腫瘤的生物學特性第1頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月一、腫瘤的概念：

以往概念：（現(xiàn)象）機體組織細胞

物理

各種致癌、促癌因素

化學

生物學

持續(xù)異常增生

新生長物/新生物

無止境異常增生

（neogrowth/neoplasm）

失分化

功能不協(xié)調(diào)第2頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

目前概念：（本質(zhì)）1.多基因參與，通常2個/2個以上癌/抑制基因（除Rb例外）按一定方式組合

例如：結(jié)腸癌腦膠質(zhì)瘤肺癌APCP53RASRASInterferonsc-mycP53MTS1erbβ2(EGFR)DCCMTS2RbEGFRP533P

第3頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

基因改變：缺失（等位基因雜合子、純合子缺失）重排斷裂突變（誤義、無義、丟失、插入、接駁）

改變結(jié)果：

原癌基因激活抑癌基因失活第4頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.多步驟發(fā)生，一次性嚴重DNA損傷細胞死亡

多次性突變細胞轉(zhuǎn)化

惡性細胞克隆

*腫瘤是一種多基因、經(jīng)歷多步驟突變所起的細胞克隆性進化性疾病第5頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.細胞周期失控：許多原癌/抑制基因直接/間接參與細胞周期調(diào)控原癌/抑制基因突變細胞周期失控增生過多凋亡過少腫瘤形成

*腫瘤是一類細胞周期疾病

第6頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月綜上所述：腫瘤是多基因經(jīng)歷多步驟變化導致細胞周期紊亂，使細胞失控性生長而形成的新生物（新生長物）不同致癌（促癌）因素不同部位不同基因改變不同器官的腫瘤不同組織類型（具有不同的生物學特性）

失控性增生惡性腫瘤的共同生物學特性浸潤

轉(zhuǎn)移第7頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

二腫瘤細胞失控性增生(一)細胞周期(cellcycle)

合成物質(zhì)水平蛋白質(zhì)RNADNA細胞間期G1(DNA合成前期)＋＋＋＋(interphase)Ｓ(DNA合成期)＋＋＋＋＋＋＋＋G2(DNA合成后期)＋＋＋有絲分裂期M＋(mitosis)靜止期Go細胞離開細胞分裂周期，處于靜止狀態(tài)，(quiescence)但保持增殖能力

Ｓ

G1G2GoM

第8頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月有絲分裂期

(mitosis)前期染色體凝集，中心粒移向核兩端，核prophase仁解體，核膜消失

中期紡錘體形成，染色體排列在中間，形metaphase成赤道板

后期姐妹染色體分開，移向兩極anaphase末期子核形成，胞質(zhì)分裂telophase第9頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)細胞周期調(diào)控機理

1.細胞周期調(diào)控機制的核心——CDKs

(cyclin-dependentkinase)CDKs:一組由CDK基因所編碼的蛋白激酶，細胞周期素依賴性激酶這組蛋白激酶的共同特性，主要是：①

大小非常接近，分子量在35－40KD；②

40％以上氨基酸相同；③

主要功能均在細胞周期調(diào)控中起核心作用人類CDKS已發(fā)現(xiàn)的主要成員有：CDK1(CDC2)

CDK5CDK2CDK6

CDK4CDK7第10頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

CDKs主要功能：各自在細胞周期的特定時間被激活，對相應(yīng)底物磷酸化，從而驅(qū)動細胞完成生長、分裂這一完整的細胞周期；CDKs在發(fā)揮細胞周期調(diào)控作用的整個過程中，含量不變，活性/非活性比例變化。第11頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月CDKS活性狀態(tài)的調(diào)控：CyclinsCKI(1)cyclin的起伏

