1視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)一、流行病學RB是嬰幼兒最常見的惡性腫瘤，占兒童惡性腫瘤的2%~4%,其患病率為1/20000～1/15000,其中約95%發(fā)生在5歲以前。單側(cè)性RB(單眼RB)約占75%,發(fā)病年齡在2~3歲；雙側(cè)性RB(雙眼RB)發(fā)病更早；三側(cè)性RB是指在雙眼發(fā)病的基礎(chǔ)上，蝶鞍或松果體出現(xiàn)原發(fā)腫瘤，屬于雙眼RB的一種特殊類型。每年全球范圍新發(fā)患者約9000例，我國每年新增患者約1100例。美國和丹麥的研究結(jié)果表明，在過去的40年里，RB發(fā)病率一直保持穩(wěn)定。RB的發(fā)病沒有種族和性別傾向。低收入國家的RB患者生存率<30%,高收入國家RB患者生存率>95%。環(huán)境因素可能是RB的重要致病因素之一，尤其單眼RB?？赡艿奈２《?humanpapillomavirus,HPV)感染等。失常而啟動。RB的發(fā)生和發(fā)展也受環(huán)境、基因、表觀遺傳等多種因素2(一)癥狀和體征RB患者多因眼外觀異常就診，瞳孔區(qū)發(fā)白(白瞳癥)和斜視是最主要的就診原因，部分患者會出現(xiàn)眼紅和眼部不適(揉眼)。較大年齡患兒會主訴視力下降、眼前黑影等癥狀。三側(cè)性RB可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、發(fā)熱、癲癇發(fā)作。早期病變扁平或隆起于視網(wǎng)膜表面，呈白色或半透明狀，表面光滑邊界清；隨著病情發(fā)展，內(nèi)生型腫瘤向玻璃體腔內(nèi)突起，腫瘤細胞在玻璃體內(nèi)播散種植，引起玻璃體混濁。外生型腫瘤則在視網(wǎng)膜下形成腫塊，常常引起明顯的滲出性視網(wǎng)膜脫離。眼內(nèi)較大的腫瘤會引起虹膜紅變、繼發(fā)性青光眼、角膜水腫、玻璃體出血等；有些壞死性RB會引起明顯的眼周圍炎性反應(yīng)，呈眼眶蜂窩織炎表現(xiàn)。彌散生長的腫瘤常見于發(fā)病年齡較大患兒，在玻璃體腔和前房出現(xiàn)白色雪球樣混濁，形成假性前房積膿，而眼底見不到明確的腫瘤，容易誤診為眼內(nèi)炎。眼外期患者腫瘤向眼外生長，向前穿破眼球壁而突出于瞼裂外；向后突破眼球壁而占據(jù)眶腔，致使眼球前突，可伴有結(jié)膜水腫、眼球突出及眼球運動障礙。轉(zhuǎn)移期腫瘤可經(jīng)視神經(jīng)或眼球壁上神經(jīng)血管的孔道向顱內(nèi)或眶內(nèi)擴展；或經(jīng)淋巴管向附近淋巴結(jié)、軟組織轉(zhuǎn)移；或經(jīng)血液循環(huán)向全身轉(zhuǎn)移，最終導致死亡。此外，遺傳性RB的不同時期發(fā)生其他腫瘤(第二惡性腫瘤)的風險會增加，青少年好發(fā)骨肉瘤和軟組織肉瘤，中老年人好發(fā)黑色素瘤、腦腫瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。(二)眼科檢查3包括視力、眼壓、眼前節(jié)情況、眼底，檢查不合作者要在全身麻醉下進行。充分散大瞳孔后利用雙目間接眼底鏡進行眼底檢查是診斷RB的主要手段。(三)影像學檢查1.眼底照相檢查：檢查前充分散大瞳孔。兒童若不合作，最好在全身麻醉下進行檢查。檢查時變換照相角度，以免遺漏檢查部位。該檢查能客觀記錄腫瘤的個數(shù)和累及范圍，能發(fā)現(xiàn)易被間接檢眼鏡遺漏的小而扁平的瘤體；同時可以進行眼前節(jié)照相，客觀記錄前房腫瘤細胞、前房積膿或虹膜紅變等病變；在比較治療前后腫瘤的范圍和活動性方面具有優(yōu)勢。