毒理學(xué)基本概念講解

第一節(jié)毒物，毒性和毒效應(yīng)毒理學(xué)是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用及其機制的科學(xué)。外源化學(xué)物質(zhì)（xenobiotic）內(nèi)源化學(xué)物質(zhì)（endobiotic）

2毒理學(xué)基本概念講解

毒物（poison）

在一定條件下以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或者永久性的病理改變，甚至危及生命的外源化學(xué)物質(zhì)。3毒理學(xué)基本概念講解★毒物與非毒物之間有絕對的界限？§使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量Paracelsus（1493－1541）：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesfromaremedy.4毒理學(xué)基本概念講解§接觸途徑也是重要的條件食鹽7/23/20235毒理學(xué)基本概念講解毒物分類◆按其用途和分布范圍可分為1.工業(yè)化學(xué)品2.食品添加劑3.日用化學(xué)品4.農(nóng)用化學(xué)品5.醫(yī)用化學(xué)品6.環(huán)境污染物7.生物毒素8.軍事毒物9.放射性物質(zhì)工業(yè)毒理學(xué)食品毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)6毒理學(xué)基本概念講解按毒物的化學(xué)性質(zhì)可分為：

揮發(fā)性毒物：氰化物，醇類，有機磷等。非揮發(fā)毒物：嗎啡，生物堿等。陰離子毒物：硫酸、亞硝酸、氫氧化鈉等。金屬毒物：砷、汞、鎘等。毒物分類7毒理學(xué)基本概念講解按毒物在生物體中的作用機理可分為：腐蝕毒：指有強烈腐蝕作用的毒物，如硫酸、鹽酸、氫氧化鉀等。實質(zhì)毒：指能引起臟器病變及損害的毒物，砷，鉛，汞等重金屬鹽和無機磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活動的酶系的毒物，如有機磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指引起血液變化的毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽等。毒物分類8毒理學(xué)基本概念講解毒性毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有的能力。物質(zhì)的一種內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在同等條件下，對機體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越高。相對于同一損害指標(biāo)，需要劑量越小的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越大。9毒理學(xué)基本概念講解毒性分級急性毒性：根據(jù)LD50將化學(xué)物質(zhì)分為極毒、劇毒、中等毒、低毒、微毒、無毒等數(shù)個等級。致畸物：根據(jù)致畸指數(shù)大小分為強致畸性、具致畸性、無致畸性3個等級。10毒理學(xué)基本概念講解外源化學(xué)物急性毒性分級（WHO）毒性分級大鼠一次經(jīng)口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4小時，死亡2~4只的濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50(/mg/kg)對人可能致死的估計量g/kg總量(g/60kg)劇毒<1<10<5<0.050.1高毒1~10~5~0.05~3中等毒50~100~44~0.5~30低毒500~1000~350~5~250實際無毒5000~10000~2180~>15>1000我國食品毒理急性毒性分級法(1994)急性毒性分級大鼠經(jīng)口LD50(mg/kg)大致相當(dāng)于70kg人的致死量6級(極毒)<1稍嘗,<7滴5級(劇毒)1~507滴~1茶匙4級(中等毒)51~5001茶匙~35克3級(低毒)501~500035~350克2級(實際無毒)5001~15000350~1050克1級(無毒)>15000>1050克11毒理學(xué)基本概念講解毒效應(yīng)毒效應(yīng)（toxiceffect）是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變的現(xiàn)象；是化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果?；瘜W(xué)物與機體交互作用的結(jié)果，受到多種因素的影響。12毒理學(xué)基本概念講解影響毒效應(yīng)的因素化學(xué)物因素

毒性（化學(xué)物本身固有的屬性）

劑量（影響化學(xué)物毒效應(yīng)最主要的因素）劑量有關(guān)的暴露特征（接觸途徑、接觸期限、接觸頻率等）機體因素（選擇毒性）環(huán)境條件化學(xué)物的聯(lián)合作用13毒理學(xué)基本概念講解常見的暴露途徑：經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收各種注射途徑（靜脈、腹腔、皮下肌肉）

