腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

如東縣人民醫(yī)院腫瘤診治中心徐然概念腫瘤標(biāo)志物（TumorMarkerTM）指在腫瘤的發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放所產(chǎn)生的，或者是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類(lèi)生化物質(zhì)。它表示腫瘤的存在并反映其一定的生物特性。

發(fā)展史發(fā)現(xiàn)：1846年Bence-Jones發(fā)現(xiàn)本周蛋白。推廣應(yīng)用：1963年Abelev發(fā)現(xiàn)AFP與肝癌的關(guān)系。Gold等發(fā)現(xiàn)CEA在消化系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值。放免技術(shù)的誕生和應(yīng)用。發(fā)展：1976年單克隆抗體技術(shù)的建立。糖類(lèi)腫瘤抗原的涌現(xiàn)。理想中的腫瘤標(biāo)志物特異性好療效監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)預(yù)后靈敏度高具有器官特異性與腫瘤類(lèi)型(大小/分期)相關(guān)TM的分類(lèi)1、胚胎抗原類(lèi)標(biāo)志物（AFP、CEA）2、蛋白類(lèi)標(biāo)志物（?2-MG、SF）3、糖鏈抗原標(biāo)志物（CA125、CA153）4、酶類(lèi)標(biāo)志物（γGT、PAP）5、激素類(lèi)標(biāo)志物（?-hCG、ACTH）

6、基因類(lèi)標(biāo)志物（ras基因、bcl-2基因）1.胚胎抗原類(lèi)腫瘤標(biāo)志物常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物⑴甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）AFP是一種肝細(xì)胞和生殖細(xì)胞（非精原細(xì)胞）惡性腫瘤的標(biāo)志物，分子量為70kD的糖蛋白。主要由胚胎肝、卵黃囊、胃腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生。成人由肝臟產(chǎn)生。AFP在胚胎發(fā)育期由卵黃囊和肝臟大量合成，是胎兒循環(huán)中的主要蛋白之一。嬰兒出生后水平下降，至6-12月降至正常人水平。①原發(fā)性肝癌：只有80%左右AFP升高AFP在原發(fā)性肝癌診斷中應(yīng)用：AFP>400μg/L持續(xù)4周或200-400μg/L持續(xù)5周以上②病毒性肝炎與肝硬化：可有不同程度的增高，但一般在300μg/L以下。病毒性肝炎：輕度升高，一般<50μg/L肝硬化、肝纖維化：中、輕度升高。AFP的臨床應(yīng)用③妊娠時(shí)血清中AFP異常升高，應(yīng)考慮有胎兒神經(jīng)管缺損畸形的可能性。

孕前期(1-5周)11.45±5.2孕早期(6-12周)98.12±36.91孕中期(13-28周)144.16±56.13孕晚期(29-41周)114.21±46.27④生殖系統(tǒng)腫瘤和胚胎性腫瘤，如睪丸癌、畸胎瘤等升高；AFP的臨床應(yīng)用⑵癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）

1965年CEA發(fā)現(xiàn)于成人結(jié)腸癌組織中，分子量約為200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人結(jié)腸癌組織以及胎兒的胃腸管組織中，故名癌胚抗原，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，CEA作為細(xì)胞表明蛋白，形成于胃腸道和胰腺，并分泌于體液中。成人時(shí)CEA的合成未完全停止，多存在于胃腸或肺來(lái)源的外胚層組織和癌細(xì)胞中。CEA的優(yōu)勢(shì)：CEA是一個(gè)結(jié)腸癌標(biāo)記物.CEA局限性：只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類(lèi)腫瘤。①結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤也有不同程度的陽(yáng)性率；還常應(yīng)用在惡性腫瘤的隨訪(fǎng)，病情監(jiān)測(cè)，療效評(píng)價(jià)。②腸道息肉、結(jié)腸炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高；③吸煙者中約有33%的人CEA5.00-20.00μg/L。④癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高。CEA的臨床應(yīng)用2.糖鏈抗原類(lèi)腫瘤標(biāo)志物

（1）糖鏈抗原125(CA125)1981年Bast發(fā)現(xiàn)。因能被OC125單克隆抗體識(shí)別故名。CA125是的卵巢癌首選腫瘤標(biāo)志物。但并非卵巢癌所特異。①卵巢癌：陽(yáng)性率61.4%；

治療有效→CA125下降；復(fù)發(fā)→CA125升高先于癥狀；②其他惡性腫瘤，如乳腺癌40%胰腺癌50%胃癌47%肺癌41.4%結(jié)腸直腸癌34.2%其他婦科腫瘤43%CA125的臨床應(yīng)用③非惡性腫瘤，良性炎癥疾病時(shí)，如：

子宮內(nèi)膜異位癥盆腔炎卵巢囊腫胰腺炎肝炎肝硬化等疾病也有不同程度升高。④妊娠早期，CA125有升高，一般不超過(guò)120。CA125的臨床應(yīng)用（2）糖鏈抗原15-3(CA15-3)

