PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展前列素內(nèi)環(huán)氧化物合成酶2（prostaglandinendoperoxidesynthase2PTGS2）在人類許多良性癌前病變和惡性腫瘤中均有高表達(dá)，能促進(jìn)腫瘤血管生成，上皮細(xì)胞去分化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移潛能、抑制細(xì)胞凋亡等生物過程。而全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphismSNP）對臨床多種疾病包括腫瘤的易感性和預(yù)后有重要意義。本文對單核苷酸多態(tài)性與食管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等的關(guān)系進(jìn)行綜述。標(biāo)簽：PTGS2基因；單核苷酸多態(tài)性；預(yù)后PTGS2基因是一種誘導(dǎo)性即刻反應(yīng)基因，在正常生理狀態(tài)下，大多數(shù)組織細(xì)胞不表達(dá)，但在炎癥或腫瘤等病理反應(yīng)發(fā)生過程中，受某些細(xì)胞因子、生長因子、炎性介質(zhì)、促癌因子、缺氧、激素等刺激因素作用，其表達(dá)迅速上調(diào)，而PTGS2主要產(chǎn)物前列腺素具有抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制免疫監(jiān)視、促進(jìn)血管生成等多種生物學(xué)活性。說明PTGS2在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]。在DNA序列的同一位點(diǎn)上，不同個體間存在的一個堿基的差異稱為單核苷酸多態(tài)（SNP），在人群中這種變異的發(fā)生頻率至少大于1%，是第三代多態(tài)性遺傳標(biāo)記。在人類遺傳基因的各種差異，有90%都可歸因于SNP所引起的基因變異。大多數(shù)SNPs對個體的表現(xiàn)型是無影響的.但是有的SNPs位于基因啟動子中，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)或減低，使該基因蛋白的表達(dá)量增加或減少，進(jìn)一步影響其生物學(xué)活性.從而改變對特定環(huán)境或病因的反應(yīng)敏感性。腫瘤已證實是多基因和某些環(huán)境因子累加作用所致，這些基因的PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展前列素內(nèi)環(huán)氧化物合成酶2（prostaglandinendoperoxidesynthase2PTGS2）在人類許多良性癌前病變和惡性腫瘤中均有高表達(dá)，能促進(jìn)腫瘤血管生成，上皮細(xì)胞去分化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移潛能、抑制細(xì)胞凋亡等生物過程。而全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphismSNP）對臨床多種疾病包括腫瘤的易感性和預(yù)后有重要意義。本文對單核苷酸多態(tài)性與食管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等的關(guān)系進(jìn)行綜述。標(biāo)簽：PTGS2基因；單核苷酸多態(tài)性；預(yù)后PTGS2基因是一種誘導(dǎo)性即刻反應(yīng)基因，在正常生理狀態(tài)下，大多數(shù)組織細(xì)胞不表達(dá)，但在炎癥或腫瘤等病理反應(yīng)發(fā)生過程中，受某些細(xì)胞因子、生長因子、炎性介質(zhì)、促癌因子、缺氧、激素等刺激因素作用，其表達(dá)迅速上調(diào)，而PTGS2主要產(chǎn)物前列腺素具有抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制免疫監(jiān)視、促進(jìn)血管生成等多種生物學(xué)活性。說明PTGS2在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]。在DNA序列的同一位點(diǎn)上，不同個體間存在的一個堿基的差異稱為單核苷酸多態(tài)（SNP），在人群中這種變異的發(fā)生頻率至少大于1%，是第三代多態(tài)性遺傳標(biāo)記。在人類遺傳基因的各種差異，有90%都可歸因于SNP所引起的基因變異。大多數(shù)SNPs對個體的表現(xiàn)型是無影響的.但是有的SNPs位于基因啟動子中，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)或減低，使該基因蛋白的表達(dá)量增加或減少，進(jìn)一步影響其生物學(xué)活性.從而改變對特定環(huán)境或病因的反應(yīng)敏感性。腫瘤已證實是多基因和某些環(huán)境因子累加作用所致，這些基因的SNP相互協(xié)同或拮抗可能是造成疾病易感性及預(yù)后不同的重要原因之一。因此，對腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)通路的候選基因進(jìn)行SNP的關(guān)聯(lián)研究，無疑是腫瘤的診斷及治療研究取得突破的希望所在。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PTGS2基因SNPs與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)本文對PTGS2啟動子區(qū)的兩個常見SNPs-765G>C、-1195G>A單核苷酸多態(tài)性與腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下：1.PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性PTGS2的表達(dá)與催化作用如何導(dǎo)致腫瘤形成的確切機(jī)制尚不十分清楚。