第18章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

一、概述：

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicantiflammatorydrugs）是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但都可抑制體內(nèi)前列腺素（PG）合成，具有解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用的藥物。由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質(zhì)激素抗炎藥區(qū)別，又稱(chēng)為非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）NSAIDs共同的作用機(jī)制：抑制環(huán)氧酶（cyclooxygenase，COX），干擾體內(nèi)前列腺素（PG）的生物合成。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1保護(hù)穩(wěn)定細(xì)胞,保護(hù)粘膜等COX-2存在于炎癥組織,致炎致痛NSAIDs對(duì)COX-2的抑制作用為其治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)COX-1的作用則成為其不良反應(yīng)的原因。前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGE2PGF2a自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑非選擇性阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、萘普生選擇性美洛昔康、尼美舒利共同作用1．解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響（與氯丙嗉不同）機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng)（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬活動(dòng)增強(qiáng)，抗體生成增加等），且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對(duì)一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥。

感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機(jī)體

內(nèi)熱原（細(xì)胞因子）中樞PG的合成增加解熱鎮(zhèn)痛藥體溫調(diào)節(jié)中樞

體溫升高（發(fā)熱）

（—）2.鎮(zhèn)痛作用疼痛原因：炎癥或損傷

局部產(chǎn)生和釋放致炎物質(zhì)（緩激肽，5-HT、PG等）引起疼痛PG:致痛作用弱，增敏緩激肽致痛強(qiáng)鎮(zhèn)痛機(jī)制：NSAIDs抑制前列腺素合成酶（COX）

PG中等程度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性。3.抗炎作用除苯胺類(lèi)均有此作用。PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類(lèi)藥物通過(guò)抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。特點(diǎn)：（1）不能根治，只能對(duì)癥不能對(duì)因。（2）抗炎作用﹤糖皮質(zhì)激素，但不良反應(yīng)較少，故常用。用途：可用于風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其它炎癥。二、

非選擇性環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林（aspirin）又稱(chēng)乙酰水楊酸[體內(nèi)過(guò)程]口服后迅速?gòu)奈改c黏膜吸收。分子中的酯鍵易被腸黏膜、肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解。血中主要以水楊酸鹽形式存在，并主要以此形式分布到全身各組織器官。水楊酸血漿蛋白結(jié)合率約85%，主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排泄速度。作用及應(yīng)用1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕

常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺(jué)良好，是臨床首選藥之一。2.抗血栓形成小劑量（50～100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）機(jī)理：小劑量TXA2↓

、PGI2↑（抗聚集）大劑量抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）3.其他最近報(bào)道，腦內(nèi)COX-2過(guò)度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用100mg對(duì)老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐；抗風(fēng)濕劑量可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）。PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。2.凝血障礙

一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（VitK對(duì)抗）。嚴(yán)重肝損，VitK缺乏，低凝血酶原血癥禁用，術(shù)前一周停用。3．過(guò)敏反應(yīng)

少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏性休克等。罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”（是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過(guò)多所致）。其中哮喘可致死，且Ad治療效果差，而抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素效果好。有哮喘史者、慢性蕁麻疹患者禁用4.水楊酸反應(yīng)阿司匹林劑量過(guò)大時(shí)（5g/日），可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽(tīng)力減退，總稱(chēng)為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重中毒者應(yīng)立即停藥?kù)o脈滴注碳酸氫鈉溶液以堿化尿液，加速水楊酸鹽自尿中排出。5．瑞夷(Reye)綜合征