★接觸途徑相同化學(xué)物質(zhì)即使染毒劑量相同，由于接觸途徑不同，吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。14毒理學(xué)基本概念講解頻率：接觸的間隔時間如短于其生物半減期（ｔ1/2）時，進入機體的量大于排出量，易于積累至一個高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時間長于ｔ1/2時，就不易引起中毒（高劑量接觸時除外）。★接觸頻率15毒理學(xué)基本概念講解16毒理學(xué)基本概念講解選擇毒性（selectivetoxicity）指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具毒作用。

17毒理學(xué)基本概念講解出現(xiàn)選擇毒性的原因§物種和細(xì)胞學(xué)差異

18毒理學(xué)基本概念講解毒物效應(yīng)敏感不敏感乙萘胺膀胱癌狗，人豚鼠黃曲霉毒素B1肝癌大鼠，鱒猴，山羊苯基硫脲（安妥）肺水腫大鼠獼猴二二三肝癌小鼠其他動物鼠特靈

呼衰大鼠貓，狗，小鼠3-甲基膽蒽致癌大鼠，小鼠獼猴反應(yīng)停致畸人，兔大鼠，倉鼠表2.毒性效應(yīng)的種族差異19毒理學(xué)基本概念講解§不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異

（磺胺類化學(xué)物）§不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力的差異

（CO與血紅蛋白）§不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異：

腦、肝、腎出現(xiàn)選擇毒性的原因7/23/202320毒理學(xué)基本概念講解選擇毒性是“雙刃劍”★正面：發(fā)明各種特異性藥物用于臨床醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)等領(lǐng)域，并從中獲益。★反面：反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動物試驗結(jié)果外推至人發(fā)生困難。21毒理學(xué)基本概念講解毒效應(yīng)分類◆速發(fā)與遲發(fā)作用（immediateeffectanddelayedeffect）

★速發(fā)作用：指機體與化學(xué)物質(zhì)接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。★遲發(fā)作用(遠(yuǎn)期作用)：指機體接觸化學(xué)物質(zhì)后，中毒癥狀缺如或雖有中毒癥狀但似已恢復(fù)，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。如致癌作用。22毒理學(xué)基本概念講解★

局部作用：指發(fā)生在化學(xué)物質(zhì)與機體直接接觸部位處的損傷作用?！锶碜饔茫褐富瘜W(xué)物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達體內(nèi)其它組織器官引起的毒效應(yīng)。◆局部與全身作用（localeffectandsystemiceffect）23毒理學(xué)基本概念講解★可逆作用：停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)?！锊豢赡孀饔茫和Ｖ菇佑|化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至進一步發(fā)展加重。

化學(xué)物質(zhì)的毒作用是否可逆主要取決于接觸化學(xué)物質(zhì)的劑量、接觸時間，組織的損傷程度，被損傷組織的再生能力?！艨赡媾c不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）24毒理學(xué)基本概念講解★低劑量下即可發(fā)生；★難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系；★損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克、甚至死亡。

◆過敏性反應(yīng)（hypersensibility）或變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）25毒理學(xué)基本概念講解◆特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）

由于遺傳因素所致的對某些化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)異常。主要由于基因多態(tài)性，而與免疫性超敏反應(yīng)無關(guān)26毒理學(xué)基本概念講解損害作用與非損害作用損害作用（adverseeffect）★其所致的機體生物學(xué)改變是持久的或不可逆的；★造成機體功能指標(biāo)的改變；★維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降；★對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；★對其它環(huán)境有害因素的易感性增高，使機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響；★壽命縮短。27毒理學(xué)基本概念講解非損害作用（non-adverseeffect）★不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變；★不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰Γ弧锊挥绊憴C體的功能容量的各項指標(biāo)改變；★不引起機體對其它環(huán)境有害因素的易感性增高。損害作用與非損害作用28毒理學(xué)基本概念講解性質(zhì)：化學(xué)物質(zhì)與機體接觸后引起的毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。強度：效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜(spectrum0ftoxiceffects)毒效應(yīng)譜29毒理學(xué)基本概念講解反映毒效應(yīng)終點的觀察指標(biāo)