目前已證實，PTGS2表達(dá)的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平上，而在PTGS2啟動子區(qū)存在多種增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，如：TATAbox、CAAT/C/EBP結(jié)合位點(diǎn)、NF-КB/NF-IL-6結(jié)合位點(diǎn)、AP-2、SP1、CRE等，調(diào)控PTGS2的表達(dá)。Szczeklik等[2]研究發(fā)現(xiàn)，PTGS2啟動子區(qū)-765G>C多態(tài)性處于轉(zhuǎn)錄因子SP1結(jié)合位點(diǎn)，G>C突變破壞了SP1結(jié)合位點(diǎn)而形成了另一個轉(zhuǎn)錄因子E2F的結(jié)合位點(diǎn)，使PGs的生物合成增加。但是Papafili等[3]卻研究發(fā)現(xiàn)-765G>C多態(tài)性位于SP1結(jié)合位點(diǎn)，存在-765C等位基因變異的質(zhì)粒在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄中可能通過破壞SP1結(jié)合位點(diǎn)使PTGS2基因表達(dá)下降30%。而PTGS2基因啟動子區(qū)另一個多態(tài)性位點(diǎn)-1195G>A的功能性研究顯示該位點(diǎn)多態(tài)性產(chǎn)生了一個新的c-Myb結(jié)合位點(diǎn)并且可以使PTGS2基因在HeLa細(xì)胞中的表達(dá)明顯增強(qiáng)。這些研究表明PTGS2基因遺傳多態(tài)性可能導(dǎo)致基因功能或其轉(zhuǎn)錄活性的改變，從而使得不同個體PTGS2表達(dá)水平及其對疾病的易感性及預(yù)后不同。2.PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的關(guān)系2.1PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與肺癌BiNan等[4]對中國人群不可切除的局限進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者與PTGS2基因多態(tài)性關(guān)系進(jìn)行研究中，發(fā)現(xiàn)PTGS2基因-1195GA+GG基因型較AA基因型中位生存時間（20.2個月VS15.7個月，HR=0.58，95%CI：0.39-0.86；P=0.006）和無進(jìn)展生存時間（11.9個月VS9.5個月，HR=0.66，95%CI：0.45-0.97；P=0.034）都明顯延長；且在COX多因素風(fēng)險模型分析中，-1195G>A基因多態(tài)性經(jīng)過臨床病理校正后可作為一個與總生存相關(guān)的獨(dú)立因素，而-765G>C未發(fā)現(xiàn)與肺癌預(yù)后有顯著影響。與此相反，LiuPTGS2基因在HeLa細(xì)胞中的表達(dá)明顯增強(qiáng)。這些研究表明PTGS2基因遺傳多態(tài)性可能導(dǎo)致基因功能或其轉(zhuǎn)錄活性的改變，從而使得不同個體PTGS2表達(dá)水平及其對疾病的易感性及預(yù)后不同。2.PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與腫瘤的關(guān)系2.1PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與肺癌BiNan等[4]對中國人群不可切除的局限進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者與PTGS2基因多態(tài)性關(guān)系進(jìn)行研究中，發(fā)現(xiàn)PTGS2基因-1195GA+GG基因型較AA基因型中位生存時間（20.2個月VS15.7個月，HR=0.58，95%CI：0.39-0.86；P=0.006）和無進(jìn)展生存時間（11.9個月VS9.5個月，HR=0.66，95%CI：0.45-0.97；P=0.034）都明顯延長；且在COX多因素風(fēng)險模型分析中，-1195G>A基因多態(tài)性經(jīng)過臨床病理校正后可作為一個與總生存相關(guān)的獨(dú)立因素，而-765G>C未發(fā)現(xiàn)與肺癌預(yù)后有顯著影響。與此相反，Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)-1195G>A單核苷酸多態(tài)性對臺灣與丹麥人群的肺癌患病風(fēng)險均無顯著相關(guān)性。2.3PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與胃癌一項PTGS2基因多態(tài)性與胃癌易感性關(guān)聯(lián)的meta分析結(jié)果顯示：攜帶-765C、-1195A等位基因可增加胃癌患病風(fēng)險（OR=1.71，95%CI：1.01-2.90，P=0.05；OR：1.58，95%CI：1.05-2.38，P=0.03）。ZhangXuemei等[6]在以中國人群為研究對象的病理-對照結(jié)果發(fā)現(xiàn)與-765GG基因型比較，-765GC基因型患胃癌的風(fēng)險顯著增加（OR=2.06，95%CI：1.29-3.29）；-1195AA基因型患者較-1195GG基因型患者顯著增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險（OR=1.50，95%CI：1.05-2.13）。單體型分析顯示：G-1195-G-765-AGly587Arg單體型（OR：1.71，95%CI：1.01-2.88）與A-1195-A-765-GGly587Arg（OR=2.49，95%CI：1.54-4.01）單體型發(fā)生胃癌的風(fēng)險增高。而蔣國軍等[7]的病例組-對照研究卻未發(fā)現(xiàn)-1195G>A單核苷酸多態(tài)性與胃癌患病風(fēng)險相關(guān)。此外，在波蘭人群中，LifangHou等[8]未發(fā)現(xiàn)-765G>C單核苷酸多態(tài)性與胃癌患病風(fēng)險相關(guān)。2.4PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌在中國人群中，TanWen等[9]研究顯示，與-765GG比較，-765GC基因型患結(jié)腸癌的風(fēng)險增加（OR=1.73，95%CI1.23–2.43）；-1195GA和-1195AA基因型較-1195GG基因型也增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險（OR分別為1.24、1.77，95%CI分別為1.00–1.54、1.38–2.25）。