視網(wǎng)膜母細胞瘤研究進展姓名：葛佳峰學號：21518344學院：醫(yī)學院[摘要]視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，Rb）是一種起源于視網(wǎng)膜胚胎性核層細胞的惡性腫瘤，通常發(fā)生于5歲之前的兒童。Rb由位于13q14.1-q14.2RB1區(qū)Rb1基因突變引起，其發(fā)生率約為1:15000，在新生兒中約為1:20000,我國每年新發(fā)患兒數(shù)在1100-1500例左右。臨床上Rb以白瞳癥、斜視、青光眼、眼眶蜂窩織炎、葡萄膜炎、前房出血、玻璃體出血等為特征；臨床治療Rb以眼球摘除術(shù)、化學療法、溫熱療法、放射療法和基因療法為主。本文結(jié)合最新的研究進展，對Rb的臨床特征、發(fā)病機理、檢測方法和治療方法等方面，進行以下綜述。[關(guān)鍵詞]Rb；Rb1；臨床特征；發(fā)病機理；檢測；治療1概述1.1分類與研究現(xiàn)狀Rb通常按3種不同的方式：家族性或散發(fā)性、單側(cè)或雙側(cè)、遺傳性或非遺傳性進行分類[1]。臨床上我們傾向于使用前兩種分類法[2]。因此,Rb臨床病例可分別歸類為單側(cè)散發(fā)性、雙側(cè)散發(fā)性、單側(cè)家族性及雙側(cè)家族性。Rb患者中，約60%的患者為單側(cè)，平均診斷年齡為24個月。單側(cè)患者的RB腫瘤通常為單病灶，少數(shù)為多灶性腫瘤（單側(cè)多發(fā)性Rb）。大多數(shù)人的單側(cè)Rb無家族史，腫瘤較大，有時不能確定是否是一個單一的腫瘤。約40%的患者有雙側(cè)RB，平均診斷年齡為15個月。初步診斷時，兩只眼睛均受累。雙側(cè)Rb患者表現(xiàn)為多腫瘤灶，有些孩子最初診斷為單側(cè)RB也可發(fā)展為雙側(cè)RB。極少數(shù)情況下，雙側(cè)Rb和松果體母細胞瘤同時發(fā)生稱為三側(cè)Rb，且通常致死。發(fā)生Rb后，其他特異性的眼外原發(fā)腫瘤的發(fā)生風險增加（統(tǒng)稱為繼發(fā)性腫瘤）。大部分的繼發(fā)性腫瘤為骨肉瘤、軟組織肉瘤（大多數(shù)為肉瘤和橫紋肌肉瘤）或黑色素瘤[3]。這些腫瘤通常在青春期或成年期出現(xiàn)。在接受外放射治療的RB患者中，繼發(fā)性腫瘤的發(fā)病率會增加50%[4]。即使沒有暴露于高劑量的放療的遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤幸存者一生發(fā)展的遲發(fā)性癌的風險也會增加[5]。我國Rb的臨床和基礎(chǔ)研究一直是眼科學重點探索的研究課題之一，近15年國家自然科學基金資助項目，僅Rb研究課題就有11項。其研究不僅從染色體和分子水平證明了Rb基因的異常[6]，建立了多個Rb瘤細胞系[7]，制備Rb單克隆抗體和開展了Rb的免疫導(dǎo)向和基因治療等實驗性研究[8]；更重要的是在我國形成了多個以Rb為研究的團隊，近20年國內(nèi)各期刊發(fā)表的Rb有關(guān)文章共531篇，其中臨床研究314篇（59.31%），基礎(chǔ)研究217篇（40.87%），其內(nèi)容廣泛且有深度1.2臨床特征Rb是一種通常發(fā)生于小于5歲的兒童的視網(wǎng)膜的惡性腫瘤。RB來源于具有癌癥突變傾向的細胞，這些細胞均含有RB1基因的重復(fù)序列。Rb呈單灶或多灶分布，大約60%患者的RB1基因來源于單系，平均診斷年齡為24個月；另外40%患者的RB1基因來源于雙系，平均診斷年齡為15個月。遺傳性的RB是一種常染色體RB易感疾病，患有遺傳性的RB個體患其它非眼部的腫瘤的風險也會增加。1.3臨床描述視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）。最常見的癥狀是一種白色瞳孔反射（白瞳癥）。斜視是第二個最常見的癥狀，可能伴隨或之前的白瞳癥。不正常的癥狀還包括青光眼、眼眶蜂窩織炎、葡萄膜炎、前房出血、玻璃體出血。大多數(shù)患病兒童在5歲以前可被診斷。非典型表現(xiàn)更常見于年齡較大的兒童。