病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林可能引發(fā)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病。雖少見(jiàn)，但可致死。故兒童患病毒感染時(shí)應(yīng)慎用本品。（用對(duì)乙酰氨基酚）［藥物相互作用］1.本品可從血漿蛋白上置換出雙香豆素類(lèi)抗凝藥、游離型雙香豆素↑，抗凝作用↑，易致出血。2.與磺酰脲類(lèi)降血糖藥合用時(shí)，游離甲磺丁脲↑，降糖↑，易致低血糖。3.與糖皮質(zhì)激素合用時(shí)，可由蛋白置換使激素抗炎作用增強(qiáng)，但易致消化性潰瘍，不宜合用。4.呋塞米、甲氨蝶呤、青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌部位蓄積中毒對(duì)乙酰氨基酚（苯胺類(lèi)）又名撲熱息痛（paracetamol）作用特點(diǎn)：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無(wú)消炎抗風(fēng)濕作用。主要用于解熱和鎮(zhèn)痛。常用劑量較安全，但若劑量過(guò)大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。吡唑酮類(lèi)早期是5-吡唑酮的結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，除安乃近限制使用外，其余均退出了臨床。

3，5-吡唑烷二酮類(lèi)首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大，現(xiàn)已少用。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。吡唑酮類(lèi)

吲哚美辛（乙酸類(lèi)）消炎痛強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥，對(duì)炎癥性疼痛作用顯著對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎療效較好不良反應(yīng)多（30~50%患者用治療量的吲哚美辛后會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)），僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例布洛芬（丙酸類(lèi)）芬必得、美林優(yōu)點(diǎn)：相對(duì)安全，世界衛(wèi)生組織推薦兒童使用控制持久高熱的效果好，多用于高燒不退鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，比阿司匹林強(qiáng)16-32倍吡羅昔康（piroxicam）美洛昔康（meloxicam）作用特點(diǎn)：吡羅昔康對(duì)風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與阿司匹林相同而不良反應(yīng)較少，患者易耐受，血漿t(1/2)長(zhǎng)（36-45h），用量小，每天服1次（20mg）。美洛昔康對(duì)COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強(qiáng)而副作用小，適應(yīng)癥與吡羅昔康同。

三、選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來(lái)昔布（celecoxib）

解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用.2.選擇性抑制COX-2（強(qiáng)COX-1數(shù)百倍）,治療量對(duì)COX-1型無(wú)明顯影響。3.應(yīng)用：風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎；術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)等。4.不良反應(yīng)：較非選擇性藥物輕，但仍有損害。三、選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

尼美舒利(nimesulide)作用特點(diǎn)1.新型NSAID，較高的選擇性抑制COX-2。2.抗炎作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小；3.主要用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)治療。四、解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑1.常與抗過(guò)敏藥（減輕頭痛、鼻塞癥狀）、咖啡因（對(duì)抗中樞抑制作用）、鎮(zhèn)咳祛痰藥（偽麻黃堿）等配伍，緩解頭痛和感冒等癥狀。2.復(fù)方常含有非那西丁、氨基比林等，對(duì)腎臟和血細(xì)胞有毒性，要提高警惕。

去痛片和止痛片區(qū)別去痛片：又名鎮(zhèn)痛片、索密痛非那西丁、咖啡因、氨基比林、苯巴比妥用于發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及其它各種慢性鈍痛的治療。止痛片：又名復(fù)方阿司匹林、APC，由阿司匹林、非那西丁、咖啡因等藥物組合而成有解熱鎮(zhèn)痛作用，一般用于傷風(fēng)、感冒、頭痛、牙痛、及小兒高熱等病癥。患有胃病和十二指腸潰瘍者忌用止痛片Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制PG合成激活阿片受體作用強(qiáng)度中等強(qiáng)大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛成癮性無(wú)易產(chǎn)生

本類(lèi)藥具有解熱、鎮(zhèn)痛，且多數(shù)有消炎抗風(fēng)濕作用，有的尚有抗血小板聚集作用。本類(lèi)藥最基本的作用機(jī)理是抑制PG合成酶。本類(lèi)藥雖抗炎作用小于甾體激素，但不良反應(yīng)相對(duì)較少、較輕，故臨床上仍普遍使用。本類(lèi)藥品種很多，但作用性質(zhì)相似，其差異僅在作用強(qiáng)度和不良反應(yīng)上，故根據(jù)病人情況、藥源等因素選擇使用。小結(jié)