此外，結(jié)合熒光素眼底血管造影術(shù)，能夠檢測腫瘤內(nèi)血管狀態(tài)以反映其活動性，可監(jiān)測治療效果，利于發(fā)現(xiàn)治療后殘留的活性和復發(fā)腫瘤，區(qū)分腫瘤活動性和非腫瘤性缺血性視網(wǎng)膜血管2.超聲探查：典型病例可有以下發(fā)現(xiàn)：(1)玻璃體腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)1個或數(shù)個腫物，與眼球壁相連，晚期腫物充滿玻璃體腔；(2)腫物呈實體性，光點強弱不等，分布不均，甚至有囊性區(qū)存在；(3)鈣斑反射，腫瘤內(nèi)強光斑之后出現(xiàn)聲影；(4)視神經(jīng)增粗；(5)眶內(nèi)出現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則低回聲區(qū)，并與眼內(nèi)光團相連接。視神經(jīng)增粗意味著腫瘤通過視神經(jīng)途徑突破眼球壁，眶內(nèi)出現(xiàn)異常信號說明腫瘤已出現(xiàn)眶內(nèi)3.CT掃描：(1)單眼或雙眼玻璃體腔內(nèi)占位病變。(2)病變4內(nèi)發(fā)現(xiàn)鈣斑，RB有壞死鈣化傾向。CT以X線為能源，對鈣質(zhì)的顯示甚為敏感，利用高分辨CT,80%~100%患者可發(fā)現(xiàn)鈣斑。(3)若腫瘤向視CT無法分別顯示。4.MRI:正常玻璃體在T1WI為低信號區(qū)，RB軟組織部分為等信號，腫瘤內(nèi)鈣斑無信號。在T2WI圖像上腫瘤軟組織部分信號增強，但顯強化。由于在MRI圖像上骨骼顯示為無信號區(qū)，視神經(jīng)管內(nèi)和顱內(nèi)(四)診斷與鑒別診斷顯鈣化現(xiàn)象，可以診斷RB。能引起白瞳癥的其他眼部疾病易與RB混淆，常見者包括Coats病、內(nèi)障、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、混合錯構(gòu)瘤、Norrie病、脈(五)國際分期5RB按嚴重程度進行分類是確定治療方案和判斷預后的重要依據(jù)。目前國際常用的眼內(nèi)期RB國際分期(IIRC)對RB全身化療和局灶性治療方法的選擇以及判斷預后有很大幫助，但其僅適用于眼內(nèi)期RB。IIRC有兩個不同的版本，分別是2005年Linn提出的洛杉磯兒童醫(yī)院版和2006年Shields等發(fā)布的費城版。這兩版分期方法的主要差別是對眼內(nèi)腫瘤C、D和E期的定義不同。1968年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)首次提出實體惡性腫瘤的分期系統(tǒng)TNM分期。在TNM分期中，“T”描述腫瘤原發(fā)灶的情況，包括瘤體大小及其與周圍組織的浸潤關(guān)系；“N”表示區(qū)域淋巴結(jié)受累程度和范圍；“M”代表腫瘤遠處轉(zhuǎn)移情況。TNM分期適用于判斷RB的整體預后。1.眼內(nèi)期RB的國際分期(洛杉磯兒童醫(yī)院版)A期：風險很低。視網(wǎng)膜內(nèi)散在對視功能無威脅的小腫瘤?！に心[瘤局限于視網(wǎng)膜內(nèi)，直徑≤3.0mm;·腫瘤距離黃斑>3.0mm,距離視神經(jīng)>1.5mm;B期：風險較低。沒有玻璃體或視網(wǎng)膜下種植的腫瘤。·不包括A期大小和位置的腫瘤；·視網(wǎng)膜下液局限于腫瘤基底部5.0mm以內(nèi)。C期：風險中等。伴有局部視網(wǎng)膜下或玻璃體種植以及各種大小和位置的播散性腫瘤。6·視網(wǎng)膜下液局限于1個象限內(nèi)。