原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥圍手術期處理中國專家共識（2020完整版）甲狀旁腺是人體重要的內(nèi)分泌腺體之一，其分泌的甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）可直接或間接作用于骨、腎和小腸等組織器官，調節(jié)和維持血鈣水平。甲狀旁腺功能亢進癥（hyperparathyroidism，HPT），簡稱甲狀旁腺功能亢進，是由于甲狀旁腺激素主動或被動分泌過多而導致的鈣磷及骨代謝紊亂，從而引起的一組特殊臨床綜合征。甲狀旁腺功能亢進在臨床上可分為原發(fā)性繼發(fā)性和三發(fā)性3種以原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進多見。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（primaryhyperparathyroidismPHPT）發(fā)病原因包括甲狀旁腺腺瘤、增生和癌，病變腺體可單發(fā)也可多發(fā)，其中85%的PHPT是由單發(fā)腺瘤引起的。甲狀旁腺切除術是PHPT最有效治療手段而圍手術期處理是PHPT病人手術治療的重要環(huán)節(jié)。為規(guī)范PHPT圍手術期處理，中華醫(yī)學會外科學分會甲狀腺及代謝外科學組、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺及骨代謝疾病專業(yè)委員會特制定本專家共識。1 術前實驗室檢查典型PHPT實驗室檢查表現(xiàn)是高鈣血癥、低磷血癥、高鈣尿癥、高磷尿癥和高PTH血癥此外根據(jù)血清鈣水平可有高血鈣性PHPT和正常血鈣性PHPT，也有極少數(shù)和血鈣水平不匹配的血清PTH正常的PHPT。實驗室檢查對于PHPT病人的診斷及鑒別診斷具有重要作用。1.1 血清總鈣和血清游離鈣 血清總鈣（通常稱為血鈣）的測定在PHPT病人中最常用。血清中鈣的分布特點是50%以游離鈣存在，10%與陰離子結合，40%與蛋白結合。為了減少血清白蛋白對血鈣的影響，血清總鈣需要通過實測血清白蛋白進行校正。校正公式：校正后的血鈣（mg/dL）=（0.8x［4.0–實測血清白蛋白（g/dL）］）+實測血鈣（mg/dL）。血清游離鈣是血液中直接發(fā)揮作用的鈣成分，因此，在判斷血鈣水平方面較血清總鈣更為準確，其不受血清白蛋白的影響。但由于血清游離鈣測定對血樣的抽取、保存和檢測條件要求較為嚴格，故僅能在部分醫(yī)療機構中開展但對于疑診正常血鈣的PHPT病人即PTH升高而多次校正后的血清總鈣均正常須檢測血清游離鈣水［1-3。1.2 血清PTH 血清PTH是由多種PTH片段構成的，目前常用的二代免疫法測出的PTH是全片段PTH（intactPTH）。血清PTH升高或不恰當?shù)恼＃ㄈ绺哜}血癥時PTH未受抑制降低而表現(xiàn)為正常是診斷PHPT的重要條件之一血清PTH檢測是疑診PHPT最常用檢測指標在PTH輕度升高而血清總鈣仍在正常范圍內(nèi)時，須要多次同時檢測病人的血清鈣及PTH水平，同時結合血清游離鈣、24h尿鈣磷水平以及血清維生素D水平進行綜合評估，進行鑒別診斷。1.3 25-羥維生素 所有疑診PHPT病人均需要檢測血清25-羥維生素D（25-OHD）水平。維生素D缺乏可導致血清鈣降低從而反饋性引起PTH升高。