第九章生物堿

（Alkaloids）主要學(xué)習(xí)目標(biāo)（1）理解生物堿的基本概念，并熟練掌握生物堿的分類，能夠從化學(xué)結(jié)構(gòu)判斷出其類別，并熟記10種以上的生物堿（名稱、類別和生物活性）；（2）掌握3種以上的生物堿檢識(shí)方法，理解生物堿的水溶性和脂溶性，能夠由生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)推斷出其溶解性，并設(shè)計(jì)生物堿的提取分離路線；（3）理解生物堿堿性的影響因素，具備判別生物堿上N原子堿性強(qiáng)弱的能力，并解釋其原因。本章內(nèi)容第一節(jié)、概

述第二節(jié)、分

類第三節(jié)、理化性質(zhì)第四節(jié)、提取分離第五節(jié)、結(jié)構(gòu)鑒定

1806年德國(guó)學(xué)者F.W.Sertürner從鴉片中分離出嗎啡（Morphine）；現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種；《全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種。第一節(jié)、概述生物堿的生理活性老年性癡呆（石杉?jí)A甲）腫瘤（紫杉醇，長(zhǎng)春堿）抗菌（小檗堿）抗瘧（奎寧）鎮(zhèn)痛（嗎啡）局麻（可卡因）肌松（漢防己甲素）強(qiáng)心（dl-去甲烏藥堿）抗心律不齊（奎尼丁）血管擴(kuò)張（長(zhǎng)春胺）降壓（利血平）鎮(zhèn)咳（可待因）平喘（麻黃堿）胃腸解痙（阿托品）麻黃素Ephedrine士的寧Strychnine阿托品Atropine紫杉醇Taxol利血平Reserpine石杉?jí)A甲HuperzineA小檗堿Berberine植物古柯中的有效成分古柯堿（Cocaine）有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮。CocaineProcaineMorphineDolantin1生物堿定義指天然產(chǎn)的一類含氮的有機(jī)化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性。例外：低分子胺類，如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質(zhì)、核酸、核苷酸、卟啉類、維生素。生物堿：含負(fù)氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機(jī)體中的環(huán)狀化合物。2

生物堿的自然分布植物界動(dòng)物界：極少低級(jí)類群（分布較少）高級(jí)類群（集中分布）藻類、水生植物、異養(yǎng)植物（無(wú)）少數(shù)菌類如麥角菌等含生物堿地衣、苔蘚等含少數(shù)簡(jiǎn)單吲哚類生物堿蕨類含結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的生物堿如煙堿，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物堿集中分布于小葉型真蕨（如木賊科、卷柏科、石松科）雙子葉植物中（較多），主要分布于防己科、毛茛科、茄科、罌粟科、小檗科、馬錢科等單子葉植物中（較少），主要分布于百合科、百部科、石蒜科裸子植物中（較少），僅紅豆杉屬、松屬、云杉屬、油杉屬、麻黃屬、三尖杉屬含生物堿（1）游離堿（極少）：堿性極弱，以游離的形式存在。（2）鹽類（絕大多數(shù)）：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等；無(wú)機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。（3）酰胺類：秋水仙堿。（3）N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。（4）氮雜縮醛類：阿馬林（Ajmaline）。（5）其他：亞胺、烯胺等。3存在形式（1）

類型母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；以來(lái)源植物命名，如石蒜生物堿等。（2）單體成分以植物來(lái)源的屬、種名稱命名；如馬錢子堿、一葉萩堿也有以生理活性或藥效命名，如：?jiǎn)岱龋ㄊ顾撸┮匀嗣?；如：Pelletierine4命名規(guī)則（1）按植物來(lái)源分類如：石蒜生物堿，長(zhǎng)春花生物堿；（2）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；（3）按生源結(jié)合化學(xué)分類如：來(lái)源于鳥氨酸的吡咯生物堿。第二節(jié)、分類1來(lái)源于鳥氨酸的生物堿（一）吡咯類（Pyrrolidines）紅古豆堿Cuscohygrine紅古豆苦杏仁酸酯（無(wú)活性）似阿托品藥物的散瞳等作用結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、數(shù)目較少（二）托品烷類（Tropanes）由______和______駢合而成的雜環(huán)。莨菪堿由莨菪醇（Tuopine）與莨菪酸（Tuopicacid）縮合而成。莨菪堿Hyoscyamine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine（三）吡咯里西丁類（Pyrrolizidines）吡咯里西丁野百合堿Monocrotaline（有抗癌活性）2來(lái)源于賴氨酸的生物堿（一）哌啶類（Piperidines）（二）吲哚里西丁類（Indolizidines）（三）喹諾里西丁類（Quinolizidines）羽扇豆堿Lupinine金雀花堿Cytisine無(wú)葉豆堿Sparteine苦參堿Matrine3來(lái)源于鄰氨基苯甲酸的生物堿4來(lái)源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物堿結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）苯丙胺類（Phenylalkylamines）

氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。EphedrinePseudo-ephedrine麻黃堿的特點(diǎn):

游離時(shí)可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，具有揮發(fā)性（bp225oC），不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。秋水仙堿Colchicine治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用益母草堿Leonurine對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用（二）四氫異喹啉類（Tetrahydroisoquinolines）（三）芐基四氫異喹啉類（Benzyltetrahydroisoquinolines)生源關(guān)系那可丁Narcotine芐基四氫異喹啉型存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)咳作用與可待因相似，但無(wú)成癮性，可替代可待因。阿樸菲類雙芐基四氫異喹啉類由二個(gè)芐基異喹啉在酚羥基位置以醚鍵方式相連，可為單醚、雙醚等，若將異喹啉為頭，芐基為尾，則有尾-尾相連、頭-頭相連等多種形式的生物堿，例如厚果唐松草堿（Thalicarpine）和漢防己甲素（Tetrandrine）等。嗎啡烷類嗎啡烷Morphinane嗎啡Morphine青藤堿Sinomenine小檗堿類和原小檗堿類這類生物堿是由二個(gè)異喹啉環(huán)的稠合構(gòu)成，如黃連（Coptis

chinensis）與三棵針（Berberis

poiretii）等植物所含的抗菌成分小檗堿（Berberine）。小檗堿中7,8,13,14-位（D環(huán)）的還原構(gòu)成了原小檗堿。原小檗堿類四氫黃連堿Tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB普羅托品類這類成分是由原小檗堿在7,14-位開(kāi)環(huán)并在14位形成羰基而構(gòu)成的生物堿。苯菲啶類這類成分是由異喹啉的3,4-位稠合一個(gè)萘環(huán)構(gòu)成的，如博落回（Macleayacordata）中的血根堿（Sanguinarine）。（四）苯乙基四氫異喹啉類

（Phenethyltetrahydroisoquinolines）（五）芐基苯乙胺類

（Benzylphenethylamines)石蒜堿Lycorine（六）吐根堿類

（Emetines）吐根（Uragoga

ipecacuanha）中的吐根堿是治療阿米巴痢疾的有效成分。（一）簡(jiǎn)單吲哚類（Simpleindoles）（二）簡(jiǎn)單β-卡波林堿類（Simpleβ-carbolines）（三）半萜吲哚類（Semiterpenoidindoles）5來(lái)源于色氨酸的生物堿單萜吲哚類：由吲哚核和裂環(huán)番木鱉萜及其衍生物構(gòu)成。

（1）柯南因-士的寧類（四）單萜吲哚類（Monoterpenoids

indoles）（2）白堅(jiān)木堿類（3）依波加明堿類雙吲哚類：由兩分子單萜吲哚類經(jīng)分子間縮合而成。與單萜吲哚類堿有關(guān)的生物堿（1）阿巴利生類（Apparicines）和烏勒因類（Uleines）：?jiǎn)屋撇糠峙c柯南因-士的寧類相同，但色胺部分少1或2個(gè)碳原子。（2）喜樹堿類（Camptothecines）：?jiǎn)屋撇糠峙c柯南因-士的寧類相同，但吲哚核中C2-C7鍵裂解為B-高-C-去甲體系。（3）金雞寧類：色胺部分成喹啉核結(jié)構(gòu)。（一）單萜類（二）倍半萜類（三）二萜（四）三萜

6來(lái)源于萜類的生物堿石斛堿Dendrobine（一）孕甾烷生物堿（C21）7來(lái)源于甾體的生物堿（二）環(huán)孕甾烷生物堿（C24）（三）

膽甾烷生物堿（C27）（1）膽甾烷類（2）異膽甾烷類1、形態(tài)——多為結(jié)晶，有些為粉末；有熔點(diǎn)；少數(shù)在常溫下是液體（多不含氧，若含多成酯鍵）。第三節(jié)