特異指標(biāo)：這類指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系★優(yōu)點：有助于闡明中毒機制★不足之處：完成系統(tǒng)的毒理學(xué)研究之前常難以確定；指標(biāo)的多種多樣，無法對不同化學(xué)物質(zhì)的毒性大小進行比較。30毒理學(xué)基本概念講解死亡指標(biāo)：在急性毒性評價中，死亡是經(jīng)常使用的主要指標(biāo)。

★優(yōu)點：簡單、客觀、易于觀察；可作為衡量不同作用部位和作用機制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)?！锉容^粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)。反映毒作用終點的觀察指標(biāo)

31毒理學(xué)基本概念講解生物學(xué)標(biāo)志

（biomarker，biologicalmarker）又稱生物學(xué)標(biāo)記，是指針對于通過生物學(xué)屏障進入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及與它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)的檢測指標(biāo)32毒理學(xué)基本概念講解分類暴露生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志

33毒理學(xué)基本概念講解暴露生物學(xué)標(biāo)志是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。（1）體內(nèi)劑量標(biāo)志，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體生物材料如血液、尿液中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機體暴露水平。（2）生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。34毒理學(xué)基本概念講解效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指機體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。35毒理學(xué)基本概念講解易感性生物學(xué)標(biāo)志

是反映機體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的指標(biāo)。遺傳因素起到了十分重要的作用。

易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進行有針對性的預(yù)防。

36毒理學(xué)基本概念講解生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系37毒理學(xué)基本概念講解下列哪種屬于效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志A.化學(xué)物原型B.代謝物C.疾病D.血紅蛋白加合物E.代謝酶多態(tài)性38毒理學(xué)基本概念講解第二節(jié)劑量和劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑

量-反應(yīng)關(guān)系暴露劑量：單位體重暴露外源化學(xué)物的量或環(huán)境中濃度。給予劑量：機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。內(nèi)劑量：已被吸收進入體內(nèi)的量。生物有效劑量：又稱靶劑量，送達劑量中到達毒作用部位的部分。39毒理學(xué)基本概念講解毒理學(xué)中的劑量通常是指機體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機體化學(xué)物質(zhì)的量（給予劑量或暴露劑量），單位為mg／kg體重、mg／cm2皮膚等。當(dāng)一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機體接觸時，其吸收系數(shù)與吸收速率各不相同。因此在提及劑量時，必須說明接觸途徑。40毒理學(xué)基本概念講解效應(yīng)與反應(yīng)★效應(yīng)（effect）指化學(xué)毒物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變，又稱生物效應(yīng)。

量效應(yīng)（gradedeffect）：有強度和性質(zhì)的差別，可以用某種測量數(shù)值表示。為計量資料。質(zhì)效應(yīng)（quantaleffect）：沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，屬于計數(shù)資料，如死亡或存活、患病或未患病。41毒理學(xué)基本概念講解★反應(yīng)（response）：化學(xué)物質(zhì)引起的出現(xiàn)質(zhì)效應(yīng)的個體數(shù)量在群體中占有的比例，如死亡率、患病率、腫瘤發(fā)生率。42毒理學(xué)基本概念講解劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系

劑量-效應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量效應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。43毒理學(xué)基本概念講解劑量-效應(yīng)關(guān)系7/23/202344毒理學(xué)基本概念講解為檢測某種化學(xué)物質(zhì)的經(jīng)口途徑染毒的LD50，將實驗小鼠分為6組采用不同劑量進行染毒，結(jié)果如下：劑量mg/kg動物數(shù)死亡數(shù)36.4410051.0210171.431031001051401071961010劑量-反應(yīng)關(guān)系7/23/202345毒理學(xué)基本概念講解劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線定義：