所以疑診PHPT病人進行25-OHD檢測有助于鑒別診斷維生素D缺乏引起的PTH升高此外PHPT病人出現(xiàn)維生素D缺乏時可加重骨病病變旁腺腺體體積增［4-5通過25-OHD檢測為術前及術后維生素D的補充提供證據(jù)。1.4 血肌（Cr尿素（BUN24h尿鈣和24h尿肌酐 測定血Cr和BUN等腎功能檢查，并結合病人腎臟病史有助于原發(fā)性、腎性繼發(fā)性和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的鑒別［6］。通過Cr推算腎小球濾過率有助于評估無癥狀性PHPT病人手術適應證［5］。計算鈣/肌酐清除率比率［CCCR=（24h尿鈣/血清總鈣）/（24h尿肌酐/血肌酐）］有利于PHPT的診斷及鑒別診斷，必要時進行CaSR基因測序。24h尿鈣有助于PHPT與使用噻嗪類利尿劑、25-OHD缺乏或腎功能不全等原因引起的低尿鈣相鑒別［4，7-8］。1.5 其他實驗室檢查 大部分PHPT病人會伴有低磷血癥和高堿性磷酸酶血癥，血清堿性磷酸酶水平有助于評價骨病的嚴重程度。2 術前定位檢查甲狀旁腺影像學檢查不能代替PHPT的定性診斷［5PHPT常用的無創(chuàng)性術前定位檢查方法有超聲、核素顯像、CT/四維CT（4D-CT）成像及MRI等。超聲檢查是術前最常用性價比最高的PHPT影像學定位檢查方法，并且具有無輻射的優(yōu)點。超聲下甲狀旁腺腺瘤通常表現(xiàn)為邊界清楚的卵圓形，呈縱行狀、實性、均勻性低回聲。當甲狀腺組織發(fā)生病變，如發(fā)生甲狀腺炎或結節(jié)性甲狀腺腫時，超聲定位甲狀旁腺病變的敏感度下降［9］。此外，外突的甲狀腺結節(jié)、突出的血管、頸部淋巴結以及食管也會影響超聲對病變甲狀旁腺識別的敏感性和特異性［10］。對于異位甲狀旁腺，尤其是甲狀腺內(nèi)或食管后腺體，超聲定位更為困難，其診斷精準性高度依賴于操作者技術水平且不能檢查胸骨后或縱隔情況。核素顯像主要從功能上對甲狀旁腺病變進行定位診斷常用的甲狀旁腺顯像劑為99mTc標記的甲氧基異腈（sestamibi，MIBI），即99mTc-MIBIMIBI具有術前定位準確、輻射劑量小等優(yōu)點，但對多發(fā)甲狀旁腺病變的敏感度略低核素顯像的檢出率受較多因素影響，而SPECT/CT與MIBI的結合可以使病變旁腺的定位準確性顯著增高［11］，SPECT/CT斷層融合顯像兼具功能影像和解剖影像的優(yōu)點：核素顯像可顯示高功能的甲狀旁腺組織，CT影像可顯示病灶的大小、位置、形態(tài)及毗鄰關系，為手術提供了更豐富的信息。增強CT/4D-CT結合MIBI應用，對體積較小的旁腺以及縱隔內(nèi)、食管后、頸總動脈鞘內(nèi)、梨狀窩內(nèi)等異位旁腺的確定更加清晰，但有放射輻射暴露及靜脈造影的風險［12］。MRI在PHPT的定位作用中具有無輻射和不需要靜脈造影等優(yōu)點，但使用率低且幽閉恐懼癥者禁用。近年來18F-PET-CT在定位困難的PHPT中具有一定優(yōu)勢特別是對于懷疑甲狀旁腺癌病［13。聯(lián)合應用兩種或兩種以上檢查方法可提高功能亢進腺體的陽性預測值如超聲與MIBI超聲MIBI與SPECT/CT超聲與4D-CT，SPECT/CT與MRI聯(lián)合等。推薦聯(lián)合應用不同影像學檢查進行術前PHPT的定位。3 術前評估術前評估包括局部和全身兩個方面前者考慮病變腺體的數(shù)量部位、性質及與周圍器官的關系后者考慮病變給機體造成的影響及對手術、麻醉的耐受程度。PHPT可累及多個器官并引起相應的臨床癥狀。病人術前一般狀態(tài)評估和靶器官評估對了解病人狀態(tài)有重要價值。術前一般評估主要是圍繞手術安全進行。