關于缺血再灌注損傷第1頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三教學目標1.掌握缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制。2.熟悉心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點，預適應的特點和發(fā)生機制。3.了解缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理第2頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三講授提綱

第一節(jié)概述第二節(jié)原因和條件第三節(jié)發(fā)病機制（重點）第四節(jié)心臟缺血—-再灌注損傷第五節(jié)防治原則第3頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三臨床：

休克微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動脈搭橋術心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術-PTCA)心肺手術體外循環(huán)后心肺復蘇斷肢再植、器官移植血供恢復等第4頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時入急診病房?；颊哂诋斎丈衔?時30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時20分反復發(fā)生室性心動過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時30分癥狀消失，病人住院治療22天康復出院。第6頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴重的心律失常？其發(fā)病機制可能有哪些？第7頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)概述第8頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三簡史認識就從這簡單現(xiàn)象開始1９５５年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡.第9頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念第10頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重第11頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復血液灌注后不但不能使其功能和結構恢復，反而加重其功能障礙和結構損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury).從實踐到理論地總結第12頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)原因和條件1、原因先缺血，后再灌2、影響因素

(1)缺血、缺氧時間

(2)需氧程度

(3)側支循環(huán)

(4)再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）第13頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響第14頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第三節(jié)發(fā)病機制第15頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學性質活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用第16頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱?；瘜W性質活潑氧化性強半衰期短第17頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。種類：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基第18頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)O2第19頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反應(withoutFe3)第20頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反應第21頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。第22頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）第23頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三一氧化氮的淵源這位偉大的科學家就是阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學家。他一生共獲得技術發(fā)明專利355項，并在全世界20多個國家開設了約100家公司和工廠，積累了巨額財富。第24頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

1998年R．Furchgott等三位美國科學家因對NO信號轉導機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格納羅、穆拉德第25頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三3、單線態(tài)氧(singleoxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。第26頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第27頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第28頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥第29頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三《時間簡史》霍金預言時間表2050年人類移民火星。2100年人類進入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球將面臨毀滅。2600年地球變成熾熱的“火球”。第30頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第31頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第32頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三1.線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加

2.血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

3.白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧

4.兒茶酚胺的自身氧化5.體內(nèi)清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注時活性氧增多的機制第33頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加第34頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

第35頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第36頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。

3、白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧第37頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三缺氧交感-腎上腺髓質系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化第38頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三第39頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三（四）活性氧的損傷作用第40頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三1.膜脂質過氧化（lipidperoxidation）

第41頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三-S-S-CH3-S-脂質脂質交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA①細胞膜結構破壞

第42頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三②細胞器膜結構破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導致細胞內(nèi)鈣超負荷

第43頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三③脂質信號分子生成異常第44頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三蛋白質斷裂蛋白質-蛋白質交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質-脂質交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質-蛋白質交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質失活

第45頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三3.DNA損傷第46頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第47頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三(一)細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、鈣超載(calciumoverload)第48頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三（二）細胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機制

各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calciumoverload）第49頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三缺血再灌注引起鈣超載的機制第50頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

（三）鈣超載引起缺血／再灌注損傷的機制1.線粒體功能障礙2.激活鈣依賴性降解酶

3.促進活性氧生成

4.破壞細胞骨架

第51頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第52頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三（一）白細胞聚集的機制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白細胞的作用第53頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三

粘附分子（adhesionmolecule)指細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結構完整，細胞信號轉導第54頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三無復流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon

)

恢復血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復流現(xiàn)象

.

（二）白細胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1.阻塞微循環(huán)

第55頁，講稿共63頁，2023年5月2日，星期三2.釋放活性氧3.釋放各種顆粒成分4.產(chǎn)生各種細胞因子

第56頁，講稿共63頁，2023年5月2日