理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì)2、顏

色——多為無(wú)色或白色，少數(shù)有色。大多數(shù)生物堿無(wú)色，當(dāng)分子不飽和度增高、有發(fā)色基團(tuán)（___________）和助色基團(tuán)（____________）時(shí)，常在紫外光或可見(jiàn)光下呈色。3、味

覺(jué)——多具苦味，例外____________4、揮發(fā)性——多數(shù)無(wú)揮發(fā)性，僅少數(shù)具有，如________5、旋光性——易受pH、溶劑等影響。如：煙堿中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性一般來(lái)說(shuō)，左旋體呈顯著生理活性。如：l-莨菪堿的散瞳效果>d-莨菪堿100倍

。6、溶解度生物堿及生物堿鹽的溶解度與其分子中氮原子的存在形式、極性基團(tuán)的數(shù)目及溶劑等關(guān)系密切。例外：喜樹堿僅溶于酸性氯仿；麻黃堿可溶于有機(jī)溶劑和水中。親脂性生物堿絕大多數(shù)仲胺、叔胺生物堿具有親脂性，易溶于有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、丙酮、苯、乙醚以及氯仿、三氯乙烯等，尤其是未全鹵代的烴類。因?yàn)榈拥奈垂秒娮訉?duì)易與鹵代烴中的氫形成氫鍵，產(chǎn)生溶劑化效應(yīng)。

酚性生物堿親脂性生物堿非酚性生物堿酚性生物堿是分子中具有酚羥基或烯醇基，具有酸堿兩性，可溶于堿或酸溶液中。如：具酚羥基的嗎啡、四氫藥根堿，可溶于稀酸和苛性堿液。Morphine有的生物堿的酚羥基，因鄰位取代基的空間位阻，或形成氫鍵，使酚羥基酸性下降，不被一般的苛性鈉溶液溶解，成為隱酚羥基。生物堿鹽的溶解性多易溶于水，不溶或難溶于有機(jī)溶劑；生物堿含氧酸鹽的水溶性往往較大；與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差；與小分子有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽水溶性較好。士的寧鹽酸鹽在水中易析出結(jié)晶馬錢子堿硫酸鹽在水中易析出結(jié)晶常山堿鹽酸鹽在乙醇中易析出結(jié)晶異常山堿硫酸鹽在乙醇中易析出結(jié)晶季胺堿（易溶于水）親水性生物堿具羧基的生物堿（不溶或難溶于非極性溶劑）親水性生物堿具羧基的生物堿，呈兩性化合物的的性質(zhì)，可形成內(nèi)鹽而增大水溶性降低脂溶性，易溶于稀酸、弱堿及水溶液中。介于親脂性和親水性生物堿之間，一般不溶于非極性溶劑，特別是乙醚，但可溶于氯仿和乙酸乙酯，也較易溶于水。生物堿N-氧化物

*酸、堿均為1%水溶液。沉淀反應(yīng)酸性條件下，大多數(shù)生物堿與沉淀試劑生成弱酸不溶性復(fù)鹽或絡(luò)合物沉淀。用途：鑒別——試管、層析，以檢查被分析物或觀察提取分離效果；分離——制備生物堿復(fù)鹽，以達(dá)到純化目的。主要內(nèi)容：

（1）沉淀試劑（2）反應(yīng)原理（3）注意事項(xiàng)（二）生物堿的檢識(shí)（1）沉淀試劑金屬鹽類：碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2

棕褐色沉淀√碘化鉍鉀（Dragendorff）BiI3KI桔紅色沉淀碘化汞鉀（Mayer）HgI22KI

類白色沉淀

*若試劑過(guò)量，沉淀將被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4

黃色晶形沉淀酸類：硅鎢酸（Bertrand）SiO212WO3

乳白色沉淀酚酸類：苦味酸（Hager）2,4,6-三硝基苯酚黃色沉淀復(fù)鹽：雷氏銨鹽（Ammoniumreineckate）

硫氰酸鉻銨試劑生成難溶性復(fù)鹽紫紅色沉淀（2）反應(yīng)原理：生成更大的多分子不溶性復(fù)鹽和絡(luò)合物。（3）注意事項(xiàng)：在酸水中進(jìn)行（苦味酸可在中性水溶液中進(jìn)行）；防止假陰性和假陽(yáng)性，應(yīng)使用3種以上生物堿沉淀試劑進(jìn)行反應(yīng)（如：麻黃堿不與KBiI4反應(yīng)；蛋白質(zhì)、香豆素、氨基酸等常與KBiI4反應(yīng)產(chǎn)生沉淀）。（1）堿性的來(lái)源（2）堿性強(qiáng)弱的表示方法（三）生物堿的堿性堿性越強(qiáng)，Kb越大，pKb越小，其共軛酸pKa越大；即pKa越大，堿性越強(qiáng)。pKa=pKw–pKb=14–pKb堿性基團(tuán)的pKa值的一般順序：胍基>季胺堿>脂肪胺基>缺電子芳雜環(huán)（吡啶）>酰胺基>富電子芳雜環(huán)（吡咯）（3）堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系1.氮原子雜化度堿性：SP3>SP2>SP