CAKWeel/cdc25

+－

(2)CAK的磷酸化

CDKs

(3)Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化+±

(4)CKIs的抑制第12頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

(1)cyclins對CDKS活性的調(diào)控cyclins是調(diào)控CDKS在細胞周期呈特定時間激活（時相性激活）的關(guān)鍵因子，人類cyclins（細胞周期素）主要成員有：cyclinD1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因編碼)cyclinEcyclinAcyclinB1

cyclins對CDK的調(diào)控機理：第13頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月①cyclins水平在細胞周期呈時相性起伏cyclins分別在細胞周期不同時相呈高峰表達：

第14頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

②

特定的CDK被特定的cyclin結(jié)合并激活cyclinD1.2.3/CDK2.4.5.6它們的結(jié)合G1期運行必要條件cyclinE/CDK2S期啟動cyclinA/CDK2G2期啟動，運行cyclinB1/CDC2(CDK1)M期啟動，運行第15頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

調(diào)節(jié)亞單位催化亞單位

CyclinCDKcyclin--CDK復合物（非活性態(tài)）（活性態(tài)）第16頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

cyclin的分子結(jié)構(gòu)（功能區(qū)）細胞周期素盒*與CDK結(jié)合區(qū)域(cyclinbox)(調(diào)節(jié)亞單位，100＋aa)裂解盒控制cyclin降解（destructionbox）特別區(qū)間引導CDK到特定底物/部位

*若該區(qū)突變,則調(diào)節(jié)CDK功能喪失第17頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

CDK的分子結(jié)構(gòu)（功能區(qū)）

催化亞單位，300＋aa,在該區(qū)內(nèi)CDK2:Thr160(蘇)CDK1:Thr161(蘇)非活化態(tài)下：活化態(tài)下：“T”環(huán)遮蓋該處被暴露才有可能被磷酸化而激活，（由CAK完成）第18頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）CAK對cyclin-CDK復合物中CDK－Thr160/161的磷酸化CAK：cyclin-dependentkinase-activatedkinaseCDK激活性蛋白激酶結(jié)構(gòu)：其分子結(jié)構(gòu)是一種cyclin-CDK復合物調(diào)節(jié)亞單位催化亞單位cyclinHCDK7(MO15)為高度保守的CDK相關(guān)蛋白激酶第19頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

機理：CAK中CDK7-thr170的磷酸化是發(fā)揮CAK激酶活性的關(guān)鍵（也象其它cyclin-CDK復合物激活原理一樣）,能激活所有cyclin-CDKcyclinD-CDK4-thr160

cyclinH-CDK7-Thr170

cyclinD-CDK2-thr160

(CAK)cyclinE-CDK2-thr160

cyclinA-CDK2-thr160

cyclinB1-CDC2-thr161

例：pRb-E2F

pRb-

+E2F第20頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）Weel/CDC25對cyclin-CDK復合物中CDK-thr14/tyr15*的磷酸化/去磷酸化

Weel

CDC25性質(zhì)：一種蛋白激酶磷酸酶家族CDC25A.B.C作用：促進底物磷酸化使底物去磷酸化CDC25A.B.C分別在G1.S.G2發(fā)揮對CDK的調(diào)控*CDK分子近NH4－端CDC2－Thr14(蘇氨酸殘端)CDK2－Tyr15(酪氨酸殘端)Weel/CDC25是一對作用相反的酶，通過控制CDK-Thr14/tyr15的磷酸化/去磷酸化，進一步控制CDK的活性第21頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月(4)CKIs對CDK活性的負調(diào)節(jié)（抑制）作用CKIs細胞周期依賴性蛋白激酶抑制物（CDKinhibitor）由CKI基因編碼的蛋白質(zhì)家族分類①P21CIP1/WAF1②P16INKP27K2P1P15INK4β

序列同源性40％38－82％功能:與CDK2、CDK4抑制有關(guān)與CDK4、CDK6抑制有關(guān)

機理:未確切清楚第23頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月個別情況如下：P16INK4+CDK4P16INK4-CDK4

