湖北理工學(xué)院精品課程醫(yī)學(xué)免疫學(xué)1第五章補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié)補(bǔ)體概述第二節(jié)補(bǔ)體激活第三節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)第四節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)意義第五節(jié)補(bǔ)體與疾病的關(guān)系2定義:存在于人和動(dòng)物血清、組織液和某些細(xì)胞膜外表的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體并非單一成分，是由30多種可溶性蛋白質(zhì)與膜結(jié)合蛋白組成的，有C1(q、r、s)，C2-C9等,故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。什么是補(bǔ)體？第一節(jié)補(bǔ)體概述31.補(bǔ)體固有成份：指存在于血漿和體液中，構(gòu)成補(bǔ)體根本組成的蛋白質(zhì)；C1-C9,B、D因子2.補(bǔ)體受體(CR)：指存在于某些細(xì)胞膜外表，能與補(bǔ)體激活過(guò)程所形成的活性片段相結(jié)合，介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)的受體分子。CR1、CR2、CR3、CR4、C3aR3.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：指存在于血漿中和細(xì)胞膜外表，通過(guò)調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活途徑中關(guān)鍵酶而控制補(bǔ)體活性強(qiáng)度和范圍的蛋白分子。H因子、I因子、S蛋白和血清羧肽酶等〔一〕補(bǔ)體系統(tǒng)的組成4〔二〕補(bǔ)體的命名1.參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的固有成分，按發(fā)現(xiàn)的先后命名：C1〔qrs〕、C2…C92.補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分以英文大寫(xiě)字母表示：如B因子、D因子、H因子等3.調(diào)節(jié)蛋白以功能命名：C1抑制物,C4結(jié)合蛋白4.活化裂解片段加小寫(xiě)字母：如C3a、C3b等5.具有酶活性的成分加橫線；如C3bBb6.滅活的補(bǔ)體片段，在其符號(hào)前加i：如iC3b5〔三〕補(bǔ)體的理化性質(zhì)與生物合成1.補(bǔ)體的理化性質(zhì)A、補(bǔ)體含量相對(duì)穩(wěn)定，占血清總蛋白的10％B、補(bǔ)體性質(zhì)很不穩(wěn)定，56℃30min即可滅活C、補(bǔ)體有非特異性和兩面性D、補(bǔ)體的連鎖反響性F、補(bǔ)體是糖蛋白，多數(shù)為β球蛋白G、在生理情況下，補(bǔ)體多以酶原形式存在。62.補(bǔ)體的生物合成多種組織細(xì)胞均能合成補(bǔ)體蛋白，如肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞等。但肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是補(bǔ)體的主要產(chǎn)生細(xì)胞。約90%血漿補(bǔ)體成分由肝臟合成，在血漿中的補(bǔ)體主要來(lái)自肝細(xì)胞，炎性病灶中的補(bǔ)體主要由巨噬細(xì)胞合成。7第二節(jié)補(bǔ)體的激活補(bǔ)體系統(tǒng)有三條不同的激活途徑，根據(jù)其發(fā)現(xiàn)的先后順序

由抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的途徑，稱為經(jīng)典途徑；

由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)激活的途徑，稱為MBL途徑；病原微生物等提供接觸外表，而從C3開(kāi)始激活的途徑，稱為旁路途徑。8(一)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑1.激活物：抗原-抗體復(fù)合物〔IC〕2.參與成分：C1-C93.激活條件：*IgG1、G2、G3、IgM才能活化C1；*IgG分子需兩個(gè)或兩個(gè)以上,IgM單個(gè)分子；*游離的或可溶性抗體不能激活補(bǔ)體；*