靶器官評估可了解病人甲狀旁腺功能亢進的嚴重程度，利于術后效果評價及隨訪。3.1 一般狀態(tài)評估 長期的甲狀旁腺功能亢進狀態(tài)會引發(fā)電解質紊亂，包括鈣、磷、鉀、鎂等離子水平異常。高鈣血癥對全身多個器官均有不同程度影響并引起相應臨床癥狀，其對心臟的電生理活動及心臟收縮功能的影響是引起病人死亡的重要因素之一。血鉀異常加劇了這些風險的發(fā)生。首先，應詳細了解病人病史及臨床癥狀（包括有無乏力、易疲勞、體重減輕和食欲減退等非特異性改變），以及基礎疾病治療及控制情況，具體的用藥史（包括鋰制劑、噻嗪類利尿劑、抗凝藥物、降壓藥物、降血糖藥物等）。其次，通過病史和體檢可以對病人的心、肺功能等狀況做出初步的評估（如心功能分級等）。術前常規(guī)進行心電圖、胸片、喉鏡檢查，必要時行心臟彩超、24h動態(tài)心電圖、心肌顯影檢查及肺功能測定等，評估麻醉及手術的風險，并對高危因素做相應處理［14］。對全麻病人要求術前禁煙，加強氣道管理。由于12%～67%的PHPT病人同時合并甲狀腺疾病，其中合并甲狀腺癌病人可占24%［5，15-16］。除了常見的分化型甲狀腺癌，髓樣癌更是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN）-2病人的主要臨床表型［17］。所以PHPT病人應常規(guī)評價甲狀腺疾病，包括甲狀腺功能測定，建議檢測降鈣素及癌胚抗原，及甲狀腺彩超。對于合并的甲狀腺疾病的手術指征與單一甲狀腺疾病指征一致，須行手術干預的甲狀腺疾病應選擇與甲狀旁腺切除手術同時進行［5］。3.2 主要靶器官狀態(tài)評估3.2.1 泌尿系統(tǒng)評估 PHPT病人高尿鈣狀態(tài)可導致鈣鹽在腎盂及腎實質沉積，從而引起腎結石和腎鈣質沉著癥。腎結石和腎鈣質沉著癥是癥狀性PHPT病人最常見的臨床表現(xiàn)即使在無癥狀性的PHPT病人中，亞臨床腎結石和腎鈣質沉著癥發(fā)生率也達7%［18］。所以PHPT病人應常規(guī)進行泌尿系評估常用的實驗室檢查包括24h尿鈣、血肌酐、影像學檢查首選泌尿系統(tǒng)彩超和腹部平片檢查，必要時進行泌尿系統(tǒng)CT平掃。3.2.2 骨骼狀態(tài)評估 PHPT病人高血清PTH通過上調破骨細胞活性導致骨密度隨著時間的延長而降低從而導致一系列的骨骼病變，包括骨骼畸形、脆性骨折和纖維囊性骨炎（棕色瘤）等［19］。因此，所有PHPT病人均應采集骨病病史，同時進行骨密度測定。在使用雙能X線吸收計量法（dual-energyx-rayabsorptiometry，DXA）測定骨密度時，除常規(guī)的腰椎L1-4、髖部（股骨頸及全髖）之外，有條件的醫(yī)院應該完善橈骨遠端1/3部位的骨密度測定。對于骨病變進行X線檢查，必要時進行全身骨掃描。3.2.3 其他 其他系統(tǒng)評估包括消化系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)等。評估病人有無納差、惡心、嘔吐、消化不良、便秘和反復性消化道潰瘍等病史。對于高鈣血癥病人出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道癥狀時需要行肝膽胰脾彩超檢查，除外有無膽囊結石、胰腺炎等并發(fā)疾病的發(fā)生。通過了解病人有無認知功能障礙、精神異常、記憶力減退等神經(jīng)精神癥狀來進行神經(jīng)精神系統(tǒng)的評估。對疑為MEN病人還應對其他內(nèi)分泌器官進行評估，如垂體、腎上腺、胰腺等，有條件的可進行相關基因檢測。如明確合并功能性嗜鉻細胞瘤，須先行嗜鉻細胞瘤手術。