中西醫(yī)結合治療難治性腎病綜合征體會第1頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月定義1RNS常見原因分析2中西醫(yī)結合治療3第2頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

難治性腎病綜合征（RNS）臨床治療棘手，若蛋白尿長期得不到有效控制或病情反復發(fā)作，易引起腎小球硬化及腎間質纖維化，導致慢性腎衰竭（CRF），是慢性腎臟病（CKD）的嚴重類型。

因此探討其更合理、有效的治療方法，盡可能達到完全緩解對于延緩腎功能的惡化具有重要的意義。第3頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

RNS的定義目前國內無統(tǒng)一意見。激素抵抗部分效應激素依賴反復發(fā)作激素不能耐受一、

RNS的定義第4頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月二、RNS常見原因分析

RNS導致難治的原因復雜，不同患者有不同的原因，對于同一患者，在不同時間可能有不同原因。既可因患者本身疾病性質所決定，也可因治療不規(guī)范所導致。二、RNS常見原因分析第5頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月1.激素使用不規(guī)范激素劑量不足：激素可干擾蛋白質、脂肪、糖的代謝，導致向心性肥胖（青年女性不愿意接受），以及暗瘡、多毛、消化道出血、免疫抑制易發(fā)感染等副反應。有的患者起始量不足，沒有按標準劑量。強的松藥物含量不足。激素減量過快：臨床NS經(jīng)激素治療有效后，大劑量不到8-12周，F(xiàn)SGS不到3-4個月，尿蛋白提前轉陰后不到2周就開始減量。減量每2-3周減10%，也就是2-3周減1片強的松，有的每周減1片，直至停藥。激素減量過快是NS復發(fā)原因之一，有的反復發(fā)作，成為RNS。激素維持時間不夠：對激素治療有效的NS患者，當激素減量至小劑量和維持劑量后，應用維持劑量6-8個月，強的松總療程1.5-2年。激素維持時間不足，是導致NS對激素敏感的患者變成RNS的原因。二、RNS常見原因分析第6頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月2.激素使用方法不當重度浮腫者使用口服強的松：NS重度浮腫，胃腸道也高度水腫，此時口服強的松后，胃腸道吸收利用度顯著下降，達不到有效的血藥濃度，影響激素的療效。肝功能不好的患者使用口服強的松：強的松本身無治療作用，需在肝內加氫轉化為強的松龍后，方有生物學效應。因此肝功能不好者口服強的松效果不好。藥物的相互作用：若患者合并有慢性疾病，正在使用能誘導細胞色素P450酶活性藥物如利福平、苯妥英鈉、亞胺培南、喹諾酮類可使激素代謝加快，血藥濃度降低，藥效下降。二、RNS常見原因分析第7頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月3.合并感染各種感染都可導致NS患者對激素不敏感，或對激素敏感的NS患者，治療過程中出現(xiàn)感染而變得不敏感。糖皮質激素(GC)是通過與胞漿內中的糖皮質激素受體（GR）結合形成GC-GR復合體進入細胞核中，與糖皮質激素反應元件（GRE）結合而發(fā)揮其生物學效應。而感染產(chǎn)生一系列的炎癥因子，包括白介素1β（IL-1β），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，可活化核轉錄因子激活蛋白和核因子Kβ，NF-Kβ能抑制GC-GR復合體與GRE結合，從而使激素的生物學效應降低，RNS常見的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，以及隱匿感染如牙髓炎、額竇炎、骨髓炎等。二、RNS常見原因分析第8頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月4.合并血栓