以表示量效應(yīng)強度的計量單位或表示反應(yīng)（質(zhì)效應(yīng)）的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點圖，得到的一條曲線。46毒理學(xué)基本概念講解常見類型★直線化學(xué)物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。

如果人體或動物對外源化學(xué)物易感性完全相同，則在某個劑量全部個體都發(fā)生相同的毒作用。少見?！铮有吻€可見于劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系中

對稱S型曲線和非對稱S型曲線（常見）

當(dāng)群體中的全部個體對某一化學(xué)物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。如敏感性差異呈偏態(tài)分布，則表現(xiàn)為非對稱S形曲線。47毒理學(xué)基本概念講解7/23/202348毒理學(xué)基本概念講解★拋物線為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對數(shù)曲線，又稱為對數(shù)曲線型。常見于劑量-效應(yīng)關(guān)系中。49毒理學(xué)基本概念講解★“U”型曲線U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳し磻?yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。機制：（1）、為抵抗外來刺激，機體產(chǎn)生的應(yīng)激調(diào)節(jié)機制（2）、酶或受體結(jié)合位點的飽和，使得不同劑量的同一物質(zhì)表現(xiàn)出完全不同的效應(yīng)。（3）、化學(xué)物質(zhì)本身具有多種作用方式7/23/202350毒理學(xué)基本概念講解劑量－反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換反應(yīng)率與概率單位之間的對應(yīng)關(guān)系反應(yīng)率（%）s概率單位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.93851毒理學(xué)基本概念講解S型曲線轉(zhuǎn)換為直線后，可以全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征兩種化學(xué)物質(zhì)的危險性比較7/23/202352毒理學(xué)基本概念講解第三節(jié)毒性參數(shù)致死劑量（lethaldose）★絕對致死劑量（absolutelethaldose,LD100）化學(xué)物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，即有存活者。53毒理學(xué)基本概念講解★最小致死劑量（minimallethaldose,MLD或LD01；）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡?！镒畲蠓侵滤绖┝浚╩aximaltolerancedose,MTD或LD0）指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。中選擇劑量范圍的依據(jù)。

54毒理學(xué)基本概念講解★半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50）指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量。又稱致死中量。LD50是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。55毒理學(xué)基本概念講解LD50的影響因素不同種屬的動物接觸途徑不同性別的動物敏感性不同

實驗室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實驗者操作技術(shù)的熟練程度

56毒理學(xué)基本概念講解★在計算LD50時，還要求出95％可信限，以LD50土1.96σ來表示誤差范圍。在各種急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)中，等級間的數(shù)值一般可相差10倍，就是充分考慮到了LD50的波動性。

NIH小鼠經(jīng)口服一次給予度洛西汀后，結(jié)果按Bliss法計算其LD50為83.5mg/kg，95%可信限為74.1～93.4mg/kg，屬中等毒級。

57毒理學(xué)基本概念講解農(nóng)藥的急性毒性分級58毒理學(xué)基本概念講解LD0、LD100、LD50的應(yīng)用LD0和LD100常作為急性毒性試驗中選擇劑量范圍的依據(jù)LD0作為最低劑量中間設(shè)2-3個劑量組LD50LD100作為最高劑量59毒理學(xué)基本概念講解閾值