D期：高風險。出現(xiàn)彌散的玻璃體或視網(wǎng)膜下種植?！ひ暰W(wǎng)膜脫離范圍超過1個象限。E期：極高風險。具有以下任何1種或多種特征?！浡櫺蚏B;早期版本TNM分期側(cè)重對腫瘤眼外情況進行描述，對眼內(nèi)期RB的診療指導意義有限。隨著對RB認識不斷深入以及治療手段不斷發(fā)展，2016年AJCC發(fā)布了TNM分期第8版。第8版TNM分期在保留眼外期RB分期的優(yōu)勢同時，融入了IIRC內(nèi)容，并且在分期內(nèi)容中加入了遺傳學特征。TNM分期有望成為國際公認并廣泛應(yīng)用的RB分期方法。7在第8版TNM分期系統(tǒng)中，原發(fā)腫瘤按臨床特點分為cTO~cT4期，其中cTl和cT2為早期RB,包括局限于視網(wǎng)膜內(nèi)腫瘤、視網(wǎng)膜下積液、玻璃體和視網(wǎng)膜下種植；cT3為眼內(nèi)晚期RB,腫瘤可向脈絡(luò)膜或前房浸潤，具有新生血管性青光眼、大量玻璃體積血和眼球癆等高危因素；自cT4期開始為眼外期，腫瘤累及眼眶或視神經(jīng)(表1)。cT分期特征cTX不確定眼內(nèi)是否存在腫瘤cTO眼內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤存在cT1視網(wǎng)膜內(nèi)腫瘤，腫瘤基底部視網(wǎng)膜下液范圍<5.0mmeTla腫瘤直徑≤3.0mm且距離黃斑視盤距離>1.5mmcTlb腫瘤直徑>3.0mm或距離黃斑視盤距離<1.5mmeT2a腫瘤基底部視網(wǎng)膜下液范圍>5.0mmcT2b腫瘤合并玻璃體種植或視網(wǎng)膜下種植cT3a眼球萎縮cT3b腫瘤侵及睫狀體平坦部、整個腱狀體、晶狀體、懸韌帶、虹膜或前房cT3e眼壓升高合并新生血管或牛眼cT3d前房出血或合并大范圍玻璃體出血cT3e無菌性眼眶蜂窩織炎cT4a影像學檢查顯示球后視神經(jīng)受累或視神經(jīng)增粗或眶內(nèi)組織受累cT4b臨床檢查發(fā)現(xiàn)明顯的突眼或眶內(nèi)腫瘤2)。有無遠處轉(zhuǎn)移分別記為cMO期、cMl期和pMl期(表3)。8cN分期局部淋巴結(jié)未受累耳前、下頜下及頸部淋巴結(jié)受累cM分期特征存在遠處轉(zhuǎn)移但無組織病理學檢測結(jié)果證實cMla臨床及影像學檢查顯示腫瘤侵犯多組織器官，如骨cMIb影像學檢查顯示腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)(不包括三側(cè)視網(wǎng)膜母細胞瘤)pM1通過組織病理學檢測證實存在遠處轉(zhuǎn)移pMIb腫瘤侵犯腦脊液或腦實質(zhì)第8版TNM分期的最大特點是引入了H分期，即遺傳特性分期。依據(jù)患兒的基因檢測結(jié)果，將其主要分為HO期和H1期，HO期為存在正常RB1等位基因，H1為雙側(cè)性RB、三側(cè)性RB、有RB陽性家族史或檢測出體細胞RB1基因突變(表4)。因此，目前建議臨床采用第8版TNM分期進行臨床診斷和研究。HX沒有RB1基因突變的任何證據(jù)HO基因檢測結(jié)果顯示存在正常RB1等位基因9治療技術(shù)的進步使RB患者能夠在保生命的前提下保存眼球(保眼)和視功能。目前治療方法包括冷凍、激光光凝、全身化療、眼球摘除術(shù)以及通過眼內(nèi)、球周和眼動脈介入途徑的局部化療等多種方式。在明確RB的診斷后，為幫助形成比較系統(tǒng)、清晰的治療思路，建議按以下要點依次考慮。1、首先評估RB是不是眼內(nèi)期；3、眼內(nèi)期腫瘤是選擇保眼治療還是摘除眼球；4.保眼治療在何種情況下采取聯(lián)合治療；5.