激活順序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9。94.活化過(guò)程：1)識(shí)別階段：C1〔C1q〕(圖)與抗原抗體復(fù)合物中的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合至C1酯酶形成。2)活化階段：C1酯酶作用于后續(xù)成分,至形成C3轉(zhuǎn)化酶〔C4b2b〕和C5轉(zhuǎn)化酶〔C4b2b3b〕。3)攻膜階段：附著于胞膜的C5b678復(fù)合物與12-15個(gè)C9分子聯(lián)結(jié)成C5b-9，即形成攻膜復(fù)合體〔MAC〕。(一)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑MAC的效應(yīng)機(jī)制：MAC在胞膜上打孔〔內(nèi)徑11nm〕胞內(nèi)滲透壓下降細(xì)胞溶解1011補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑IgM/IgG-Ag復(fù)合物C1q:r:sC4C4b+C2bC4aC2aC4b2bC3C3bC3a〔C3轉(zhuǎn)化酶〕C4b2b3b〔C5轉(zhuǎn)化酶〕識(shí)別活化C5C5b-C6,7,8,9C5a細(xì)胞溶解攻擊12旁路激活途徑：C3首先被激活，然后完成C5-C9活化的級(jí)聯(lián)反響，該途徑補(bǔ)體系統(tǒng)不經(jīng)C1、C4、C2而直接活化C3，稱為旁路途徑或C3途徑。1、激活物：LPS、酵母多糖、凝聚的IgA和IgG4。(二)旁路激活途徑2、參與成分：C1,C4和C2不參與，B因子、D因子、P因子參與3、最早出現(xiàn)的補(bǔ)體活化途徑，在感染早期為機(jī)體提供有效的防御機(jī)制。4、激活過(guò)程：13Mg2+正常狀態(tài)下，C3不會(huì)大量裂解14Mg2+C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖等激活物主要為C3b和C3bBb提供不易被H因子和I因子滅活的微環(huán)境和接觸外表D因子正反響放大效應(yīng)15進(jìn)入液相穩(wěn)定結(jié)構(gòu)附于顆粒性外表補(bǔ)體激活的旁路途徑161.病原微生物感染早期，TNF-α，IL-1，IL-6，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生急性期反響，所分泌的急性期蛋白—甘露聚糖結(jié)合凝集素〔MBL〕。2.MBL先與細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合，后與絲氨酸蛋白酶結(jié)合，形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶〔MASP-1、MASP-2〕。MASP具有與活化的C1q同樣的生物學(xué)活性，即裂解C4和C2，形成C3轉(zhuǎn)化酶，后繼反響與經(jīng)典途徑相同。(三)MBL激活途徑：無(wú)C1的參與1718(四)三條途徑的特點(diǎn)與比較激活物參與成分

C3、C5轉(zhuǎn)化酶

所需離子生物學(xué)作用1920

第三節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進(jìn)行，才能發(fā)揮正常的生理學(xué)作用。補(bǔ)體激活失控，那么大量補(bǔ)體消耗，導(dǎo)致機(jī)體防御能力下降，而且會(huì)使機(jī)體發(fā)生劇烈炎癥反響或造成自身組織細(xì)胞的損傷。補(bǔ)體活化途徑的調(diào)節(jié)主要包括：〔一〕控制補(bǔ)體活化的啟動(dòng)；〔二〕補(bǔ)體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變；〔三〕血漿和細(xì)胞膜外表存在多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)控制級(jí)聯(lián)酶促反響中酶活性和MAC組裝等關(guān)鍵步驟發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。21

第三節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)〔一〕調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶1.C1抑制物〔C1inhibitor,C1INH)2.補(bǔ)體受體1〔CR1〕----(CD35)3.C4結(jié)合蛋白〔C4bp〕4.衰變加速因子〔DAF〕----(CD55)5.膜輔助蛋白〔MCP〕----(CD46)6.I因子〔二〕調(diào)控旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶〔三〕針對(duì)MAC的調(diào)節(jié)1.CD592.C8結(jié)合蛋白〔C8bp〕3.S蛋白〔SP〕4.群集素22

第四節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)作用〔一〕補(bǔ)體的生物功能1.溶菌、溶解病毒和細(xì)胞的細(xì)胞毒作用補(bǔ)體被激活以后，通過(guò)在靶細(xì)胞外表形成MAC，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。補(bǔ)體的這一功能在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中起重要的防御和免疫監(jiān)視作用，可以抵抗病原微生物的感染，消滅病變衰老的細(xì)胞。232.調(diào)理作用C3b、C4b與顆粒性抗原結(jié)合，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。最終使機(jī)體的抗感染能力增強(qiáng)。243.免疫黏附免疫粘附作用是指c3b或c4b一端與抗原抗體復(fù)合物結(jié)合，另一端與血細(xì)胞、血小板等結(jié)合，形成較大聚合物，有利于吞噬細(xì)胞的吞噬去除。254.炎癥介質(zhì)作用a、C3a和C5a，有過(guò)敏毒素作用，可使外表具有相應(yīng)受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用；b、C3a和C5a對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，吸引具有相應(yīng)受體的吞噬細(xì)胞向補(bǔ)體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集，增強(qiáng)炎癥反響。26C5a的炎癥介質(zhì)作用27