而在荷蘭人群中，Juli?tHHoff等[10]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶-765GC基因型個體發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險增加降低（OR=0.69，95%CI：0.49-0.97），-1195G>A在病例組與對照組中發(fā)病風(fēng)險無顯著差異，但GG/AC單體型可減少發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險。而Pereira，C等[11]對吸煙進(jìn)行分層分析后所得的研究結(jié)果與以上研究均不相同，研究顯示男性及曾經(jīng)吸煙者攜帶-1195G等位基因（AG+GG）增加結(jié)腸癌進(jìn)展風(fēng)險（分別OR=2.58；95%CI：1.29-5.15；：OR：10.3；95%CI：3.37-31.2）。而曾經(jīng)吸煙的男性患者攜帶-1195G等位基因結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險增加9倍（95%CI：2.94-27.6）；未發(fā)現(xiàn)-765G>C單核苷酸多態(tài)性與結(jié)腸癌患病風(fēng)險相關(guān)。之前國內(nèi)外關(guān)于PTGS2單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌的關(guān)系的多項研究也未發(fā)現(xiàn)-765G>C與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險有直接關(guān)系。2.5PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌JulianaS等研究巴西國家癌癥研究所606位乳腺癌女性PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)-765GC基因型和CC基因型在組織學(xué)表達(dá)ER（-）、PR（-）、HER2陽性患者的表達(dá)（分別為OR=1.75，95%CI：1.15-2.57，P=0.005；OR=1.56，95%CI：1.09-2.22，P=0.010；OR=1.80，95%CI：1.04-3.13，P=0.025）均高于攜帶-765GG基因型的患者；而攜帶-1195位點(diǎn)G等位基因OR：10.3；95%CI：3.37-31.2）。而曾經(jīng)吸煙的男性患者攜帶-1195G等位基因結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險增加9倍（95%CI：2.94-27.6）；未發(fā)現(xiàn)-765G>C單核苷酸多態(tài)性與結(jié)腸癌患病風(fēng)險相關(guān)。之前國內(nèi)外關(guān)于PTGS2單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌的關(guān)系的多項研究也未發(fā)現(xiàn)-765G>C與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險有直接關(guān)系。2.5PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌JulianaS等研究巴西國家癌癥研究所606位乳腺癌女性PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)-765GC基因型和CC基因型在組織學(xué)表達(dá)ER（-）、PR（-）、HER2陽性患者的表達(dá)（分別為OR=1.75，95%CI：1.15-2.57，P=0.005；OR=1.56，95%CI：1.09-2.22，P=0.010；OR=1.80，95%CI：1.04-3.13，P=0.025）均高于攜帶-765GG基因型的患者；而攜帶-1195位點(diǎn)G等位基因（AG+GG）是一種保護(hù)性因素，在組織學(xué)ER（-）組表達(dá)降低（OR=0.57，95%CI：0.33-0.98，P=0.03）。提示攜帶-765C等位基因或-1195G等位基因?qū)θ橄侔┗颊叩念A(yù)后有一定的預(yù)測作用。而其他如Piranda等[12]在研究巴西和中國人群時，均未發(fā)現(xiàn)-765G>C或-1195G>A單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌患病風(fēng)險相關(guān)。但Gao等研究單倍體分析顯示A一1195-A-765-T8473單倍體型增加個體乳腺癌患病風(fēng)險（OR=9.16，95%CI：1.14-73.51）。2.6PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與肝癌許東奎等[13]研究中國人群PTGS2啟動子區(qū)SNP位點(diǎn)，與原發(fā)性肝癌遺傳易感性的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，-1195AA和-765GC基因型與肝癌風(fēng)險增高相關(guān)，OR值分別為1.57（95%CI：1.01-2.44）和2.89（95%CI：1.65-5.08）；單體型分析顯示：與A一1290-G-ll95-G-765相比較，含有-1195A等位基因的A一1290-A-ll95-G-765和A一1290-A-ll95-C-765兩種單體型發(fā)生肝癌的相對風(fēng)險增高，OR值分別為1.27（95%CI：1.01-1.60）和7.95（95%CI：1.76-36.02）。同時包含-1195A等位基因和-765C等位基因的單體型發(fā)生肝癌的OR值較高。另一項在中國湖北漢族人群關(guān)于-1195A>G與乙型肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系的病例-對照研究發(fā)現(xiàn)，攜帶-1195A等位基因的HBV感染者可增加患肝細(xì)胞性肝癌的風(fēng)險（OR=0.72；95%CI：0.548–0.946）。