如何安排RB患者的隨診及后續(xù)治療。在臨床工作中，制定RB的治療方案要面臨的問題可能更為復雜，應(yīng)全面綜合評估患者的病情、社會經(jīng)濟狀況、就診條件等具體情況，必須明確任何治療均應(yīng)遵循以保生命為前提的保眼、挽救視功能的RB治療原則。(一)眼外期RB和全身轉(zhuǎn)移的治療對于RB患兒，在選擇治療方案前應(yīng)借助全身麻醉下行眼底檢查(推薦使用間接眼底鏡)、眼部超聲檢查、眼眶和頭顱CT、MRI檢查以及腦脊液檢查等，幫助排除腫瘤眼外生長和全身轉(zhuǎn)移以及三側(cè)RB。若發(fā)現(xiàn)腫瘤突破鞏膜壁向眼外生長或腫瘤突破篩板侵犯視神經(jīng)等，則為RB眼外生長(眼外期RB),患兒行眼球摘除術(shù)后要追加全身化療和局部放射治療(放療)。文獻報道其5年的存活率為55%~60%。腫瘤已延伸至顱內(nèi)者，眼球摘除術(shù)后要聯(lián)合放療和大劑量全身化療、鞘內(nèi)注射化療(表5)。年齡(月)甲氨蝶呤每療程用量地塞米松每療程用量(mg)2255RB發(fā)生全身轉(zhuǎn)移常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、肝臟等，總體預后很差，目前一般采用強化的全身化療聯(lián)合外周血造血干細胞移植方法治療，文獻報道有一定療效。(二)眼內(nèi)期RB的治療一旦明確眼內(nèi)期RB,即應(yīng)選擇是否采用保眼治療，這也是臨床醫(yī)師和患者家屬最為糾結(jié)的問題之一。IIRC對于治療方案的選擇和判斷預后有很大幫助。1.眼球摘除術(shù)眼球摘除術(shù)治療RB文獻最早記載于1809年，至今已有200多年歷史。雖然近半個多世紀來已發(fā)展出多種保眼治療方法，但眼球摘除術(shù)仍是目前治療晚期RB的主要手段，對于眼內(nèi)期RB患者有高達95%以上的治愈率，避免了反復多次全身麻醉下檢查，快捷又經(jīng)濟。眼球摘除術(shù)的手術(shù)指征：(1)單眼RB的D期或E期，保留眼球無望或無隨訪條件；(2)雙眼RB,若1只眼A期，而另1只眼E期，建議摘除E期患(3)雙眼均為E期，在征得家長同意后，可行雙眼球摘除術(shù)；(4)眼內(nèi)可疑存在活性腫瘤細胞，但由于屈光間質(zhì)混濁無法進行眼底檢查及分期的患眼；(5)影像學檢查顯示腫瘤可疑向視神經(jīng)蔓延，但范圍尚在球后視(6)眼內(nèi)復發(fā)性RB,若其他保守治療方法均已失敗，或并發(fā)癥影響對腫瘤的侵襲性進行評估和治療時，應(yīng)摘除眼球。眼球摘除術(shù)中應(yīng)避免擠壓眼球，可臨時剪開外眥，使眼球順利娩出。剪斷視神經(jīng)最好在15mm以上，最短不少于10mm。若視神經(jīng)剪除過短或發(fā)現(xiàn)斷端增粗，需在直視下找到視神經(jīng)殘端，補充剪除一段。是否同期植入義眼臺目前臨床尚存在爭議。眼眶內(nèi)植入義眼臺及結(jié)膜囊內(nèi)佩戴義眼片，對刺激眶腔繼續(xù)生長和獲得美容效果至關(guān)重要?？魞?nèi)植入物不會影響眶內(nèi)病變的影像學檢查和治療。眼球摘除時佩戴臨時義眼片有積極意義，可幫助家長接受其子女摘除眼球。眼球摘除術(shù)后若有條件，可取新鮮的腫瘤組織進行基因檢測。組織病理學檢查若發(fā)現(xiàn)具有高危因素(見“六、RB的組織病理學診斷”),眼球摘除手術(shù)后要聯(lián)合全身化療，以降低腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。