〔二〕補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義1.機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制病原微生物侵入機(jī)體后，在特異性抗體前數(shù)天內(nèi)，機(jī)體有賴于固有免疫機(jī)制發(fā)揮抗感染效應(yīng)。補(bǔ)體旁路途徑和MBL途徑通過(guò)識(shí)別微生物外表或其糖鏈組分而觸發(fā)級(jí)聯(lián)反響，所產(chǎn)生的裂解片段和復(fù)合物通過(guò)調(diào)理吞噬、炎癥反響和溶解細(xì)菌而發(fā)揮抗感染作用。在特異性抗體產(chǎn)生之后，可通過(guò)經(jīng)典途徑觸發(fā)C3活化，與旁路途徑中C3正反響環(huán)路協(xié)同作用，形成更為有效的抗感染防御機(jī)制。282.參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答〔見(jiàn)十四章)3.補(bǔ)體系統(tǒng)與血液中其他級(jí)聯(lián)反響系統(tǒng)的相互作用29

第五節(jié)補(bǔ)體與疾病的關(guān)系〔一〕遺傳性補(bǔ)體缺損相關(guān)的疾病

在臨床上偶爾可以見(jiàn)到一些補(bǔ)體先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和C1INH缺陷相對(duì)較常見(jiàn)外，其它補(bǔ)體成分的缺陷均非常罕見(jiàn)。補(bǔ)體先天性缺陷患者的兩大臨床表現(xiàn)是反復(fù)感染和自身免疫病，這也從反面證實(shí)了補(bǔ)體在抗感染免疫和免疫調(diào)節(jié)方面的重要意義。下表列舉了一些補(bǔ)體缺陷的臨床表現(xiàn)。30補(bǔ)體缺陷的臨床表現(xiàn)31

第五節(jié)補(bǔ)體與疾病的關(guān)系〔二〕補(bǔ)體與感染性疾病某些情況下，病原生物可借助補(bǔ)體受體入侵細(xì)胞，機(jī)制有：〔1〕微生物外表與C3b、iC3b、C4b等補(bǔ)體片段結(jié)合，通過(guò)CR1、CR2進(jìn)入細(xì)胞，使感染播散；〔2〕某些微生物可以補(bǔ)體受體或補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白作為其受體而入侵細(xì)胞。在臨床上，可考慮應(yīng)用補(bǔ)體受體的阻斷劑治療某系某些病毒感染?！?〕微生物感染細(xì)胞后，可產(chǎn)生類似MCP、CD59、DAF樣的調(diào)節(jié)蛋白，有效抑制補(bǔ)體的活化及溶解效應(yīng)。32

第五節(jié)補(bǔ)體與疾病的關(guān)系〔三〕補(bǔ)體與炎癥性疾病補(bǔ)體在活化過(guò)程中產(chǎn)生的片段具有一些新的生物學(xué)活性，其中C5a，C3a，C4a具有過(guò)敏毒素效應(yīng)，C5a具有趨化活性，這些片段在促進(jìn)炎癥反響中起重要作用，因而在一些炎癥相關(guān)的疾病中，補(bǔ)體起重要的病理作用，包括自身免疫病、心血管疾病、感染過(guò)程中的炎癥性組織損傷、超急性移植排斥等。在這些情況下，通過(guò)抑制補(bǔ)體有可能受到治療疾病的效果。33

第五節(jié)補(bǔ)體與疾病的關(guān)系〔四〕補(bǔ)體與異種器官移植目前研究結(jié)果說(shuō)明，超急性移植排斥的主要原因是補(bǔ)體系統(tǒng)的全身性激活，導(dǎo)致對(duì)機(jī)體自身的廣泛性組織損傷，產(chǎn)生致命的后果。目前在臨床前研究的解決方案是：〔1〕利用補(bǔ)體抑制劑如可溶性CR1進(jìn)行藥物治療；〔2〕考慮應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)解決這一問(wèn)題。34目前已開(kāi)展了CR1、DAF、CD59、MCP等膜外表補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)基因豬的實(shí)驗(yàn)研究，將這些人類基因在胚胎期轉(zhuǎn)入豬胚胎細(xì)胞后，使其發(fā)育成含有人類基因的轉(zhuǎn)基因豬，將其器官移植至靈長(zhǎng)類動(dòng)物后，由于補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體的抑制作用，可有效阻止超急性移植排斥的發(fā)生，使移植的器官存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)。35