4 術前處理4.1 術前補充維生素D 維生素D缺乏的定義不同學術組織存在差異，大部分定義為血清25-OHD水平＜30g/L為不足25-OHD＜20g/L為缺乏通常認為25-OHD正常范圍是30~60g/L在PHPT病人中維生素D缺乏很常見，術前在密切監(jiān)測血鈣和尿鈣的前提下補充維生素D使其維持在20～30g/L，多數(shù)情況下是安全的，有利于PTH水平的下降和減少術后病人嚴重低鈣血癥發(fā)生［520。術前補充維生素D雖然不會明顯增加血清鈣水平但會增加尿鈣水平，因此，對于高尿鈣病人術前補充維生素D須謹慎［21］。4.2 高鈣血癥處理 血鈣水平＞2.75mmol/L（11.0mg/dL）為高鈣血癥，＞3.5mmol/（14.0mg/dL）為高鈣危象，但當血鈣＞3mmol/L時即需要積極處理，以便緩解急性癥狀，避免發(fā)展為高鈣危象造成死亡，為術前定性及定位診斷爭取時間。治療高鈣血癥的主要措施包括擴容、促進尿鈣排泄、抑制骨吸收等［6］。4.2.1 擴容、促尿鈣排泄 高鈣血癥可引起尿量增加從而導致血容量不足，脫水加劇血鈣升高。首先予以低鈣飲食，對于血鈣水平未＞3mmol/L的PHPT病人，鼓勵每日大量飲用不含鈣離子的水，如蒸餾水，最好3L/d。如血鈣＞3mmol/L，則應使用生理鹽水進行擴容補液推薦前h輸入200～500mL生理鹽水后100～200mL/h，第一個24h內(nèi)輸入3～4L生理鹽水，然后每24h輸入2～3L，直到足夠的排尿量（2L/d）［22］。生理鹽水在糾正脫水的同時促進尿鈣排泄，但老年病人及心腎功能不全的病人使用時須仔細計算出入水量。生理鹽水擴容可使血鈣降低0.4～0.6mmol/L（1.6～2.4mg/dL）［22］。在血容量糾正之后，可使用袢利尿劑（如速尿），嚴重高鈣血癥病人禁用噻嗪類利尿劑。呋塞米（速尿）的應用劑量為40～80mg靜脈注射，2～4次/d，每天最大劑量為500m［22］，期間應監(jiān)測血鉀情況。4.2.2 抑制骨吸收 PHPT病人高血清PTH通過上調破骨細胞活性導致骨吸收增加導致高鈣血癥，術前可應用藥物抑制骨吸收。常用藥物有降鈣素和雙膦酸鹽。降鈣素類藥物通過降低破骨細胞骨吸收和促進尿鈣排出來降低血清鈣水平，可在12～24h內(nèi)快速起效，但效果缺乏持久性，一般在高鈣血癥時首先使用，可使血鈣下降0.25mmol/L（1mg/dL）。靜脈使用雙膦酸鹽可強力有效降低高血鈣，當降鈣素類藥物效果欠佳或嚴重高鈣血癥時應盡早開始使用因其起效需2～4d，達到最大效果需4～7d，大部分病人用藥后血鈣能降至正常水平，效果可持續(xù)1~3周［6］，但用藥前須注意病人腎功能水平［23］?，F(xiàn)常用的雙膦酸鹽有帕米膦酸鈉和唑來膦酸，均單次靜脈滴注。帕米膦酸鈉推薦劑量為30～90mg，唑來膦酸推薦劑量為4mg。對于腎功能正常的病人，帕米膦酸鈉滴注時間應在4h以上，唑來膦酸滴注時間應在15min以上對于肌酐清除率在30～60mL/min之間的病人，應減少唑來膦酸的劑量，但不建議改變帕米膦酸鈉的劑量。對于肌酐清除率＜35mL/min的病人，應根據(jù)病人病情危重性，全面評估利弊后做出決定，不推薦使用唑來膦酸；帕米膦酸鈉輸注時間應延長至4～6h，同時考慮減少劑量［22］。對于上述治療無效的頑固性高鈣危象或因心腎功能障礙不能應用上述藥物的高鈣危象病人，還可使用低鈣或無鈣透析液進行血液濾過治療，可達到迅速降低血鈣水平的目的。手術切除功能亢進的病變甲狀旁腺是高鈣血癥性PHPT病人最根本的治療方法，也是降低PHPT病人血清PTH最有效、最快捷的方法，在積極的術前準備、糾正水電解質平衡紊亂、全面評估麻醉手術風險的前提下，應盡早手術甚至急診手術。