CDK4+cyclinX

CKIcyclin-CDKcyclin-CDK-CKI

大多數(shù)情況如下：第24頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月生理性調(diào)節(jié)：TGF-βP15cAMPP16（轉(zhuǎn)錄水平）cyclin-CDKP27(轉(zhuǎn)錄后水平)

EGF(Go期)PDGFP21（轉(zhuǎn)錄水平）FGF第25頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第26頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

CKI蛋白水平變化：細胞周期時相起伏（與cyclins似）當細胞周期在G1/S交界處，泛肽化依賴性蛋白質(zhì)水解機制CKI降解細胞進入S期第27頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

綜上所述：細胞周期能夠運行完成細胞周期，從G1SG2M

最終使細胞一分為二，是依靠上述的四方面機制：cyclins、CAK、Weel/CDC25、CKI調(diào)控處于不同時期的CDKs的活性狀態(tài)而實施的,其中CDKs的激活是整個事件的關(guān)鍵。然而，細胞能否進入細胞周期的運行，運行過程是否忠實無誤，則還有賴于細胞周期的驅(qū)動和監(jiān)控兩方面。第28頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月2．細胞周期的驅(qū)動機制（R點的通過）目的:啟動G1S

(Restrictionpoint)第29頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第31頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

綜上所見：pRb為主要制動分子，通過pRb的磷酸化狀態(tài)控制細胞周期的啟動

周期啟動前：低磷酸化pRb/E2F周期啟動時：CDK4激活pRb+E2FpRb失去對細胞周期的抑制結(jié)果：①細胞周期跨過R點從G1S②E2F啟動S期DNA合成、轉(zhuǎn)錄及相關(guān)蛋白合成第32頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月3．細胞周期的監(jiān)控機制（檢測點的檢測作用）目的：檢測DNA復制的忠實性(checkpoint)

(1)

檢測點的類型：從功能角度:①DNA損傷檢測點：檢測DNA損傷、修復/合成錯誤②時相次序檢測點：確保細胞周期時相的嚴格次序，不重復性從機制角度：①傳感器部分：發(fā)現(xiàn)DNA損傷/錯誤，轉(zhuǎn)換成信號傳到下一部分；②制動部分：根據(jù)發(fā)現(xiàn)問題的信號制動細胞周期停頓；③檢修部分：對DNA損傷/錯誤部分作修理；④處理部分：根據(jù)修檢結(jié)果，決定細胞的歸宿檢修好繼續(xù)以后的細胞周期無法檢修凋亡第33頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）DNA損傷檢測的機制①

G1期檢測點的監(jiān)控:

各種損傷因素DNA損傷信號P53蛋白P21WAF1

結(jié)合cyclin-CDK-p21WAF1

物理（放射線）（轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)）化學（缺氧）生物（病毒）結(jié)果：抑制細胞G1S向前運行，為DNA修復提供足夠的時間。（P21WAF1為細胞周期通用性抑制物可在多個周期時相發(fā)揮作用）第34頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

②

G2期檢測點的監(jiān)控：DNA損傷激活hATM/hATR

（蛋白激酶）chk1

（蛋白激酶）

CDC25-ser.216

（磷酸酶）+14－3－3蛋白

（14―3－3）-CDC25-Ser-216

(CDC25失活)

＋cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15-

結(jié)果：CDC2不能被激活，抑制細胞G2M，而中止于G2期第35頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）時相次序檢測的監(jiān)控①通過不同類型的cyclin呈時相性起伏，特異性地結(jié)合特定的CDK，從而使CDK呈時相地激活，有序地推進細胞周期時相運行；②S期和G2-M期分別有不同的促進因子SPF（S-phasepromotingfactor）和MPF（M-phasepromotingfactor）分別承擔不同的功能SPF：存在于S期，誘發(fā)G1S期，不能使G2S期MPF：存在于G2-M期，誘發(fā)G2期細胞進行有絲分裂第36頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