RB患者通常有下列臨床表現(xiàn)：陰性家族史和單側(cè)RB（60%患者）；陰性家族史及雙側(cè)Rb（30%患者）；陽性家族史、單側(cè)或雙側(cè)Rb（約10%患者）。對于具有積極家族史的人進行臨床監(jiān)測，通過串行視網(wǎng)膜檢查，腫瘤往往被確定在出生后的第一個月。另外，高達5%具有單病灶Rb的患者和7.5%具有多灶性Rb的患者存在13q14缺失現(xiàn)象。這種染色體異常往往與發(fā)育延遲和出生缺陷相關(guān)[9]。基因型與表型的相關(guān)性：在大多數(shù)有遺傳性Rb家庭中，遺傳性的種系致病性變異在雙側(cè)中發(fā)展為多發(fā)性腫瘤。然而，在家庭中有Rb的第一人只有單側(cè)RB，大多數(shù)這種隔離Rb1無效等位基因是通過移碼突變或無義突變而改變的。但在一些些特定情況下，Rb1無效等位基因幾乎完全外顯（＞99%）[10]。少于10%的家庭表現(xiàn)出低外顯率（即增加單側(cè)RB患病率）和不完全外顯率（≤25%）。這種低外顯率的表型通常與錯義突變導(dǎo)致的RB1等位基因突變、不同的剪接位點的變異、1號外顯子缺失突變或啟動子區(qū)域的致病性突變相關(guān)。1/3的家庭顯示不同的外顯率取決于致病等位基因的親本來源（親源效應(yīng)）[11]。細胞遺傳學可見缺失涉及13q14，也導(dǎo)致在相同的染色體區(qū)域的Rb1基因缺失會導(dǎo)致發(fā)育遲緩[12]和輕度至中度面部畸形。由于大面積的13q14缺失會使基因表達減少，相當比例的這種缺失的個體僅表現(xiàn)單側(cè)RB；有些孩子甚至不發(fā)生腫瘤[13]。位于著絲粒部位并與Rb1相鄰的MED4連續(xù)的損失，解釋包括Rb1和MED4等基因在內(nèi)的大的缺失導(dǎo)致表達減少的原因[14]。1.4診斷/檢測Rb通?？山?jīng)間接檢眼鏡檢查眼底進行診斷。成像研究可以用來支持腫瘤診斷和臨床分期。遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤的診斷是建立在RB1基因種系致病性突變的Rb原發(fā)病患者或Rb家族。1.4.1提示性發(fā)現(xiàn)：當出現(xiàn)白瞳癥（白瞳）、斜視、改變眼睛的外觀、視力減退等癥狀，懷疑為視網(wǎng)膜母細胞瘤患者。當出現(xiàn)任何具有視網(wǎng)膜母細胞瘤的診斷結(jié)果，包括單側(cè)（單發(fā)和多發(fā)性）和雙側(cè)受累、個人患有視網(wǎng)膜瘤和有視網(wǎng)膜母細胞瘤家族病史時，應(yīng)懷疑為遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤的個體。1.4.2建立診斷在全瞳孔擴張或驗光的基礎(chǔ)上，麻醉狀態(tài)下，通過檢查視網(wǎng)膜以確診和確定疾病的程度。眼部影像有助于確診，不需要病理診斷。遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤的診斷是建立在一個家系中的視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）或視網(wǎng)膜瘤的原發(fā)病患者和家族歷史性的Rb基礎(chǔ)之上的。Rb患者多數(shù)沒有家族史，因此，為識別一個雜合子Rb1致病性變異，在分子遺傳學檢測前必須確定遺傳的Rb是否是原發(fā)病例，允許早期診斷和篩查高危Rb的親屬。分子生物學確定與遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤個體的檢測方法包括單基因檢測和多基因譜檢測。其中單基因檢測包括①雙系、單系遺傳，或單側(cè)多發(fā)RB的患者的檢測：RB1基因序列分析和靶向刪除/重復(fù)分析外周血DNA。②單系、單發(fā)的Rb和家族史陰性的患者的檢測：如果腫瘤組織不可用，可通過外周血DNA序列對Rb1進行序列分析和基因缺失/重復(fù)分析；如果腫瘤組織可用，通過腫瘤DNA對Rb1進行序列分析和基因缺失/重復(fù)分析。