深靜脈血栓是NS常見并發(fā)癥，尤其是膜性腎?。∕N），當血漿白蛋白≤20g/L時，易形成腎靜脈血栓，影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低，但到達腎組織的藥物有限，而導致RNS。另外，有些腎小球內微小血栓的形成，也是導致RNS的原因之一。二、RNS常見原因分析第9頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月5.合并急性腎功能衰竭①NS血漿容量下降，再加上急性胃腸炎等脫水原因，導致血容量急驟下降，可出現(xiàn)腎前行急性腎衰竭（ARF）。②高度浮腫、腎間質水腫、腎小球率過濾降低。③大量蛋白尿，導致腎小管堵塞，甚至NS原發(fā)病加重。④合并新月體腎炎時都可發(fā)展至ARF。二、RNS常見原因分析第10頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月6.基因突變近年報道：HPHS1基因突變導致腎小球足細胞的Nephrin蛋白異常，HPHS2基因突變導致腎小球足細胞的Podocin蛋白異常，CD2AP基因突變導致CD2相關蛋白異常，ACTIN4基因突變導致腎小球足細胞骨架蛋白α-輔助蛋白4蛋白異常，均可導致RNS。二、RNS常見原因分析第11頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月7.嚴重的病理類型大量的臨床經(jīng)驗的循證醫(yī)學證明：嚴重系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性腎炎（MPGN），往往對激素反應差，易成為RNS，雖然微小病變（MCD）對激素敏感，但易復發(fā)，也易導致RNS。二、RNS常見原因分析第12頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月三．RNS中西醫(yī)結合治療一般治療對癥治療激素治療細胞毒劑和免疫抑制劑并發(fā)癥治療中醫(yī)治療三．RNS中西醫(yī)結合治療第13頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月(一)一般治療：休息、高熱量、低鹽（3g/d）、適量蛋白飲食（0.8-1g/d）、適量限水。(二)對癥治療：1.利尿：袢利尿劑與保鉀利尿劑合用。（1）頑固性水腫：低分子右旋糖酐擴容后在給與速尿20-40mg靜滴。血漿白蛋白擴容后給予速尿120mg靜滴。（2）輸白蛋白的問題：嚴重低蛋白血癥，高度水腫又少尿（＜400ml/d).高度水腫，利尿劑無效。高度水腫，利尿后出現(xiàn)頭暈、血壓下降、心率增快等血容量不足癥狀。輸完白蛋白立即輸注速尿。嚴重心衰慎用。三．RNS中西醫(yī)結合治療第14頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月2.減少蛋白尿大量蛋白尿→腎小球高濾過→腎小管間質損傷→腎小球硬化。ACEI和ARB有降壓以外的腎臟保護作用。為何聯(lián)合應用ACEI：抑制緩激肽的降解，緩激肽↑，血壓↓，尿蛋白↓—咳嗽。ARB：能阻斷絲氨酸蛋白酶途徑→AngII，對拮抗局部AngII效果好ACEI：洛汀新10mg/d。ARB：代文或安博維1-4粒/d。但腎動脈狹窄和高鉀血癥禁用。3.降脂：高脂血癥≥半年要降脂治療。膽固醇增高：他汀類（來適可、舒降之）

甘油三酯增高：貝特類（利必菲0.25mgQd）三．RNS中西醫(yī)結合治療第15頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