③S期啟動DNA復制步驟的檢測首先：Pre－RC(pre-replicationcomplex)復制前復合物組裝由ORC(originrecognitioncomplex,起始部位識別復合物)事先結(jié)合于DNA復制的起始部位CDC6p到達DNA復制起始部位，催化Mcm結(jié)合到DNA復制起始部位Mcm三組蛋白組合成Pre-RC,只有Pre-RC組裝完成才能進行下一步第二：S期CDK/DDK（不同的蛋白激酶）被激活后啟動DNA復制，同時，S、M期CDK的激活Pre-RC再組裝上述結(jié)果：保證細胞周期按序進行S期的DNA復制，且只能一次第37頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月④M期完成有絲分裂步驟的檢測主要是由APC(anaphasepromotingcomplex又稱cyclosome，有絲分裂后期促進復合物)承擔首先：第二：M期CDK激活APC激活泛肽化途徑有絲分裂后期的抑制物降解（識別含裂解盒蛋白）Pdslp與姊妹染色體分離有關(guān)cutzpAselp與后期紡錘體有關(guān)Polo/CDC5促M期蛋白的激酶M期cyclin結(jié)果：姊妹染色體分離，形成兩個子細胞APC活性至G1期為止，使G1期CDK能累積M期cyclin水解，松解了pre-RC組裝的抑制為下一周期作準備第38頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月綜上所述：細胞周期是由一系列瀑布式的CDK激活所驅(qū)動。CDK的激活主要受cyclin、CAK、Weel/CDC25和CKI等方面的調(diào)控；而在細胞周期演過程中，同時受到R點的制約和G1、G2檢測點和時相次序的監(jiān)控，確保細胞周期適時運行和忠實復制，最終能精確地完成細胞的生長與分裂。第39頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)細胞周期的失控與腫瘤由上可見細胞周期的調(diào)控是相當復雜、精密的，一旦涉及細胞周期啟動、運行及監(jiān)控過程的的任何改變，即使是很微小的改變，都是可能引起細胞周期的紊亂，包括：①遺傳物質(zhì)DNA合成的改變（質(zhì)方面）②細胞周期不受控的運行（量方面）這些改變的逐步積累，最終導致腫瘤的形成，并賦予腫瘤細胞失控性增生的特性。第40頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第41頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第42頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月第43頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．與細胞周期監(jiān)控有關(guān)基因/蛋白異常與腫瘤

P53基因突變50％以上人類腫瘤〔皮膚病、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、鼻咽癌……

基因缺失肺癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、膽囊癌、鼻咽癌……

蛋白滅活宮頸癌、外陰癌、腮腺、鼻咽癌……（病毒蛋白結(jié)合）

第44頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月三、腫瘤的浸潤

（一）腫瘤浸潤的概念腫瘤細胞及代謝產(chǎn)物侵入、破壞（宿主）周圍正常組織，并在該處增生浸潤是惡性腫瘤的生物學行為之一，是轉(zhuǎn)移的前奏；浸潤是腫瘤細胞與宿主之間相互作用的結(jié)果。

第45頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）腫瘤浸潤的過程主要包括：粘連降解移動增生1.粘連：（以癌為例）癌細胞突破基底膜前，首先要粘附于基底膜上。影響細胞粘連的因素癌細胞本身的生物學特性基質(zhì)成分的介導第46頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

細胞外基質(zhì)種類①基底膜基板：致密的膠原蛋白（IV）及基質(zhì)（extracellmatrix）網(wǎng)板：網(wǎng)狀纖維及基質(zhì)②間隙基質(zhì)

成分①膠原蛋白（已知14型）：I、II、III型為間隙（collagen）基質(zhì),IV型為基底膜②糖蛋白：包括Laminin（LN，層連蛋白）*

（glycoprotein）

Fibronectin（FN，纖維連接蛋白）

第47頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月*Laminin是基底膜主要的非膠原成分，介導上皮細胞（包括癌細胞）與細胞外基質(zhì)（ECM）的粘連。*研究顯示浸潤性癌巢前緣細胞（惡性度高）Laminin-5陽性，提示表達Laminin（受體）的腫瘤細胞較易粘附于ECM上。