近年來逐步開展的眼動脈化學藥物治療(IAC)和化學藥物眼內(nèi)注藥治療(球注化療),可以使部分D期和E期RB患眼以及以往難以控制的復發(fā)RB患眼得到有效控制，從而明顯降低眼球摘除率。2.保眼治療除上述眼球摘除術(shù)的指征外，IIRC中其他分期的眼內(nèi)腫瘤均可嘗試保眼治療。但是，應(yīng)注意盲目保眼會增加危及患兒生命的風險，在保眼治療過程中要注意觀察病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤有眼外生長的跡象，應(yīng)及時調(diào)整治療方案(見“四、治療中的(一)眼外期RB和全身轉(zhuǎn)移的治療”)。保眼治療是通過單獨眼局部治療或聯(lián)合化療、放療等方法，直接破壞腫瘤以保留眼球的治療。目前主要的眼局部治療包括冷凍、激光光凝、經(jīng)瞳孔溫熱療法、IAC、球注化療、局部放療等。(1)RB的單獨眼局部治療IIRC的A期腫瘤和B期腫瘤中瘤體較小的腫瘤可直接單獨采用眼局部治療方法。冷凍和激光光凝是兩種最簡便常用的方法，對分裂期冷凍用于周邊部腫瘤。為減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，最好分次進行治療，間隔3~4周，每次治療強度不宜過大。在冷凍治療中，使用冷凍頭經(jīng)鞏膜對腫瘤進行2或3次凍融；若腫瘤靠后部，則需要打開結(jié)膜；每次治療不可超過2個象限或4個孤立病灶，同時注意冷凍強度不能太大，以免引起視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔和出血等并發(fā)癥。此外，冷凍不僅可以直接殺傷腫瘤，同時也可破壞眼球內(nèi)的血液-視網(wǎng)膜屏障，有利于藥物的滲透，化療前對腫瘤行激光光凝治療可選用綠激光(波長532nm或536nm)、紅外激光(波長810nm)和遠紅外激光(波長1064nm)。通過頭戴式間接眼底鏡經(jīng)雖然RB對放射線很敏感，但眼內(nèi)期RB很少采用放療方法，主要(2)RB的聯(lián)合治療除IIRC的A期腫瘤和部分瘤體較小的B期腫瘤可以直接通過冷凍或激光光凝進行治療外，其余分期(瘤體較大的B期、C期、D期)的①與化療聯(lián)合治療根據(jù)給藥途徑不同，治療RB的化療方式主要有下列4種，可以根據(jù)病情并結(jié)合不同種類化療方式的特點，選擇適當?shù)穆?lián)合治療方案。臨床對于復雜RB,如瘤體較大、存在明顯視網(wǎng)膜下和玻璃體種植、腫瘤復發(fā)等，可采取多種化療方式聯(lián)合應(yīng)用。a.全身化療自20世紀90年代始，隨著新一代安全有效的化療藥物應(yīng)用于臨床，全身化療在RB治療中的應(yīng)用越來越廣泛，使RB的治療方法發(fā)生重大改變。目前全身化療方法國際普遍使用的藥物為長春新堿(vincristine)、依托泊甙(etoposide)或替尼泊甙(teniposide)、卡鉑(carboplatin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide),通過靜脈給藥。IIRC的A期腫瘤和部分瘤體較小的B期腫瘤，可以直接采用冷凍或激光光凝方法進行治療，而C、D、E期以及部分B期腫瘤，因瘤體太大或出現(xiàn)明顯滲出性視網(wǎng)膜脫離，很難通過眼局部治療控制病情，應(yīng)先行1~3次全身化療，使腫瘤體積縮小、視網(wǎng)膜下液吸收后，再進一步通過激光光凝、經(jīng)瞳孔溫熱療法、冷凍、放射敷貼器進行治療，這種療法稱為化學減容治療(chemoreduction)?；瘜W減容治療使不少RB患眼避免了眼球摘除或放療?