①乳腺癌，但在乳腺癌的早期陽(yáng)性率較低約為30%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌陽(yáng)性率可達(dá)80%；②其他惡性腫瘤，如肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，卵巢癌，子宮頸癌，原發(fā)性肝癌等，也有不同程度的陽(yáng)性率；③肝臟，胃腸道，肺，乳腺，卵巢等非惡性腫瘤疾病，陽(yáng)性率一般低于10%。CA15-3是一種乳腺癌相關(guān)抗原，屬糖蛋白，存在于乳腺、肺、卵巢、胰腺等惡性或正常的上皮細(xì)胞膜上?？捎靡粚?duì)單克隆抗體（115D8和DF3）進(jìn)行雙抗體夾心法來(lái)識(shí)別。（3）糖鏈抗原19-9(CA19-9)CA19-9是胰腺癌，膽囊癌，結(jié)腸癌和胃癌首選的腫瘤標(biāo)志物。CA19-9分布于胎兒結(jié)腸、小腸、胰、胃、肝的細(xì)胞中。成人胃腸道和肺組織含量極低。但含黏蛋白的體液中，如唾液、胃液、尿以及胰腺、膽囊、十二指腸的分泌物中含量極高，故只能以血清或血漿為檢測(cè)標(biāo)本。①胰腺癌，膽囊癌，膽管壺腹癌時(shí)，CA19-9水平明顯升高，陽(yáng)性率約為74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，CA19-9濃度可達(dá)40萬(wàn)kU/L，是重要的輔助診斷指標(biāo)；②胃癌，陽(yáng)性率約為50%，結(jié)腸癌，陽(yáng)性率約為60%

肝癌30～50％；③急性胰腺炎，膽囊炎，膽汁淤積性膽管炎，肝硬化，肝炎等疾病，CA19-9也有不同程度的升高，注意與惡性腫瘤的鑒別。CA19-9的臨床應(yīng)用3.酶類(lèi)腫瘤標(biāo)志物⑴前列腺特異性抗原(PSA)PSA是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的蛋白酶。在血清中PSA以?xún)煞N生化形式存在：一部分(5%～40%)是以低分子量(33kD)的

游離PSA（f-PSA）形式存在；大部分(60%～90%)是以PSA和α1–抗糜蛋白酶、

α2-巨球蛋白等結(jié)合的形式存在，稱(chēng)復(fù)合PSA(c-PSA)?？侾SA（t-PSA）,包括血清中f-PSA和c-PSA。①前列腺癌患者升高，但大約25%患者并不升高而大約有50%的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。為增加PSA對(duì)前列腺癌檢測(cè)的敏感性和特異性，可使用PSA年齡特異性參考范圍，PSA密度、PSA速率、f-PSA/t-PSA比值等；②t-PSA在4.0～10.0μg/L稱(chēng)灰區(qū)

PSA

的臨床應(yīng)用

參考范圍：

t-PSA<4.0μg/L，f-PSA<0.8μg/L，

f-PSA/t-PSA>25％人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotrophin，HCG）由在妊娠期有胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白。半衰期12～20小時(shí)HCG由α和β兩個(gè)亞基組成，α亞基也是FSH、LH和TSH的組成部分，β亞基僅存在于HCG中.在異常情況下，惡性腫瘤也可產(chǎn)生hCG。4.激素類(lèi)腫瘤標(biāo)志物1、惡性病變滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌β-HCG異常升高，可達(dá)100萬(wàn)IU/L，陽(yáng)性率100%非精原細(xì)胞性睪丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同時(shí)升高），70％精原細(xì)胞瘤β-HCG也有升高，10％其他腫瘤如乳腺癌、胃腸道癌、肺癌等也可見(jiàn)升高。β-HCG

的臨床應(yīng)用2.良性病變良性疾病如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、肝硬化等hCG也可見(jiàn)增高。3妊娠異常妊娠與胎盤(pán)功能的判斷。流產(chǎn)診斷與治療β-HCG

的臨床應(yīng)用

5.蛋白質(zhì)類(lèi)腫瘤標(biāo)志物

1965年由Richter等人從腫瘤組織中分離出，為鐵儲(chǔ)存蛋白，分子量460~550kD，鐵蛋白是判斷體內(nèi)是否缺鐵的敏感指標(biāo)。SF升高還與腫瘤有關(guān)，癌細(xì)胞具有較強(qiáng)合成鐵蛋白的能力，因此也是一種腫瘤標(biāo)志物。

肝癌中約有76%的患者增高，與AFP聯(lián)合，肝癌檢出率可增高到93.6%輔助診斷肺癌，31%的患者增高，早期較低.假陽(yáng)性：輸血、鐵劑治療或肝功能紊亂⑵鐵蛋白（ferritin,Fer)①各種惡性腫瘤和白血病可見(jiàn)血清鐵蛋白升高。②各種炎癥感染、急性心肌梗死、反復(fù)輸血等，見(jiàn)SF升高。③鐵蛋白<12μg/L時(shí)即可診斷為缺鐵。是診斷隱性缺鐵性貧血的可靠指標(biāo)。SF

的臨床應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物

參考值

相關(guān)腫瘤CA50<24kU/L胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等

CA72-4<6kU/L胃癌、粘液性卵巢癌等

CA242<20kU/L胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等

前列腺酸性磷酸酶（PAP）<2.0μg/L前列腺癌鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）<1.5μg/L宮頸癌、肺和頭頸部鱗癌等

組織多肽抗原（TPA）<80U/L膀胱癌、前列腺癌、消化道

惡性腫瘤細(xì)胞角蛋白19片段<3.3μg/L非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）（CYFRA21-1）唾液酸<1.8mmol/L肺癌、胃癌、黑色素瘤等6.其它常用腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用⑴高危人群的篩查⑵腫瘤的輔助診斷⑶腫瘤治療效果的評(píng)價(jià)⑷腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷標(biāo)志物AFP、SF、CEA、CA19-91肝癌四項(xiàng)1CA72-4CEACA19-9CA242

2胃癌CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、SCC3肺癌F-PSA、T-PSAF/T4前列腺癌CEA、CA19-9