第48頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月③蛋白多糖：硫酸軟骨素（proteoglycan）透明質(zhì)酸④彈性蛋白（elastin）來源：宿主基質(zhì)：宿主間質(zhì)細胞/上皮細胞產(chǎn)生腫瘤基質(zhì)：腫瘤細胞分泌腫瘤細胞產(chǎn)生細胞因子刺激宿主間質(zhì)細胞產(chǎn)生第49頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月2.酶降解：癌細胞粘連于基底膜后，產(chǎn)生IV型膠原酶等基底膜分解、呈節(jié)段性缺失，利于癌細胞穿過。*研究顯示高轉(zhuǎn)移性傾向的腫瘤細胞可分泌溶IV型膠原的金屬蛋白酶（metalloproteinase）。第50頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

⒊移動：基底膜被酶破壞后，癌細胞通過自身運動（移動、阿米巴運動）穿過基底膜，進入周圍組織間隙中。第51頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月4.基質(zhì)內(nèi)增生：進入組織間隙后，借助下列因素：①

宿主間質(zhì)營養(yǎng)、支持、信息，②

自身不斷分泌各種產(chǎn)物，③

惡性腫瘤細胞的失控性增生特性，結(jié)果：腫瘤細胞與宿主間質(zhì)之間形成親密關(guān)系，并且形成腫瘤浸潤灶或侵襲局部脈管，體腔面，為腫瘤轉(zhuǎn)移打下基礎(chǔ)。第52頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）腫瘤浸潤的途徑1.組織浸潤(直接蔓延或播散)2.淋巴管滲透3.血管滲透4.漿膜/粘膜面蔓延第53頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）腫瘤浸潤的機理包括了多種因素腫瘤本身生物學特性周圍間質(zhì)作用機體的免疫狀況1.

腫瘤細胞的增生與運動（1）

腫瘤細胞的增生，是浸潤的前提。不斷增生腫瘤組織內(nèi)壓力上升利于向外擴散第54頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）腫瘤細胞的運動，利于腫瘤細胞的擴散。*有研究認為腫瘤細胞的移動能力與某些癌基因表達有關(guān)，ras基因表達高，腫瘤細胞浸潤能力強，E-cadherin表達減少/缺乏，腫瘤細胞具更強的浸潤與轉(zhuǎn)移能力。第55頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月2.腫瘤細胞結(jié)構(gòu)的改變（1）腫瘤細胞表面微絨毛、突足增多細胞間接觸、粘附力下降（2）腫瘤細胞膜表面糖蛋白的糖基化糖蛋白分子增大、糖鏈分支增加ConA（刀豆素A）的甘露糖特異性結(jié)合位點減少細胞識別、聯(lián)系、粘著力下降第56頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）腫瘤細胞表面電荷增加，Ca++結(jié)合力下降，細胞間橋粒發(fā)育不全

細胞間排斥，粘附力下降（4）腫瘤細胞胞漿內(nèi)E-cadherin減少/缺乏（基因突變引起）

細胞骨架結(jié)構(gòu)改變

細胞間連接減弱第57頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月3.腫瘤細胞產(chǎn)生的各種物質(zhì)（1）腫瘤細胞產(chǎn)生多種分解酶，分解ECM，包括：尿激酶型纖溶酶、組織型纖溶酶、組織蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、IV型膠原酶、基質(zhì)溶解酶、肝素酶、凝血酶等（2）腫瘤細胞產(chǎn)生多肽、乳酸等代謝物，溶解小血管基底膜或活化膠原酶。第58頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

（3）

瘤細胞產(chǎn)生纖溶酶激活因子（PA，plasminogenactivator）在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移方面，以u-PA作用較大。u-PA

u-纖溶酶原u-纖溶酶*研究顯示肺癌、乳腺癌的u-PAmRNA增加與腫瘤細胞浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。第59頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