(三)規(guī)范使用激素和給藥途徑對激素使用不規(guī)范引起的RNS患者，要調整不合理激素治療方案和給藥途徑，按照正規(guī)方案治療。起始量足：（成人1mg/Kg/d，兒童1.5-2.0mg/Kg/d）×8-12周減量緩慢：足量治療2-3周后減原藥量10%長期維持：小劑量（0.5mg/Kg/d）8-10個月，維持量（0.2mg/Kg/d）10-12個月。嚴重水腫者靜脈給藥。肝功能異常者用甲基強的松龍口服。盡量避免使用細胞色酶p450激動劑，如利福平等。三．RNS中西醫(yī)結合治療第16頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）細胞毒劑和免疫抑制劑對激素不能耐受及使用足量激素8-12周出現(xiàn)激素抵抗、部分效應、反復發(fā)作可根據(jù)情況加用下列細胞毒劑和免疫抑制劑。三．RNS中西醫(yī)結合治療第17頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)磷酰胺（CTX）CTX是國內外最常用的細胞毒類藥物。在體內被肝微粒細胞羥化，產(chǎn)生有烷化作用的代謝產(chǎn)物，有較強的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常復發(fā)性RNS。用法:①2mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日靜脈注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次?？偭?50mg/Kg/d。副作用：骨髓抑制、中毒性肝損害、性腺抑制（尤其男性）、脫發(fā)、胃腸道反應及出血性膀胱炎。注意：①外周血白細胞低于4000和肝功能異常緩用。②不能超過總量，1年不能使用二次。③靜脈用藥只能上午用，不能晚上用。三．RNS中西醫(yī)結合治療第18頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)孢素A（CsA）CsA選擇性抑制輔助性T細胞和細胞毒T細胞，作為二線藥用于激素和細胞毒無效的RNS。用法：2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。副作用：肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生注意：①起始量不要太大，2-3mg/Kg/d起量，效果不明顯可加量，但不超過5mg/Kg/d。②6-9個月才判斷有無效果。③谷值MCD：80-120ng/ml，F(xiàn)SGS：125-175ng/ml。峰值：400-600ng/ml。三．RNS中西醫(yī)結合治療第19頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月三．RNS中西醫(yī)結合治療FK506（他克莫司,普樂可復）治療RNS的機制、臨床應用和安全性第20頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月FK506：抑制T細胞活化的信號轉導通路Figure4.2.PrografworksbyBlockingtheactionofCalcineurinandpreventingdephosphorylationofNF-ATc.Ag=antigen;TCR=T-cellreceptor;PL=phospholipase;CnA/CnB=calcineurinAandB;CaM=calmodulin.NF-ATc:活化T細胞核因子的胞質成分NF-ATn:細胞核成分他克莫司還可以:抑制IL-10的產(chǎn)生抑制TGF-β的信號傳遞產(chǎn)生擬激素效應第21頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3前瞻性研究22例活檢證實的兒童RNS患者治療方案：他克莫司組：起始劑量0.10mg/kg/d，目標谷濃度5-10ng/mL激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達到完全緩解或部分緩解的患者比例平均隨訪時間：290天第22頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率，并顯著改善血清白蛋白水平2.393.92平均血清白蛋白水平（g/dl）治療前治療后P=0.00005GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3.8410.5患者比例（％）完全緩解率部分緩解率達到完全或部分緩解的時間：63.2±44天他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

第23頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月FK506治療激素和CTX抵抗的成人RNS

XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress前瞻性觀察性研究19例活檢證實的成人RNS患者治療方案：他克莫司組：起始劑量0.05mg/kg/d，目標谷濃度5-10ng/mL治療24周達到完全緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標谷濃度:3-6ng/mL治療24周達到部分緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標谷濃度:5-10ng/mL治療24周后無緩解患者，退出該項研究激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達到完全緩解或部分緩解的患者比例第24頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率達到部分緩解的平均時間為：5.6±1.4

周；達到完全緩解的平均時間為：8.0±5.1周XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.

AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]82.3％64.7％他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征第25頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月他克莫司治療顯著改善血清白蛋白水平，減少蛋白尿XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]17.542.4**平均血清白蛋白水平（g/L）基線治療后24周**與基線時比較，P<0.00142.4**治療后48周6.70.2**平均24小時尿蛋白（g/d）基線治療后24周**與基線時比較，P≤0.0010.2**治療后48周他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征第26頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月——交叉臨床試驗發(fā)現(xiàn)普樂可復基本沒有腎毒性P<0.05N=8例健康人血清肌酐μmol/L(mg/dL)腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)平均動脈壓(mL/min/1.73m2)100±11(1.13±0.12)105±15(1.19±0.17)97±13(1.10±0.15)98±985±1093±793±8108±1096±11P<0.05P<0.050255075100125基值環(huán)孢素普樂可復Transplantation2002;73(5):732–6.普樂可復安全性第27頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月影響普樂可復血藥濃度的因素食物:高脂飲食降低生物利用度77%服藥時間:餐前一小時或餐后2-3小時胃動力:胃動力藥可使普樂可復吸收增加,濃度升高肝功能不良:影響代謝,使?jié)舛壬邫z測方法及技術誘導p450酶活性增高，使CNI濃度下降的藥物：利福平、苯妥英鈉、磺胺二甲嘧啶、亞胺培南、頭孢霉素、環(huán)丙沙星等抑制p450酶活性，使CIN濃度升高的藥物：CCB、氟康唑、伊曲康唑、紅霉素、激素、黃連素等第28頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