小檗堿中羥基以負(fù)離子形式存在而顯強(qiáng)堿性。2.N原子周圍的化學(xué)環(huán)境

電子效應(yīng)A.誘導(dǎo)效應(yīng)（是影響生物堿堿性強(qiáng)度的重要因素）供電子基：如_____________等，可使氮原子上的電荷密度增大，從而使堿性增強(qiáng)；吸電子基：如_____________等，可使氮原子上的電

荷密度減少，堿性減弱。供電子基：吸電子基：通常，雙鍵和羥基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使生物堿的堿性減弱。但是，以氮雜縮醛形式存在的生物堿，通常易質(zhì)子化，形成穩(wěn)定的陽(yáng)離子形式，呈現(xiàn)較強(qiáng)的堿性。氮雜縮醛季胺另外，受Bredt’S規(guī)則限制，當(dāng)?shù)犹幵诔憝h(huán)“橋頭”時(shí)，不能發(fā)生上述質(zhì)子化而呈強(qiáng)堿；相反，卻因OR基（如羥基）的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)使堿性降低。在稠環(huán)系統(tǒng)中，如有原子橋，在橋頭不可能存在C=C或C=N雙鍵，除環(huán)是中環(huán)或大環(huán)，這是因?yàn)殡p鍵二頭的4個(gè)取代基必須在同一平面上，要形成五元環(huán)或六元環(huán)是不可能的。B.共軛效應(yīng)生物堿分子中氮原子上的孤對(duì)電子與雙鍵形成p-π共軛時(shí)，使氮原子電子云密度降低，堿性因此減弱。a．苯胺型烯胺型（當(dāng)為叔烯胺時(shí)，共軛酸穩(wěn)定，堿性較強(qiáng)；當(dāng)為仲烯胺時(shí)，共軛酸不穩(wěn)定，堿性較弱）當(dāng)如N處于稠環(huán)橋頭位置時(shí)，受Bredt’s規(guī)則限制，烯胺型體系不易發(fā)生質(zhì)子化，雙鍵的誘導(dǎo)作用占主要地位。酰胺型（酰胺中氮孤對(duì)電子與羰基π電子形成p-π共軛，堿性極弱，幾呈中性）其它（氮孤對(duì)電子與供電子基，如-C=N共軛時(shí)，則使生物堿的堿性增強(qiáng)）