（4）

腫瘤細胞產(chǎn)生自泌運動因子（AFM）AFM增加結(jié)合腫瘤細胞上的相應(yīng)受體刺激腫瘤細胞運動第60頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月4.間質(zhì)對腫瘤浸潤的作用（1）間質(zhì)細胞（TAM、TAF）產(chǎn)生多種生長因子/細胞因子EGF、PDGF、IGF、HGF、促進腫瘤細胞生長、運動TGFIL-1、IL-3、IL-6、INFVEGF、FGF、PDGF刺激血管內(nèi)皮細胞增生、血管形成（2）

基質(zhì)的一些成分利于腫瘤細胞粘附如Laminin等（詳見下述的粘附分子）。第61頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月5.機體免疫狀態(tài)：腫瘤免疫涉及腫瘤細胞的免疫原性及宿主免疫系統(tǒng)對其識別和殺滅。機體免疫監(jiān)視殺傷系統(tǒng)主要包括：（1）

抗體依賴細胞毒細胞（ADCC）（2）

NK細胞機體免疫監(jiān)視第一道防線、監(jiān)視和控制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。*小鼠試驗，大量環(huán)磷酰胺NK細胞被清除移植瘤迅速轉(zhuǎn)（3）LAK細胞(lymphokine-activatedkillercells)第62頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

（4）

巨噬細胞認為對肺癌有較強的殺傷作用,局部浸潤的巨噬細胞抗腫瘤轉(zhuǎn)移有重要意義。（5）

DC提呈抗原，激活T細胞。（6）

T細胞種類和功能復雜。Ts細胞有特異免疫抑制作用、能促腫瘤生長/轉(zhuǎn)移。Th細胞增強殺傷性TC的作用。CT細胞（細胞毒性TC）對腫瘤細胞有抑制和殺傷作用。（5）

TIL細胞被認為是針對腫瘤免疫的淋巴細胞。

第63頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月*已有較多研究顯示T細胞亞群比例正常，維持正態(tài)平衡，才能保持免疫狀態(tài)，很多腫瘤患者往往出現(xiàn)比例異常。（7）

TIL細胞被認為是針對腫瘤免疫的淋巴細胞。（8）

TIM細胞被認為是針對腫瘤免疫的巨噬細胞。

第64頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月四、腫瘤的轉(zhuǎn)移

（一）腫瘤轉(zhuǎn)移的概念腫瘤細胞脫離原發(fā)部位各種轉(zhuǎn)移渠道不連續(xù)的靶器官/組織繼續(xù)生長形成與原發(fā)瘤性質(zhì)相同的腫瘤第65頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

（二）腫瘤轉(zhuǎn)移的過程主要包括：脫離運轉(zhuǎn)再生長1.

脫離：腫瘤細胞脫離原發(fā)瘤，浸潤在周圍間質(zhì)中2.

運轉(zhuǎn)：與局部毛細血管/淋巴管內(nèi)皮細胞密切接觸

穿透管壁/腔道，進入毛細血管/淋巴管繼續(xù)生存

運送到靶器官/組織，再穿出毛細血管/淋巴管3.

再生長：在靶器官/組織繼續(xù)生長，形成新的繼發(fā)瘤第66頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

（三）腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑1.

淋巴道轉(zhuǎn)移：多見于癌。2.

血道轉(zhuǎn)移：多見于肉瘤，晚期癌。3.

種植性轉(zhuǎn)移：多見于有腔的器官/近體腔面的腫瘤，先種植于漿/粘膜面，再經(jīng)淋巴道/血道轉(zhuǎn)移到遠處。第67頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）

淋巴道/血道轉(zhuǎn)移的方式1.

淋巴道：瀑布式（近遠）跳躍式逆行式（乳糜池/胸導管受阻鎖上/頸淋巴結(jié)）交叉式（乳腺）2.血道：順行式（胃腸門V肝）逆行式（胸腔壓力上升側(cè)支椎V顱腦）交叉式（主見于房室間隔缺損者）第68頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官有一定選擇性，非解剖學/血流力學所能解釋。1.

腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官選擇原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官乳腺癌骨、腦、腎上腺、肺、肝肺小細胞癌骨、腦、肝、胰肺鱗癌肝、骨肺腺癌腦、骨、肝第69頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官胃腸道癌肝、肺甲狀腺癌骨腎癌骨、肝、肺、腦前列腺癌骨肝癌骨膀胱癌腦皮膚黑色素瘤肺、腦、腎上腺神經(jīng)母細胞瘤肝、骨、腎上腺第70頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月2.

靶器官轉(zhuǎn)移瘤的特點（1）

肝轉(zhuǎn)移瘤①多發(fā)而分散；（以胃腸原發(fā)瘤多）②體積大，中央常壞死出血，近表面具臍凹，甚至大出血；③多不影響肝功（晚期除外）。（2）肺臟轉(zhuǎn)移瘤①常雙側(cè)性、多發(fā)性；（以乳腺、腸胃原②多分布于周邊/全肺；發(fā)瘤多）③腫瘤大小較一致、球狀、粟粒狀；④常伴胸積液、粘連。第71頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）骨轉(zhuǎn)移瘤①多見于短骨（椎骨、肋骨）、扁（以乳腺、肺、前列骨（盆骨、肩胛骨、顱骨），若腺等原發(fā)瘤多）長骨（肱/股骨）以骨髓質(zhì)多見；②常破壞骨質(zhì)病理性骨折③常引起劇痛；④多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移貧血/血細胞刺激性增加。第72頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）腦轉(zhuǎn)移瘤①多發(fā)性；（50%來自肺癌）②引起明顯占位性病變的癥狀（顱內(nèi)高壓、頭痛、功能障礙）。

（5）腎轉(zhuǎn)移瘤①雙側(cè)性、多發(fā)性；（以乳腺、肺等②體積小、難發(fā)現(xiàn)，不影響腎功能。原發(fā)瘤多）第73頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

3.

腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官選擇的影響因素（1）原發(fā)瘤細胞的生物學特性：賦予腫瘤不同的轉(zhuǎn)移潛能。通常：分化差、惡性度高、生長快、病程晚易轉(zhuǎn)移例：肺、肝、乳腺、鼻咽、胃腸、宮頸等癌，骨肉瘤，黑色素瘤。特殊：局部浸潤、破壞，少轉(zhuǎn)移，例：基底細胞癌、軟骨肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤；分化較好、生長較慢，但早發(fā)生轉(zhuǎn)移，例：甲狀腺濾泡性腺癌，黑色素瘤。第74頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）

靶器官微環(huán)境對轉(zhuǎn)移瘤的特殊親和力可能靶器官局部狀況與原發(fā)部位環(huán)境較一致，有特殊的趨化物質(zhì)吸引（3）靶器官局部免疫狀況局部監(jiān)控不足利于轉(zhuǎn)移瘤的生長第75頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月五、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學機理腫瘤轉(zhuǎn)移是癌/抑癌基因參與調(diào)控的復雜過程，是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的繼續(xù)，通過一系列轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的異常表達，調(diào)控著轉(zhuǎn)移的整個過程。整個過程所涉及的因素是多方面的，包括：腫瘤細胞遺傳密碼、表面結(jié)構(gòu)、抗原性、侵襲力、粘附能力；腫瘤細胞產(chǎn)生局部血凝因子,血管生成的能力,分泌代謝功能；腫瘤細胞與宿主、腫瘤實質(zhì)細胞與間質(zhì)細胞之間關(guān)系等問題。