；瘜W減容治療除了可提高患眼的眼球保存率外，還可減低眼局部治療所需的治療強度，也可以小創(chuàng)傷治療方法替代大創(chuàng)傷治療方法，減輕眼部治療的并發(fā)癥，有利于保存視功能。此外，更重要的是，全身化療可以殺滅擴散至眼外的腫瘤細胞，提高眼外期和晚期腫瘤患者的生存率。全身化療方案要由兒科協(xié)助制定并實施。每次化療間隔3~4周。常見的化療并發(fā)癥為嘔吐、脫發(fā)、白血球和血紅蛋白下降、血小板減少、呼吸道感染等；較嚴重但少見的并發(fā)癥為神經(jīng)系統(tǒng)和心功能異常，如卡鉑的耳毒性、依托泊甙潛在的致急性淋巴細胞白血病風險。文獻報道年齡小于3個月的患兒接受全身化療，此風險會明顯增大。b.選擇性IAC該治療是在全身麻醉下行股動脈穿刺，利用數(shù)字減影血管造影機，用導絲引導微導管至頸內(nèi)動脈的眼動脈開口位置，進行超選擇性插管，然后通過導管把化療藥物注入眼動脈，在眼部形成高濃度的藥物聚集，以更有效殺滅腫瘤細胞。對于RB的IAC,臨床證實療效顯著的藥物包括馬法蘭、卡鉑、拓普替康。IAC可根據(jù)具體情況選擇使用1~3種藥物。馬法蘭每療程用量為每千克體質(zhì)量≤0.5mg,一般單眼使用5mg;卡鉑每療程用量為20~60mg;拓普替康每療程用量為0.5~1.0mg。IAC的間隔時間一般為3~4周，每次治療前行眼底檢查評估治療效果。無論新發(fā)還是復發(fā)患者，一般均行2~4次IAC治療。IAC對中晚期(C~E期)RB以及復發(fā)RB療效較為肯定，相對于全身化療其全身不良反應(yīng)較小，可以明顯提高中晚期腫瘤患眼的眼球保存率。目前對于晚期RB的治療，IAC的應(yīng)用越來越廣泛，可單獨或聯(lián)合全身化療、眼局部治療(激光光凝、冷凍等)使用，逐漸上升為一線治療方法。IAC需要血管介入科醫(yī)師合作完成，治療費用昂貴。全身不良反應(yīng)主要為骨髓抑制以及惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，對癥處理后好轉(zhuǎn)或自行緩解。眼部并發(fā)癥主要包括玻璃體出血、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜血管阻塞、眼瞼水腫等。c.玻璃體腔注射化療玻璃體腔注射可以把藥物直接導入眼內(nèi)，在眼內(nèi)迅速形成有效藥物濃度，并可減小藥物對全身的影響，因此是多種眼病常用的治療方式。但對于RB,因玻璃體腔注射可以引起腫瘤播散，故玻璃體腔注射化療曾被視為治療禁區(qū)。近年來玻璃體腔注射流程的不斷改進以及采取必要的防范措施，使得玻璃體腔注射化療逐步成為治療RB又一安全有效的方法。防范措施包括注藥前進行前房穿刺降低眼壓，防止玻璃體發(fā)生外流；注藥前在注射部位的結(jié)膜下注射化療藥物，在形成的泡狀隆起下進行眼內(nèi)注射，防止腫瘤細胞眼外轉(zhuǎn)移；術(shù)畢在注射部位行冷凍。目前玻璃體腔注射化療的藥物主要包括卡鉑、馬法蘭(melphalan)、甲氨蝶呤等。治療的主要指征為出現(xiàn)較明顯的玻璃體種植，該治療方法可明顯降低患眼的眼球摘除率。d.眼球周圍局部化療目前臨床較少使用。通常是其他化療方式的補充方法，即在結(jié)膜下、筋膜下或球旁注射卡鉑、馬法蘭，以提高玻璃體內(nèi)的藥物濃度。該治療最常見的并發(fā)癥是球周組織的纖維化和粘連、球周脂肪萎縮等。②與放療聯(lián)合治療放療目前主要作為RB的二線治療方法或輔助治療方法。主要有兩種治療方式：近距離放療和外照射放療(EBRT)。a.近距離放療近距離放療即鞏膜外敷貼放療，是RB局部治療手段之一，適用于直徑<15mm、高度<10mm的RB腫瘤，且眼內(nèi)無玻璃體種植或雖存在局限玻璃體種植但其與腫瘤表面距離<2mm者，因此鞏膜外敷貼放療不宜用于治療D期和E期的RB。