胍基接受質(zhì)子后形成季銨離子，并且具有高度共軛穩(wěn)定，因此胍為最強(qiáng)堿（pka=13.6）。誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)生物堿分子中不止一個(gè)氮原子時(shí)，各個(gè)氮原子的堿度是不同的，即使是雜化形式相同，甚至周圍的化學(xué)環(huán)境完全相同的氮也如此；一旦第一個(gè)氮原子質(zhì)子化，就形成了一個(gè)強(qiáng)的吸電基團(tuán)（-+NHR2），它對(duì)另一個(gè)氮原子產(chǎn)生二種降低堿度的效應(yīng)，即誘導(dǎo)效應(yīng)和靜電場(chǎng)效應(yīng)。立體效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)通過(guò)碳鏈傳遞，且隨碳鏈增長(zhǎng)而影響逐漸降低；靜電效應(yīng)通過(guò)空間直接傳遞，當(dāng)吸電子基團(tuán)在空間位置上與第二個(gè)氮原子相接近時(shí)，直接效應(yīng)表現(xiàn)更為顯著。立體-共軛效應(yīng)生物堿的分子構(gòu)象及氮原子附近取代基的種類等立體因素也影響氮原子。若氮原子易接受質(zhì)子，堿性強(qiáng)；難接受質(zhì)子則堿性較弱。如：氮孤對(duì)電子和共軛體系中電子產(chǎn)生共軛的立體條件是二者的p-電子軸共平面。空間效應(yīng)是影響堿性的重要因素之一。分子內(nèi)氫鍵締合效應(yīng)當(dāng)生物堿N-原子孤對(duì)電子對(duì)接收質(zhì)子生成共軛酸時(shí)，如其附近有-OH，-C=O存在，并處于有利于和生物堿共軛酸分子的質(zhì)子形成氫鍵締合的位置，則共軛酸的穩(wěn)定性增加，對(duì)OH-吸引力減弱，OH-趨于自由，堿性增強(qiáng)一般上說(shuō)：誘導(dǎo)效應(yīng)與共軛效應(yīng)共存時(shí)，共軛效應(yīng)的影響大；空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存時(shí)，空間效應(yīng)的影響大。（4）生物堿的酸性1.有-COOH（若結(jié)構(gòu)中N原子具有堿性）能形成內(nèi)鹽，可溶于NaHCO3，如檳榔次堿；2.有酚羥基，能溶于氫氧化鈉；3.具內(nèi)酯環(huán)，可溶于熱氫氧化鈉，如喜樹堿。生物堿的提取與分離要根據(jù)其性質(zhì)和存在狀態(tài)選擇合適的方法。除揮發(fā)性生物堿用生藥粉末堿化、水蒸氣蒸餾外，一般都可借助于酸、堿和有機(jī)溶劑來(lái)提取。系統(tǒng)提取分離生物堿的程序：總堿類別或部位單體生物堿類別：按堿性強(qiáng)弱或酚性、非酚性組分的生物堿類別。部位：主要指最初層析中洗脫的極性不同的生物堿。第四節(jié)生物堿的提取分離1.水或酸水提取原理：生物堿在植物細(xì)胞中多以鹽形式存在，生物堿鹽多易溶于水，而難溶于有機(jī)溶劑；溶劑：H2SO4、HCl、HAc、酒石酸、檸檬酸（0.5～1%）等；方法：滲漉法、煎煮法等。（一）總生物堿的提取優(yōu)點(diǎn)：安全、經(jīng)濟(jì)、適合于工業(yè)生產(chǎn)；缺點(diǎn)：溶解范圍大、選擇性小、水溶性雜質(zhì)較多（糖、蛋白、皂苷、鞣質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽和水溶性色素等），影響進(jìn)一步分離，且水溶液不容易濃縮；解決方法：（1）離子交換樹脂法（2）沉淀法（1）離子交換樹脂總堿提取：B+H+Cl-=[BH]+Cl-樹脂轉(zhuǎn)型：R-SO3-Na++H+Cl-R-SO3H++Na+Cl-

離子交換：R-SO3H++[BH]+Cl-R-SO3-(BH)++HCl堿的游離：R-SO3-(BH)++NH4+OH-R-SO3-(NH4)++H2O+BCHCl3回流提取生物堿藥材沉淀H2O酸水提?。患訅A堿化水溶性生物堿、雜質(zhì)不溶或難溶性生物堿（2）沉淀法①酸提堿沉法②鹽析法：適用于中等強(qiáng)度弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和掌葉防已堿③雷氏銨鹽沉淀法：適用于季胺堿。季銨堿的水溶液水溶液沉淀（雷氏復(fù)鹽）雷氏銨鹽沉淀沉淀濾液濾液（B2SO4）硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和水溶液溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇溶液2.醇或酸性醇提取溶劑：無(wú)論游離，成鹽，均易溶于甲醇或乙醇；可不加酸或加入少量酸；優(yōu)點(diǎn)：可避免親水性的多糖、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽溶入；缺點(diǎn)：使樹脂、葉綠素等脂溶性成分增加。3.有機(jī)溶劑提取4.水溶性生物堿和季銨堿的提取分離a.雷氏銨鹽沉淀法b.調(diào)堿性正丁醇萃取法（二）生物堿的系統(tǒng)提取分離模式（三）生物堿的單成分分離（1）利用游離生物堿的溶解度不同進(jìn)行分離（2）利用生物堿鹽類的溶解度不同進(jìn)行分離（3）利用生物堿堿性強(qiáng)弱不同進(jìn)行分離（4）利用生物堿的特殊功能團(tuán)性質(zhì)進(jìn)行分離（1）（2）利用生物堿鹽類的溶解度不同進(jìn)行分離奎寧類生物堿鹽類在水中的溶解性能（室溫）

奎寧奎尼丁金雞寧金雞寧丁

硫酸鹽

1:8101:901:651:70重硫酸鹽1:901:80易溶——酒石酸鹽