最近Chang等報道在臺灣人群中，PTGS2-1195G>A及-765G>C單核苷酸多態(tài)性與肝細(xì)胞性肝癌無關(guān)[14]。3、小結(jié)國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但是結(jié)果不能統(tǒng)一。可能是由于1.種族差異的遺傳背景和環(huán)境因素的影響；2.癌癥是一種多基因復(fù)雜疾病，可能存在一些未被識別但同樣參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展的基因，與PTGS2基因共同作用；3.其他因素作為混雜因子如吸煙、酒精攝入、非甾體抗炎藥等，與PTGS2基因-1195G>A、-765G>C多態(tài)性存在交互作用；4.還有實驗設(shè)計不恰當(dāng)、選擇偏倚等都會影響了結(jié)果的判斷。PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起作用的具體途徑、表達(dá)調(diào)控和臨床應(yīng)用等方面尚需大樣本、多中心及多個基因多態(tài)性位點(diǎn)聯(lián)合研究，結(jié)合科學(xué)合理的研究設(shè)計及統(tǒng)計學(xué)分析。進(jìn)一步闡述PTGS2基因單核苷酸多態(tài)性促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及與腫瘤易感性及預(yù)后的關(guān)系，對腫瘤的診斷、治療、靶向藥物的研究及篩選腫瘤高危易感及預(yù)后不良的人群有重要意義。參考文獻(xiàn)[1]Trifan，OCandHla，T，Cyclooxygenase-2modulatescellulargrowthandpromotestumorigenesis.Journalofcellularandmolecularmedicine，2007.7（3）：207-222.[2]Szczeklik，W，Sanak，M.andSzczeklik，A，F(xiàn)unctionaleffectsandgenderassociationofCOX-2genepolymorphismG-765Cinbronchialasthma.Journalofallergyandclinicalimmunology，2004.114（2）：248-253.[3]Papafili，Anastasia，Hill，MichaelR，Brull，DavidJ，etal.Commonpromotervariantincyclooxygenase-2repressesgeneexpressionevidenceofroleinacute-phaseinflammatory促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及與腫瘤易感性及預(yù)后的關(guān)系，對腫瘤的診斷、治療、靶向藥物的研究及篩選腫瘤高危易感及預(yù)后不良的人群有重要意義。參考文獻(xiàn)[1]Trifan，OCandHla，T，Cyclooxygenase-2modulatescellulargrowthandpromotestumorigenesis.Journalofcellularandmolecularmedicine，2007.7（3）：207-222.[2]Szczeklik，W，Sanak，M.andSzczeklik，A，F(xiàn)unctionaleffectsandgenderassociationofCOX-2genepolymorphismG-765Cinbronchialasthma.Journalofallergyandclinicalimmunology，2004.114（2）：248-253.[3]Papafili，Anastasia，Hill，MichaelR，Brull，DavidJ，etal.Commonpromotervariantincyclooxygenase-2repressesgeneexpressionevidenceofroleinacute-phaseinflammatoryresponse.Arteriosclerosis，thrombosis，andvascularbiology，2002.22（10）：1631-1636.[4]Bi，N，Yang，M，Zhang，L，etal.Cyclooxygenase-2geneticvariantsareassociatedwithsurvivalinunresectablelocallyadvancednon-smallcelllungcancer，inClinicalcancerresearch：anofficialjournaloftheAmericanAssociationforCancerResearch2010.2383-2390.[5]Liu，C.J，Hsia，T.E.C，Wang，R.O.U.F.E.N，etal.Interactionofcyclooxygenase2genotypeandsmokinghabitinTaiwaneselungcancerpatients.Anticancerresearch，2010.30（4）：1195-1199.[6]Zhang，X.M，Zhong，R，Liu，L，etal.SmokingandCOX-2functionalpolymorphismsinteracttoincreasetheriskofgastriccardiaadenocarcinomainChinesepopulation.PloSone，2011.6（7）：21894.[7]蔣國軍，王洪敏，周炎等.環(huán)氧化酶-2基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)聯(lián)研究.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2007.27（8）：890-894.[8]HOU，L，GRILLO，P，ZHU，Z.Z，etal.COX1andCOX2polymorphismsandgastriccancerriskinaPolishpopulation.Anticancerresearch，2007.27（6C）：4243-4247.[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