鞏膜外敷貼放療一般不作為RB的一線治療方法，而多用于其他保眼治療失敗或復發(fā)者。鞏膜外敷貼放療可以聯(lián)合全身化療或IAC后使用，其可治療眼內(nèi)孤立的、經(jīng)化學減容治療后體積仍較大且未能被完全控制的殘余原發(fā)腫瘤，也可被選擇性單獨用于治療眼內(nèi)復發(fā)RB。與EBRT相比，鞏膜外敷貼放療所需治療時間短，眼部并發(fā)癥少且很少引起第二惡性腫瘤。鞏膜外敷貼放療的不良反應(yīng)包括白內(nèi)障、玻璃體出血、放射性視網(wǎng)膜病變、黃斑病變及視神經(jīng)病變，少見并發(fā)癥包括持久斜視和鞏膜變薄。EBRT曾是19世紀中期治療RB的一線保眼治療方法，其可控制大部分眼內(nèi)腫瘤，從而避免摘除眼球。但是，對EBRT后的RB生存者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)EBRT明顯增加了RB基因異常者發(fā)生第二惡性腫瘤的概率，尤其1歲內(nèi)接受EBRT的患者；EBRT還可造成患者面部及眼眶發(fā)育畸形。因此，EBRT已被化療聯(lián)合眼局部治療方法所取代，不再作為眼內(nèi)期RB的一線治療方法，并被公認為是應(yīng)盡可能避免使用的治療眼內(nèi)期RB的方法。目前EBRT仍作為眼內(nèi)期RB的二線治療方法，應(yīng)用于全身化療或IAC聯(lián)合激光光凝、冷凍及玻璃體腔注射化療失敗的患眼，為避免摘除眼球，仍可采用覆蓋全眼球的EBRT。EBRT主要用于治療眼外期RB。當眼內(nèi)腫瘤侵犯至眼眶或僅有局部顱內(nèi)侵犯時，除了全身化療聯(lián)合眼球摘除術(shù)外，需繼續(xù)輔助采用EBRT以控制殘余腫瘤細胞。除引起第二惡性腫瘤及眼眶發(fā)育畸形外，EBRT的其他主要并發(fā)癥還包括干眼、放射性角膜炎及角膜血管化、放射性白內(nèi)障、放射性視1.對于保眼治療的患者，在首次眼局部治療后，間隔3~4周復查1次，在全身麻醉下進行檢查并進行必要的重復治療，直至腫瘤完全消退或鈣化、瘢痕化。2.若需聯(lián)合化療，則每次復查和眼局部治療安排在計劃化療前1~3d進行。3.在腫瘤得到控制后，根據(jù)情況間隔1~3個月復查1次。若發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或出現(xiàn)新的腫瘤，則應(yīng)進行治療。隨診和后續(xù)治療同第14.眼球摘除術(shù)后間隔3~6個月復診1次，要注意對側(cè)眼的情況。5.病情穩(wěn)定至6~7歲即可視為治愈，可間隔6~12個月復查16.12~13歲后可間隔2~3年定期隨診，隨診時要注意頭部軟組織、(一)RB大體形態(tài)便可診斷RB。腫瘤的生長方式可分為內(nèi)生型、1.內(nèi)生型：此型RB主要從視網(wǎng)膜內(nèi)面向玻璃體腔內(nèi)生長。腫內(nèi)，稱為腫瘤seeding,即RB玻璃體種植現(xiàn)象(圖1中A)。2.外生型：此型RB從視網(wǎng)膜外表面向脈絡(luò)膜方向生長。腫瘤外生型RB可種植在視網(wǎng)膜的外表面或視網(wǎng)膜色素上皮層的內(nèi)表面，繼而進入色素上皮層內(nèi)，最終通過Bruch膜進入脈絡(luò)膜內(nèi)。此時可見脈入眼眶，或直接侵入脈絡(luò)膜內(nèi)血管發(fā)生血行擴散(圖1中B)。3.混合生長型：此型RB較單純內(nèi)生型或外生型多見，尤其較大的腫瘤，其表現(xiàn)兼有內(nèi)生型或外生型的特點(圖1中C)。4.彌漫浸潤生長型：此型RB少見。