藥物基因組學(xué)和個體化的給藥第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物療效好無效不良反應(yīng)第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月治療效果不良反應(yīng)疾病的多樣性年齡性別藥物相互作用營養(yǎng)狀況并發(fā)癥肝腎功能遺傳背景第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物基因組學(xué)的起源1918Marshall報道人類對外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性

1932Snyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956Carson報道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥1957KalowandGenest報道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959VogelF提出了遺傳藥理學(xué)的概念1960Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙酰化具有多樣性1988GonzalezFJ報道了細(xì)胞色數(shù)氧化酶P4502D6基因的多態(tài)性1997藥物基因組學(xué)概念的形成2001Wilson建立了評估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

疾病

治療藥物

療效差或無效(%)

哮喘Beta-2受體激動劑,人5脂加氧酶,白三烯D440-75

癌癥各種藥物70-100

抑郁癥五羥色胺再攝取抑制劑,三環(huán)類藥等20-40

糖尿病磺酰脲類,雙胍類,格列酮類藥等50-70十二指腸潰瘍H2受體阻斷劑,質(zhì)子泵抑制劑20-70

高脂血癥戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,煙酸30-75

高血壓噻嗪類利尿劑,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑10-70偏頭疼曲坦類,麥角,非甾體抗炎藥30-60風(fēng)濕/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎非甾體抗炎藥,環(huán)氧合酶-2類,抗代謝物20-50

精神分裂癥三環(huán)二苯多塞平,帕潘立酮25-75

療效差或無效用藥的例證第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物個體中毒風(fēng)險毒副反應(yīng)華法林14-28%出血巰基嘌呤0.3%骨髓毒性琥珀膽堿

1.5%呼吸暫停延長氟脲嘧啶

0.1%神經(jīng)毒性普魯卡因胺10-20%(亞洲)藥源性紅斑狼瘡藥物治療引起的嚴(yán)重毒副反應(yīng)例證第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物藥代動力學(xué)吸收分布代謝排泄受體離子通道酶藥效動力學(xué)第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月主要的藥物代謝酶

EvansWE.etal(1999).第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月實施個體化給藥的六個環(huán)節(jié)

GinsburgGS.etal(2001).第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞色素氧化酶P450的多樣性

Coonetal.(1996).

第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月HaslerJ.A.etal.(1999).第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

酶藥物

CYP1A9氟西汀,酰胺咪嗪,地爾硫卓,異煙肼,丙咪嗪,異煙肼,萘普生,去甲替林,苯妥英,利福平,茶堿,異搏定,紅霉素CYP2C9氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,異煙肼,萘普生,苯妥英,吡羅昔康,利福平,異搏定,華法林CYP2C18氟西汀,丙咪嗪,吡羅昔康,利福平CYP2C19氟西汀,丙咪嗪,異煙肼,去甲替林,苯妥英,利福平,華法林

CYP2D6氟西汀,地爾硫卓,丙咪嗪,美托洛爾,去甲替林,茶堿CYP2E1氟西汀,異煙肼,茶堿,異搏定UTG2布洛芬,萘普生NAT2異煙肼藥物與藥物代謝酶第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

CYP450亞型代謝藥物的百分率(%)CYP3A455CYP2D620CYP2C1915CYP1A25CYP2E11Others4CYP450家族的主要成員NortonRM(2001).第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月AllelesC＞TC＞AA＞GC＞GC＞TC＞TG＞CG＞CG＞AC＞TG＞C21749293842684A1881062107210851749193442684B1881062107210851934426810A1881749426810B18811271749426810C188112717494268171111172629384268CYP2D6核甘酸的改變和位置KalowW.etal(2001).第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

器官載體

腸道MDR1*,BCRP*,MRP*,OCT2#肝MDR1*,BCRP*,MRP2*,BSEP*,LST#,OCT#腎MDR1*,BRCP*,MRP*,OCT#腦MDR1*,BCRP*,OCT2#,OCT3#,OATP-A#*Mediateseffluxfromcell.#Mediatesuptakeintocell.重要器官和參與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的載體第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月MDR-1基因型與地高辛的攝取

HoffmeyerS.etal(2000).第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月致死性的骨髓抑制療效差TPMT-療效好六巰基嘌吟TPMT+TPMT：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物作用的多基因本質(zhì)治療作用不良反應(yīng)疾病的病源基因宿主易感基因藥物受體和靶位基因藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)基因第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物基因組學(xué)患者藥物選對藥，選對人，用對量第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月個體化給藥安全有效不良反應(yīng)安全有效越強(qiáng)越好不良反應(yīng)越小越好+-第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組序列的改變影響蛋白質(zhì)的功能

CampbellDA(2001).第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DrewsJ(2000)第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月目前藥物的作用靶點為500多個推測可以找到10000個靶點Pharmacogenomics第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)藥物轉(zhuǎn)綠組學(xué)藥物蛋白質(zhì)組學(xué)第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月假說或候選基因人類基因組序列mRNA的系統(tǒng)表達(dá)蛋白質(zhì)的系統(tǒng)表達(dá)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)之間的相互作用基因靶向藥物靶點的挖掘和確認(rèn)基因組學(xué)指導(dǎo)下的藥物靶點挖掘流程第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月新藥開發(fā)流程示意圖第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月×獲得預(yù)期治療效果無效不良反應(yīng)新藥研究臨床一期實驗被淘汰被認(rèn)可基因藥物臨