一般資料從本院癲癇診療中心數(shù)據(jù)庫中隨機抽取難治性癲癇患者52例，其中全面強直陣攣發(fā)作24例，肌陣攣發(fā)作6例，復雜部分性發(fā)作7例，單純部分性發(fā)作5例，失神發(fā)作5例，Lennox-Gastaut綜合征2例，其他3例，大多數(shù)服用兩種及兩種以上藥物，為苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥、氯硝安定、托吡酯。所有受試者長期就診于我科，受試期間未有脫落，具體人口統(tǒng)計學資料詳見表1，兩組資料差異無統(tǒng)計學意義。所有患者或家屬簽署知情同意書，符合醫(yī)學倫理學。

入選標準及排除標準①入選標準：吳遜等認為難治性癲癇是指臨床經(jīng)過遷延，頻繁的癲癇發(fā)作至少每月4次以上，應用適當?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療，血中的藥物濃度在有效范圍內(nèi)，無嚴重的藥物副反應，至少觀察2年仍不能控制發(fā)作，影響日常生活，目前國內(nèi)對難治性癲癇的診斷以此為標準。②排除標準：因分型不正確、用藥不合理、劑量不足、時間不夠長或根本沒有正規(guī)治療而導致的癲癇反復發(fā)作者，以及有進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。

1．3方法嚴格按照隨機、雙盲對照原則，按1︰1比例隨機分組進行指定治療，并記錄不良反應。氟桂利嗪-西比靈，劑量為每晚服用5mg，為添加治療，對照組使用安慰劑添加治療，一個月后進行回顧性分析。

1．4評價指標①療效指標，治療觀察期一個月內(nèi)的發(fā)作頻率以及較基線期發(fā)作頻率減少50%以上的病例；②安全指標，治療期內(nèi)行全面的體格檢查和神經(jīng)科專科檢查，并復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖；③腦電圖指標，入組前及療程結(jié)束后分別檢查腦電圖，分高度異常﹑中度異常﹑輕度異常和正常腦電圖。

1．5統(tǒng)計學方法計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較用四格表卡方檢驗，組內(nèi)比較用配對t檢驗。所有數(shù)據(jù)使用軟件進行統(tǒng)計分析，設(shè)P＜為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

療效評價一個月后受試療程結(jié)束后進行回顧性分析。①氟桂利嗪組發(fā)作頻率較基線期減少50%的有14例，占%,而對照組為6例，占%，差異有統(tǒng)計學意義。②由表2可見，在第二周末、第四周末氟桂利嗪組較基線期發(fā)作頻率有不同程度改善，差異有統(tǒng)計學意義，第二周末與第四周末比較差異無統(tǒng)計學意義,而對照組均無統(tǒng)計學意義。

腦電圖評價治療組基線期腦電圖高度異常有7例、中度異常14例、輕度異常5例，而治療后分別為6例、17例、3例(%)。對照組高度異常4例、中度異常15例、輕度異常7例,受試結(jié)束后分別為4例、17例(%)、5例(%)。兩組治療前后腦電圖總體均未有明顯變化。

不良反應評估受試期間常見的不良反應為頭痛、惡心、嗜睡，反應遲鈍等。另外血常規(guī)、肝腎功能、心電圖未有特殊臨床意義變化，體格檢查和神經(jīng)科檢查也未見明顯變化。

3討論

難治性癲癇是臨床上比較棘手的問題，目前尚未有較好辦法。氟桂利嗪作為難治性癲癇的添加治療可能的作用機制①拮抗多藥耐藥轉(zhuǎn)運體多藥耐藥蛋白，P-糖蛋白,提高腦內(nèi)AEDs的濃度，改善MDR基因的過度表達；②阻斷癲癇病灶處神經(jīng)元去極化時細胞內(nèi)鈣超載,防止癲癇病灶處神經(jīng)元的陣發(fā)性去極化改變、癇性放電和癲癇發(fā)作；③可減輕鈣超載引起的神經(jīng)元的變性壞死,擴張腦血管,改善腦組織循環(huán),減輕癲癇發(fā)作時缺血缺氧及代謝產(chǎn)物對神經(jīng)元的損傷。

本組26例觀察組患者有不同程度改善，受試期間無明顯臨床意義不良事件，頭痛、嗜睡、反應遲鈍等考慮與疾病本身或正用其它抗癲癇藥有關(guān)，與本試驗無關(guān)。本次研究表明，治療組在第二周就顯示出療效，而以后療效未顯示出差異,提示氟桂利嗪對改善MDR基因表達可能有即時性效果，但程度有一定限制，這與馬愛梅等的研究一致。印度學者Agarwal等臨床研究發(fā)現(xiàn)17例難治性癲癇患者，使用氟桂利嗪添加治療有近40%患者緩解，而且還發(fā)現(xiàn)強直陣攣發(fā)作比復雜部分性發(fā)作療效要好，其中基礎(chǔ)用藥為魯米那和苯妥英鈉者療效好，這與本文研究基本一致。國內(nèi)何及等報道：西比靈輔助治療難治性癲癇6個月，結(jié)果顯效30例，有效18例，改善4例，無效6例，總有效率%，而且腦電圖也有明顯的改善，但本組腦電圖治療前后無明顯變化，可能與觀察時間偏短有關(guān)，也可能是癲癇發(fā)作變化與腦電圖的預后無明確關(guān)系。但王清峰等報道西比靈輔助治療32例癲癇患者，歷時3個月，總有效率為75%，腦電圖也無明顯改變。

由于本次研究觀察時間略短以及樣本量有限，且為單地區(qū)研究，所以需進一步深入探索，如從基礎(chǔ)動物實驗、分子生物學、臨床多中心及大樣本等多角度加以探討。

【參考文獻】

１吳洵昳,洪震,吳遜,等.多中心雙盲、隨機、安慰劑對照評價左乙拉西坦添加治療難治性部分性癲癇發(fā)作的療效及安全性[J].中華神經(jīng)科雜志,2007,40(3)：149-153.

2吳立文,盧強.耐藥性癲癇與耐藥相關(guān)基因[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38：537-539.

3龐學民,姚偉民,林旭.西比靈治療癲癇的臨床研究[J].河南實用神經(jīng)疾病雜志,2000,3(3):5-7.

4吳遜,林慶.神經(jīng)病學：489-492.

6AgarwalVK,JainS,VaswaniM,etal.Flunarizineasadd-ontherapyinrefractoryepilepsy:Anopen