腫瘤組織在視網(wǎng)膜內(nèi)呈彌漫浸潤性生長，病變早期視網(wǎng)膜可無明顯增厚，也可無明確的腫瘤組織病灶，在大體標本上容易被忽略(圖1中D)。5.苔蘚狀生長型：此型RB罕見，常伴有內(nèi)生型或外生型RB。大體標本上可見視網(wǎng)膜內(nèi)有大小不一散在的小圓形或不規(guī)則小橢圓形或小長條狀輕微隆起的病灶，有的可圍繞視網(wǎng)膜血管，病變可位于脫離的視網(wǎng)膜內(nèi)或位于內(nèi)生型或外生型腫塊之間的視網(wǎng)膜組織內(nèi)。圖1光鏡下觀察視網(wǎng)膜母細胞瘤患眼眼球組織中腫瘤的生長方式HE染色×10A示內(nèi)生型；B示外生型；C示混合生長型；D示彌漫浸潤生長型(二)RB組織病理學改變RB細胞主要是未分化的神經(jīng)母細胞，可起源于視網(wǎng)膜的任一核層。1.未分化型RB(圖2):光鏡下觀察，大部分腫瘤細胞核深染，形態(tài)大小不一，呈圓形、橢圓形、梭形或異形，胞質(zhì)極少，核分裂象多。腫瘤細胞具有生長迅速、超過血液供應(yīng)的明顯趨勢，因此在較大的腫瘤組織中，可見有厚度不一的存活腫瘤細胞呈套狀包繞在血管周圍。在距離滋養(yǎng)血管的不遠處(90~110μm),腫瘤細胞發(fā)生缺血性凝織HE染色×100圖3光鏡下觀察分化2.分化型RB(圖3):最具特征性的組織病理學改變?yōu)槟[瘤細胞形成菊花團樣結(jié)構(gòu)，以Flexner和Winter-stainer命名，簡稱為F-W菊花團。典型的F-W菊花團由立方形、長方形、梯形或錐形細胞組成，中央圍繞一空腔。在光鏡下觀察，近中央腔邊緣似有一膜，有些腫瘤細胞的胞質(zhì)穿過此膜突向中央腔內(nèi)。此種菊花團細胞的胞核位于細胞的基底端。Homer-Wright菊花團較為少見，簡稱H-W菊花團，不及F-W菊花團具有特征性。H-W菊花團與F-W菊花團不同，前者的腫瘤細胞不是圍繞一個空腔排列，細胞呈錐狀，有些胞突交錯伸出，占據(jù)菊花團的中心，此種細胞較F-W菊花團細胞的分化稍差，常見于神經(jīng)(三)RB組織病理學高危因素評估確定RB組織病理學高危因素是RB眼球摘除術(shù)后組織病理學檢查的核心內(nèi)容。RB組織病理學高危因素預示患者術(shù)后具有較高的腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移風險，需要在術(shù)后進行全身輔助性化療。RB的組織病理學高危因素：(1)腫瘤侵犯穿過篩板(圖4中A);(2)腫瘤侵犯大范圍脈絡(luò)膜(范圍直徑≥3mm)(圖4中B);(3)腫瘤侵犯鞏膜(圖4中C);(4)腫瘤侵犯眼前節(jié)(前房、角膜、虹膜、睫狀體)(圖4中D);(5)腫瘤突破眼球至球外(圖4中E)。應(yīng)對摘除的RB患眼進行規(guī)范的組織病理學檢查，準確判定RB組織病理學高危因素，這對評估RB患者眼球摘除術(shù)后腫瘤擴散轉(zhuǎn)移的風險以及制定臨床治療方案具有重要意義。圖4光鏡下觀察視網(wǎng)膜母細胞瘤的組織病理學高危因素HE染色A示腫瘤侵犯并穿過篩板，篩板后凸×40;B示腫瘤侵犯大范圍脈絡(luò)膜×40;C示腫瘤侵犯鞏膜導管×40;D示腫瘤侵犯眼前節(jié)，腫瘤細胞侵犯并附著于角膜內(nèi)皮、小梁網(wǎng)及虹膜表面(三角形)×40;E示腫喻突破眼球至球外生長×10七、基因檢測(一)基因檢測意義1.單眼患病、無家族史患者在此類患者中，只有15%患者可在血液中檢測出RB1基因突變。然而，RB1基因突變的檢測效率很高，只要1個生殖細胞中存在突變，就有95%的機會可檢測出。若患者血液中未檢測出有基因突變存在，則應(yīng)考慮