（一）基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移第76頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月目前研究已顯示10+種癌基因可誘發(fā)/促進癌細胞轉(zhuǎn)移Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Fms、Ser、Fos、p53（M型）、erbβ-2Ras基因：活化后可使多種細胞產(chǎn)生腫瘤，同時伴誘發(fā)轉(zhuǎn)移潛能。包括N-、K-、H-Ras，以密碼子12、13、61點突變最常見蛋白異常/過度表達（P21ras）。P21ras具有與G蛋白相似功能激化腺苷酸環(huán)化酶

第二信息通道細胞增生、侵襲。*研究顯示晚期卵巢癌Ras基因突變，K-Ras過度表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。第77頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月CD44基因：變異產(chǎn)物多，促進循環(huán)腫瘤細胞在靶器官定位作用（機制可能自身信號傳導），有稱之為腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因。nm23基因：產(chǎn)物為NDPK（核苷酸二磷酸激酶）信息傳導影響微管、微絲等細胞骨架蛋白活動，抑制癌生長，該基因稱腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。人類nm23分H1和H2亞型。*研究顯示NSCKC胃癌有nm23-H1等位基因缺失，nm23-H1

高表達與轉(zhuǎn)移屬性負相關(guān)。

第78頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月TIMP（金屬蛋白酶組織抑制劑、膠原酶抑制劑）：抑制腫瘤的浸潤（通過參與間質(zhì)膠原酶代謝），達到抑制轉(zhuǎn)移，抑制血管生成。*表達改變腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移第79頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）粘附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移過程實際上就是腫瘤細胞粘附與解粘附的過程，所以腫瘤細胞粘附性在腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移中起極重要作用。1.

粘附類型：（1）腫瘤細胞間粘附（2）腫瘤細胞與其他類型細胞粘附（3）腫瘤細胞與ECM粘附第80頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月2.粘附因子的種類及作用（1）整合素（integrins）結(jié)構(gòu)：跨膜糖蛋白家族，由α、β鏈以非共價鏈形成異二聚體。α鏈至少有15種，β鏈至少有9種，組成眾多成員。包括collagen、laminin、fibronection等作用：細胞與ECM間粘附不同源細胞的粘附例如：Laminin介導腫瘤細胞粘附于基底膜、脈管外膜、組織間隙基質(zhì)等，有利于腫瘤細胞浸潤與轉(zhuǎn)移。第81頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）鈣粘素（cadherins）結(jié)構(gòu)：跨膜糖蛋白家族，Ca++依賴性，包括E-、P-、N-三類，分布于不同的組織中。E-類：主要在上皮組織，腫瘤細胞浸潤與轉(zhuǎn)移中較重要P-類：在胎盤組織，N-類：在神經(jīng)組織、骨骼肌。作用：同源細胞間粘附例如：E-cadherin有抑制腫瘤細胞浸潤作用，高表達時不轉(zhuǎn)移；低分化肝癌的88%有E-cadherin基因（16q22-1）丟失；晚期肺癌E-cadherin表達降低/異常。第82頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）免疫球蛋白超級家族（immunoglobulinsuperfamilyIgsf）結(jié)構(gòu)：具有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)同源單位家族，70-100aa形成β-褶疊結(jié)構(gòu)，兩β鏈再以二硫鍵交叉連結(jié)而成，主要成員有MHC、ICAM、VCAM、NCAM、CEA等。作用：同源/異源細胞粘附第83頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月

ICAM-1：幫助腫瘤細胞逃脫細胞毒性T細胞和NK細胞的免疫監(jiān)視殺傷作用。VCAM-1：可能協(xié)助腫瘤細胞逸出循環(huán)脈管，進入靶器官，增加轉(zhuǎn)移的機率。NCAM：丟失時使細胞生長失控，及高度轉(zhuǎn)移傾向性。（wilm瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、橫紋肌瘤、SCLC等）CEA：過度表達利于黑色素瘤，胃腸等腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移。第84頁，課件共92頁，創(chuàng)作于2023年2月（４）選擇素（selectins）結(jié)構(gòu)：跨膜糖蛋白分子Ｎ端為植物凝聚素樣區(qū)，加上