5 手術治療5.1 手術適應證PHPT治療最有效的方法是甲狀旁腺切除手術。PHPT手術指征包括：（1）具有腎臟、骨骼、胃腸道、精神神經(jīng)等任一系統(tǒng)癥狀或肌無力、功能障礙和睡眠障礙等不典型癥狀者（2血清鈣水平高于正常上限0.25mmol/L（1mg/dL）者。（3）有無癥狀性腎結石、腎鈣質沉著癥、高鈣尿（24h尿鈣＞400mg/dL）或腎功能受（腎小球濾過率＜60mL/min等任一腎臟受累客觀證據(jù)者。（4）有骨質疏松證據(jù)（任何部位骨密度降低2.5個標準差）和（或）出現(xiàn)脆性骨折影像學證據(jù)者。（5）年齡＜50（6）難以進行隨訪觀察的PHPT病人［5-7］。5.2 手術方式選擇 傳統(tǒng)的PHPT手術方式為全身麻醉下雙側甲狀旁腺探查及病變腺體切除，而今隨著術前、術中影像技術的發(fā)展，大多數(shù)定位明確的病人適合接受以精準定位為導向的病變甲狀旁腺切除（主要是單發(fā)病變腺體），而不進行雙側頸部探查，旨在最小化組織損傷。由于不同診療中心存在一定的技術差別，針對不同病人情況并沒有固定的、統(tǒng)一的手術模式。在進行手術方式的選擇時需要遵循幾點原則：以治愈為前提；以醫(yī)院條件、醫(yī)生診療水平為基礎；以病人實際情況為導向；以微創(chuàng)治療為目標。如果術前懷疑同時存在多個甲狀旁腺病變（multiglanddisease，MGD），進行雙側頸部探查則是提高治愈率的重要手段。MGD約占PHPT病人的15［5］，常見于甲狀旁腺增生，少見于甲狀旁腺腺瘤，偶見于甲狀旁腺腺瘤合并甲狀旁腺增生及其他情況。家族性甲狀旁腺功能亢進（例如MEN1/2A等）、輻射暴露史、鋰暴露史等均為MGD發(fā)生的常見病因。5.3 術中處理 術中應對甲狀旁腺病變性質及手術徹底性進行評估，前者為排除甲狀旁腺癌，后者為排除甲狀旁腺多腺體病變。術中PTH監(jiān)測（intraoperativePTHmonitoring，IOPM）可為術中甲狀旁腺功能的實時評估提供幫助，目前在很多單位得以臨床應用，可使治愈率達到97%～99［24］。術前影像學精準定位為尋找病變甲狀旁腺腺體起到重要輔助作用；而IOPM則可起到判斷手術是否成功的作用，對保證多腺體病變的完全切除也有積極意義。目前IOPM的判斷標準尚未統(tǒng)一，如Miami方案、正常范圍方案或雙重標準方案以及其他方案等其中Miami方案應用最為普遍即腺體切除10min后血漿PTH下降值超過切開皮膚前或切除腺體前最高PTH值50%以上即判斷為完全切除病變的甲狀旁腺組織但這僅限于甲狀旁腺良性病變。術中γ射線探測技術能幫助識別功能亢進的病變甲狀旁腺，對異位甲狀旁腺病灶的搜尋有積極意義。術中快速冰凍病理學檢查可明確切除病變組織是否為甲狀旁腺，協(xié)助判斷病變甲狀旁腺的性質。但多數(shù)情況下冰凍切片病理學檢查無法直接診斷甲狀旁腺癌如肉眼觀察發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腫瘤呈分葉狀、形態(tài)不規(guī)則、被厚實的灰白色纖維包裹和分隔、呈黃白色而質硬、切面有鈣化和囊性變，須高度懷疑甲狀旁腺癌，尤其是當病變組織與甲狀腺或周圍肌肉等軟組織致密粘連、侵犯喉返神經(jīng)時。必要時行同側甲狀腺腺葉、峽部及腫物的整塊切除，清掃中央?yún)^(qū)淋巴結［13］。甲狀旁腺手術術中可選擇應用術中神經(jīng)監(jiān)測技術以減少喉返神經(jīng)及喉上神經(jīng)外支損傷的發(fā)生，尤其是在