閾值（threshold）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。每種效應(yīng)（有害作用和非有害作用）分別有自己的閾值。有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOAEL和LOAEL之間非有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOEL和LOEL之間閾值不能由實驗室工作所確定實際工作中常用NOAEL和NOEL作為近似值60毒理學(xué)基本概念講解在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常機體是可以區(qū)別的?！镉^察到有害作用的最低水平★未觀察到有害作用水平指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。在具體的實驗研究中，比NOAEL高一個劑量組的實驗劑量就是LOAEL61毒理學(xué)基本概念講解LOAEL和NOAEL是毒理學(xué)中的重要參數(shù)，在制定化學(xué)物質(zhì)的安全限值時起著重要的作用。62毒理學(xué)基本概念講解★觀察到作用的最低水平

★未觀察到作用水平觀察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL):在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ战M機體比較，一種物質(zhì)引起機體某種作用的最低劑量或濃度。未觀察到作用水平（noobservedeffectlevel，NOEL):在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ战M機體比較，一種物質(zhì)不引起機體任何作用的最低劑量或濃度。63毒理學(xué)基本概念講解毒作用帶急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。Zac=LD50／Limac

★Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起急性死亡的危險性大；反之，則說明引起急性死亡的危險性小。64毒理學(xué)基本概念講解慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch＝Limac／Limch★Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。65毒理學(xué)基本概念講解第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。66毒理學(xué)基本概念講解指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害，單位用mg/kgbw表示。每日容許攝入量(acceptabledailyintake,ADI)67毒理學(xué)基本概念講解在勞動環(huán)境中，MAC是指車間內(nèi)工人工作地點的空氣中某種化學(xué)物質(zhì)不可超越的濃度。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn)勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。在生活環(huán)境中，MAC是指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度的限量標(biāo)準(zhǔn)。接觸人群中最敏感的個體即刻暴露或終生接觸該水平的化學(xué)物質(zhì)，不會對其本人或后代產(chǎn)生有害影響。最高容許濃度（maximumallowableconcentration,MAC）68毒理學(xué)基本概念講解為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會（ACGIH）推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。由于個體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化、甚至罹患職業(yè)病。閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）69毒理學(xué)基本概念講解毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸71毒理學(xué)基本概念講解動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：（1）利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；（2）利用藥物動力學(xué)外推(用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)；（3）利用數(shù)學(xué)模型。安全限值72毒理學(xué)基本概念講解不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safetyfactor,SF)不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動學(xué)100.5（3.2）圖2-5100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）73毒理學(xué)基本概念講解

確定動物最大無作用劑量確定人體每日容許攝入量

確定每日總膳食中的容許量

確定每種食物中的最高容許量

制定食品中有毒物質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)74毒理學(xué)基本概念講解1.確定動物最大無作用劑量(MNL)在毒性實驗條件下,實驗動物不顯示毒效的最大劑量主要根據(jù)急性毒性，重復(fù)染毒毒性，亞慢性毒性試驗毒性實驗確定急性毒性試驗：一次性或24小時內(nèi)多次給予動物受試物，觀察動物一周內(nèi)發(fā)生的毒效應(yīng)亞慢性毒性試驗：使動物在3個月反復(fù)多次接觸受試物，其劑量根據(jù)LD50確定，一般為LD50的1/10~1/20制定方法75毒理學(xué)基本概念講解2.確定人體每日容許攝入量(acceptabledailyintake,ADI)人類終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)，對人體健康無任何不良效應(yīng)的劑量mg/kg.BWADI(mg/kg.BW）=MNL*1/100*人群體重(60kg)3.確定每日膳食中的容許含量（一日總?cè)菰S量）有毒化學(xué)物質(zhì)進入人體的途徑食物80-85%H20空氣每日膳食總?cè)菰S量mg/d=ADI*食物比例（80-85%）4.確定每種食物的最高容許量進行膳食調(diào)查,了解含有受試物的食物種類及數(shù)量76毒理學(xué)基本概念講解

糧食500g食物總量1000g/d蔬菜300g其它食品200g

（1）只有糧食含有受試物

最高容許量=一日總?cè)菰S量*———（食物系數(shù)）

（2）糧食蔬菜均含有受試物

最高容許量=一日總?cè)菰S量*————