驍悉（MMF）：在體內代謝物為霉酚酸,后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸代謝的經(jīng)典合成途徑。故抑制T、B細胞增殖及抗體形成達到治療目的。作為二線藥用于RNS伴有肝功能異常、糖尿病、股骨頭無菌性壞死不能耐用激素者和激素+CTX無效的患者。副作用較小，可出現(xiàn)帶狀皰疹，已有導致嚴重貧血和伴腎功能損傷者出現(xiàn)嚴重感染的報道。用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。注意：①3-6個月判斷有無效果，維持1.5-1年。②谷值1-3ng/ml。。三．RNS中西醫(yī)結合治療第29頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月雷公藤多苷中藥免疫抑制劑。抑制腎小球系膜細胞增生，改善腎小球濾過膜的通透性。用于肝腎功能正常的RNS。多與激素和免疫抑制劑合用。用法：20mg，日3次，口服。副作用：性腺抑制，肝功能損害，外周血白細胞下降，閉經(jīng)，色素沉著。注意：①肝功能異常不能用，在使用過程中檢測肝功能，轉氨酶增高者減量停藥。②未婚男性和未生育RNS患者最好不要與CTX合用，以免加重性腺抑制。③閉經(jīng)，停藥后可恢復。三．RNS中西醫(yī)結合治療第30頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

激素、細胞毒劑、免疫抑制劑治療RNS有很多方案，原則是增強療效，減少副作用。激素是否聯(lián)合使用細胞毒劑和免疫抑制劑，根據(jù)腎病理、年齡、腎功能、是否有禁忌癥等不同，制定個體化治療方案。三．RNS中西醫(yī)結合治療第31頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

循證醫(yī)學證據(jù)循證醫(yī)學根據(jù)不同的病理類型，提出相應的治療方案為：MCD：常對激素敏感。初始者可單用激素治療，復發(fā)、使用激素療效差或反復發(fā)作者加CTX。三．RNS中西醫(yī)結合治療第32頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月

MN:①單用激素無效，須加用烷化劑（CTX），效不佳者可試用小劑量CsA、FK506，一般用藥在半年以上，也可聯(lián)合應用激素。②早期MN療效較好，若腎功能惡化，肌酐>354μmol/l或腎活檢有嚴重間質纖維化時不予上述治療。③激素聯(lián)合烷化劑治療，主要是有病變進展高危因素的患者，如嚴重、持續(xù)性NS，腎功能惡化和腎小管間質較重的可逆性病變等，應給予治療。反之，則先觀察6個月，控制血壓和用ACEI和ARB降蛋白，病情無好轉再接受激素和CTX或免疫抑制劑治療。另外，MN易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，應予積極治療。三．RNS中西醫(yī)結合治療第33頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月FSGS：循證醫(yī)學證明激素30-50%有效，但顯效較慢，建議足量(1mg/Kg/d)應用時間可延長至3-4個月，6個月無效才判斷激素抵抗，激素效果不佳者試用CsA或FK506。MPGN:長期足量激素治療可延緩部分患兒腎功能惡化，對于成年患者，目前沒有用激素和細胞毒藥物的有效證據(jù)。臨床研究僅發(fā)現(xiàn)口服6-12個月的阿司匹林（325mg/d）和雙嘧