包括Rb1基因再能的多基因譜也可考慮用于檢測，但由于沒有遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤的位點多樣性，對分析數(shù)據(jù)評價局限于Rb1的突變。1.4.3鑒別診斷幼年時期的幾種視覺條件與視網(wǎng)膜母細胞瘤的臨床癥狀相似，包括：散發(fā)性先天性疾病包括持續(xù)的原始玻璃體增生癥和滲出性網(wǎng)膜?。∣MIM300216）。遺傳性疾病包括結(jié)節(jié)性硬化癥，諾里病、色素失控癥、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變（見于常染色體顯性遺傳的家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變）和希佩爾-林道病、眼部感染犬弓首蛔蟲等。[9]CastéraL,DehainaultC,MichauxD,Lumbroso-LeRouicL,AertsI,DozF,PeletA,CouturierJ,Stoppa-LyonnetD,Gauthier-VillarsM,HoudayerC.FinemappingofwholeRB1genedeletionsinretinoblastomapatientsconfirmsPCDH8asacandidategeneforpsychomotordelay.EurJHumGenet.2013;21:460–4.[10]SippelKC,FraioliRE,SmithGD,SchalkoffME,SutherlandJ,GallieBL,DryjaTP.Frequencyofsomaticandgerm-linemosaicisminretinoblastoma:implicationsforgeneticcounseling.AmJHumGenet.1998;62:610–9.[11]KlutzM,BrockmannD,LohmannDR.Aparent-of-origineffectintwofamilieswithretinoblastomaisassociatedwithadistinctsplicemutationintheRB1gene.AmJHumGenet.2002;71:174–9.[12]CastéraL,DehainaultC,MichauxD,Lumbroso-LeRouicL,AertsI,DozF,PeletA,CouturierJ,Stoppa-LyonnetD,Gauthier-VillarsM,HoudayerC.FinemappingofwholeRB1genedeletionsinretinoblastomapatientsconfirmsPCDH8asacandidategeneforpsychomotordelay.EurJHumGenet.2013;21:460–4.[13]MitterD,UllmannR,MuradyanA,Klein-HitpassL,KanberD,OunapK,KaulischM,LohmannD.Genotype-phenotypecorrelationsinpatientswithretinoblastomaandinterstitial13qdeletions.EurJHumGenet.2011;19:947–58.[14]DehainaultC,GarancherA,CastéraL,CassouxN,AertsI,DozF,DesjardinsL,LumbrosoL,MontesdeOcaR,AlmouzniG,Stoppa-LyonnetD,PouponnotC,Gauthier-VillarsM,HoudayerC.ThesurvivalgeneMED4explainslowpenetranceretinoblastomainpatientswithlargeRB1deletion.HumMolGenet.2014;23:5243–50.[15]KnudsonAG.Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma[J].Proceedi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